急性黄斑旁中心中层视网膜病变(PAMM)是一类以突发的旁中心暗点为特征的黄斑区中层视网膜病变,2013年由Sarraf等[1]首次提出并命名,其特点为突发的旁中心暗点及光学相干层析成像(SD-OCT)上的内核层(INL)高反射条带,多发生于有血管性疾病的年龄较大的男性,但也有发生于年轻健康女性的报道[2]。近年来随着研究的不断深入,研究者认为PAMM并不是一类独立的视网膜疾病,而是一种与深层视网膜循环缺血有关的临床表现,它可能和系统高危因素或血管性疾病有关,也可以单独发生[3]。

1、临床特征

1.1临床表现

PAMM均呈突然性发病,主要症状为单眼或双眼骤然出现单发或多发的旁中心暗点,可伴视力下降。急性期眼底检查和常规眼底照相可能无明显异常,也可能表现为视网膜内不同程度的灰白色病灶,随病程进展,眼底逐渐恢复正常[1]。

1.2辅助检查

1.2.1眼底荧光造影

眼底荧光造影(FFA)在有些病例中可表现为病灶区域低荧光或充盈缺损[4],而在多数病例中则无特征性改变,即便是在伴视网膜血管性疾病的患者中,也未发现与PAMM病灶有关的异常[1,5,6]。这可能是因为传统的FFA主要是视网膜表层血管网(SCP)显影,而无法充分显示视网膜中层毛细血管网(ICP)和视网膜深层毛细血管网(DCP)的形态和血流情况[7]。

1.2.2眼底近红外线

眼底近红外线(NIR)对于识别急性期PAMM的病灶非常重要,特别是那些在眼底检查、眼底照相或FFA上均未显示异常的病例[8]。PAMM在NIR上表现为分布在旁中心凹区的界限清晰的灰黑色楔形病灶,其尖端指向中心凹区。也有部分病例呈圆形或花瓣形。随着病程的推移,这些灰黑色的病灶逐渐消退[1]。

1.2.3SD-OCT检查

急性期病灶相应区域在SD-OCT上表现为外丛状层(OPL)与INL之间的条带状或斑片状高反射病灶,延伸至INL全层。慢性期INL萎缩变薄[1]。

1.2.4视野

可能显示出与病灶相对应的旁中心暗点[9]。微视野检查更能显示出病灶相对应的暗点[10]。

1.2.5Enface光学相干层析成像

Enface光学相干层析成像(enfaceOCT)能显示视网膜的各个层面,可以对PAMM病灶更清楚地显示和定位,并为其发病机制的研究提供依据[11,12]。Sridhar等[10]根据enfaceOCT在INL分层上的病灶的形态学特征将PAMM分为3种类型:小动脉型(arteriolar)、球型(globular)和蕨型(fern-like),并推测了各自可能的缺血机制。小动脉型表现为位于主要小动脉分布区域的条带状高反射病灶,推测可能与视网膜小动脉缺血有关。球型表现为单发或多发的更小的、卵圆形高反射病灶,可能与更小的视网膜终末小动脉、前毛细血管或毛细血管的远端缺血有关。相反,蕨型都分布在小静脉周围,伴小动脉周围的回避,多发生于视网膜中央静脉阻塞(CRVO)的患者,在CRVO中,视网膜血液循环相对淤滞,越靠近静脉端氧分压越低,尤其在作为分水岭区的ICP和DCP内,所以可能导致了小静脉周围PAMM病灶的出现[5]。然而这3种类型并不是完全独立或一成不变的。有研究者发现,在CRVO伴睫状视网膜动脉阻塞的患者,可能同时表现球型和蕨型2种模式[13]。还有学者报道随着缺血的进展,PAMM可由最初的蕨型发展为弥漫性球型[14]。

1.2.6光学相干断层扫描血流成像

光学相干断层扫描血流成像(OCTA)不仅可以清晰地显示视网膜内毛细血管网的层次及解剖结构,定位缺血性损伤的层次,还可以进一步计算出客观的血流密度来量化缺血的程度。

以往OCTA可以分别对SCP和DCP进行分层成像,但不易将ICP信号从DCP中区别开来[15]。研究认为,PAMM病变相应区域的DCP在急性期血流信号可能相对正常或明显减少[10,16];在慢性期均表现为明显减少或缺失[17,18,19]。SCP血流信号也可能有一定程度的减少,提示了虽然缺血主要发生在ICP和DCP,但视网膜3层毛细血管网并不是完全独立的。近年来随着OCTA的发展,陆续有学者采用新的算法或系统来分析PAMM,可以将ICP从DCP中分离出来,结果显示,PAMM病灶的ICP和DCP血流信号均有减少[20,21]。

虽然OCTA对于分析PAMM的发病机制方面具有很多优势,但伪影、误差、缺乏统一标准等因素可能会限制OCTA分析的准确性和特异性[22]。有研究者应用enfaceOCTA观察了1例慢性期的PAMM,显示了在PAMM病灶上和与病灶无关的区域上均出现DCP血流的改变,因此对于OCTA结果的特异性仍需保持谨慎[23]。

2、诊断及鉴别诊断

PAMM的诊断主要依据典型症状、眼底NIR像及SD-OCT所见,但要注意与急性黄斑区神经视网膜病变(AMN)相鉴别。AMN是一种较为少见的,眼底表现为指向中心凹的楔形灰色病灶为特征,常引起单眼或者双眼的急性旁中心暗点,但视力预后相对较好的黄斑疾病[24]。病灶相应区域在SD-OCT上表现为OPL与外核层(ONL)之间的高反射条带,伴有椭圆体带和嵌合体带的破坏,随后高反射消失,遗留下ONL永久变薄[25]。Sarraf等[1]首次提出PAMM时,认为PAMM是AMN的一种变体。他们根据SD-OCT的表现将AMN分为2种类型,把位于INL高反射条带的PAMM定义为1型AMN,不累及外层视网膜;把ONL的损害定义为2型AMN,可同时累及外层视网膜。

随后越来越多的研究认为二者是有着共同特征的2种不同的疾患[26]。首先,从累及人群和危险因素上看,二者均与病毒感染、血管收缩剂的暴露等因素有关,但PAMM更常见于老年患者,尤其是有系统高危因素的男性,也可能与视网膜动脉或静脉阻塞、视网膜血管炎等视网膜血管性疾病有关[5,27,28]。AMN的发生率更低,更常见于年轻女性,常伴有近期发热、创伤、药物诱发的高血压或低血压史。其次,从临床特征来看,二者均会引起急性发作的持续性的旁中心暗点,在NIR上表现为灰黑色楔形病灶。但PAMM发生于中层视网膜,而AMN会累及外层视网膜[22]。再者,从发病机制来看,二者发病机制目前均不明确,但普遍认为PAMM与ICP和DCP缺血有关[22],而AMN可能与眼动脉血流不足导致的DCP和脉络膜的血流减少有关[29]。

3、发病机制

目前该病病因及发病机制尚不明确,最初认为与SCP缺血有关,认为创伤、失血、休克、拟交感神经药物的应用等因素引起了SCP缺血,从而导致了PAMM的发生[1]。研究表明,PAMM与许多系统性高危因素和视网膜血管性疾病有关。并且最近应用OCTA分析PAMM的研究显示,ICP和DCP的血流信号有着不同程度的减少。因此目前多数研究认为PAMM与ICP和DCP缺血密切相关。

3.1ICP、DCP缺血的解剖学因素

在旁中心凹区存在3层毛细血管网,即SCP、ICP和DCP,分布在不同层次。SCP分布在神经节细胞层,ICP和DCP分别位于INL的上方及下方,因此有学者推测PAMM的发生与ICP和DCP缺血有关[3,22]。其次,后极部视网膜毛细血管网以旁生分支的方式从视网膜动脉的各级分支呈直角发出,所以需要较大的压力,血液才能流入。因此,当主干的灌注压降低时,首先缺血的便是后极部视网膜毛细血管网[30]。此外,黄斑区视网膜耗氧量最高,尤其是中层视网膜,主要由密集的脉络膜血管供氧,但氧气从脉络膜向视网膜扩散的程度受视网膜厚度的限制,旁中心凹区视网膜较厚,所以表现更为明显。另外,为保证最佳的光学透明性,旁中心凹区毛细血管的密度受到限制。综上所述,旁中心凹区的中层视网膜一方面耗氧量高,另一方面供氧却受到结构限制,而且中层视网膜位于ICP和DCP分布区域的最末端,是血流灌注的分水岭区,所以此处的INL可能更易受到ICP和DCP的缺血性损伤,从而导致PAMM的发生[22]。

3.2系统性或视网膜血管性疾病

理论上讲,许多系统性疾病均可发生血管损伤,包括栓塞、炎症、血管内皮损伤。这些血管损伤可能导致视网膜毛细血管前微动脉闭塞,引起远端毛细血管床无灌注,从而导致相应区域的视网膜毛细血管网缺血。Chen等[6]报道了9例PAMM,其中8例均伴有系统性疾病,包括糖尿病、高血压、高血脂、镰状红细胞贫血、上呼吸道感染等。此外,多种视网膜血管性疾病也可引起视网膜毛细血管网即SCP、ICP或DCP缺血,从而引起不同程度的黄斑区梗死[31]。譬如视网膜动脉或静脉阻塞引起的视网膜缺血,可同时累及3层毛细血管网,也可能只累及易缺血的ICP和DCP。SCP缺血表现为棉绒斑,ICP和DCP缺血将导致PAMM的发生,也有学者将PAMM病灶描述为更深层次的棉绒斑[27]。Yu等[27]研究了40只视网膜动脉阻塞的患眼,其中22%出现单独的ICP和DCP缺血的表现,即PAMM;78%同时存在3层毛细血管网缺血的改变,但其中ICP和DCP缺血主要分布在病灶中缺血程度相对较轻的边缘,而非病灶中心,这进一步证实了ICP和DCP对缺血更为敏感。

3.3缺血-再灌注损伤

有研究认为PAMM的发生与缺血-再灌注损伤有关。缺血-再灌注损伤发生在组织一过性缺血后,血流重新灌注的情况下。再灌注虽限制了视网膜直接损伤的程度,但也伴随着活性氧的过度生成、炎症等发生,从而引起继发性视网膜损伤[15]。Nakahara等[32]通过建立大鼠视网膜缺血-再灌注损伤模型的实验证实缺血再灌注7～14d后,功能性血管数量明显减少,并且与SCP相比,血管的减少主要发生在DCP。Sridhar等[10]应用OCTA分析了16例伴视网膜动脉或静脉阻塞的急性期PAMM,发现只有6例DCP灌注减少,而10例的DCP血流均正常。他们推测多数病例中视网膜毛细血管网发生一过性的灌注不足,从而引起功能异常,但无结构改变,所以急性期DCP血流正常,而慢性期由于缺血-再灌注损伤,发生了DCP减少和INL萎缩。

3.4眼科手术

最近陆续有研究报道PAMM还可能与眼科手术有关,Creese等[33]回顾性分析了10例白内障患者术后第1天发生不明原因的视力下降,所有患者均证实有明显的PAMM,其中6例伴有心血管系统和血液系统疾病。研究者考虑本组病例PAMM的发生与系统性疾病、术中眼压升高、局部麻醉等因素有关。伴有系统性疾病的患者可能本就存在视网膜血流灌注不足,因而更易受到视网膜中央动脉痉挛或一过性阻塞的影响,在术中眼压升高或局部麻醉引起眶压升高时,视网膜动脉灌注更加不足,导致视网膜缺血的发生。Nakashima等[4]研究了395例首次行25G玻璃体切割术的增生型糖尿病性视网膜病变患者的466眼,患者中有3.8%(15/395)发生PAMM,3例患者双眼发病,统计学分析显示女性和较年轻患者为本组病例发病的独立危险因素。研究者推测其发病机制可能与血管痉挛、术中眼压升高等因素有关。还有研究认为具有缩血管作用的局部麻醉药物、含肾上腺素的眼内灌注液等也为危险因素[34,35]。

4、罹患因素

PAMM可单独发病,也可发生在多种缺血性视网膜疾病中,还可能与多种导致视网膜缺血的系统性危险因素和药物的应用有关,有时患者可同时具备两种或多种罹患因素,推测可能是这些因素引起了小血管收缩,从而导致了ICP和DCP的缺血。

4.1视网膜血管性疾病

包括视网膜动脉或静脉阻塞[5,27,28]、糖尿病性视网膜病变[31]、高血压性视网膜病变[22]以及视网膜血管炎[6]等。

4.2其他相关眼科疾病

包括开角型青光眼[5]、原发性先天性青光眼[36]、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变[37]以及远达性视网膜病变[22]等。

4.3眼科手术

包括超声乳化白内障抽吸术[33]、玻璃体切割术[4,34]以及翼状胬肉切除术[35]等。

4.4系统性危险因素

包括病毒感染:上呼吸道感染后[38]、接种H1N1流感疫苗[6]、HIV感染[13];心血管系统疾病:高血压、高血脂[6]、心脏骤停[39];神经系统疾病:中枢神经系统炎症性疾病[40]、特发性颅内高压[41]、偏头痛[6];自身免疫性疾病:系统性红斑狼疮[31]、青少年皮肌炎[42]、原发性抗磷脂综合征[43];血液高凝状态:妊娠[16,44]、脱水[10];内分泌及血液系统疾病:糖尿病、镰刀红细胞型贫血[22]等因素。

4.5药物应用

PAMM发病前可有口服避孕药[5]、咖啡因[1]、麻黄碱类药物、血管加压药[6]等用药史。

4.6其他

包括血管内栓塞术[45]、美容填充[46]等。

5、治疗及病情转归

PAMM目前尚无明确统一的治疗方案,主要是针对原发血管性疾病和系统高危因素的诊断和处理[3]。国内个案报道发现患者经口服皮质激素、改善微循环的药物治疗后症状有所改善[47,48]。虽然病灶可以缓慢吸收,眼底表现无明显异常,且患者主观症状有不同程度的缓解,但视力最终能否提高仍有争议,且最终会留下永久性的旁中心暗点,在SD-OCT上表现为INL萎缩变薄[49,50]。

6、小结

综上所述,PAMM是一类少见的黄斑区中层视网膜病变,虽然具体发病机制尚未完全阐明,相信随着技术手段的不断进步,研究者对PAMM发病机制的理解将会更加深入。该病会导致永久性的旁中心暗点,因其眼底改变细微,且病灶容易消退,故临床易漏诊,应值得眼科医师予以关注。

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