慢性胰腺炎（chronic pancreatitis,CP）是一种病理性纤维炎症综合征，在具有遗传、环境和/或其他危险因素的个体中产生进行性和永久性的胰腺破坏，严重影响患者生活质量[1]。胰源性区域性门静脉高压症（pancreaticogenic regional portal hypertension,PPH）又叫节段性、局限性、脾门性或左侧门静脉高压，为CP一种相对少见的并发症，发病率仅为2%～10%[2,3]。PPH主要由胰腺周围的门静脉系统（脾-门肠系膜静脉）阻塞引起，其特征是门静脉系统分支完全阻塞或一个或多个分支的次完全阻塞，可能局限于肠系膜上静脉支或脾静脉支，也可能累及整个脾肠门轴[4]，使门静脉系统压力升高，血液回流障碍进而引起脾肿大、脾门侧支血管发育等[5,6,7]。大多数情况下PPH于胃镜、CT、MRI等检查评估中偶然发现，对PPH早期诊治的忽视除了可能会导致手术时间、术中出血量和术后并发症增加[4]，在有症状的病例中，部分患者可因食管/胃静脉曲张破裂引起急性或慢性胃肠道出血使住院时间延长、病死率升高，对疾病的病程和最终预后有显著的不良影响[6,8,9,10]。本研究收集本院及省内部分基层医院近年收治的CP合并PPH患者的临床资料，通过分析CP继发PPH的影响因素，构建预测模型，以期早期识别并给予针对性的治疗，从而帮助临床医师在CP患者的评估和治疗方面作出更科学的临床决策。

1、资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2017年1月—2022年12月于昆明医科大学第一附属医院及楚雄彝族自治州人民医院、文山州人民医院、普洱市人民医院住院治疗的CP患者临床资料。纳入标准：CP诊断标准参照《慢性胰腺炎诊治指南（2018，广州）》[1]。PPH诊断标准[5,11,12]:(1）入选对象均行腹部CT、MRI等检查并显示存在脾-门肠系膜静脉系统受累；（2）有侧支血管发育或经内镜检查证实存在食管/胃静脉曲张；（3）存在不同程度脾大或脾功能亢进；（4）门静脉主干无明显增宽。排除标准：（1）其他胰腺疾病患者；（2）存在肝硬化、布加综合征等导致门静脉高压的其他疾病患者；（3）年龄<18岁；（4）临床资料不完整。根据纳入与排除标准，将CP并发PPH的患者纳入观察组（PPH组），以发病率密度抽样法[13]抽取CP患者作为对照组（非PPH组）。

1.2 数据采集

收集患者年龄、性别、发病年龄、诊断年龄、BMI、既往史、入院后24 h内首次中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、红细胞压积（HCT）、血小板分布宽度（PDW）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、ALT、AST、TBil、DBil、GGT、ALP、白蛋白（Alb）、尿素（BUN）、肌酐（SCr）、血淀粉酶、血钙（Ca2+）、纤维蛋白原（FIB）、D-二聚体（DD2）、凝血酶时间（TT）、国际标准化比值（INR）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、急性肝损伤、急性肾损伤、胰周淋巴结肿大、胰周液体积聚、假性囊肿、十二指肠梗阻、肺部感染、胰瘘、脾梗死、假性动脉瘤、胆总管狭窄、M-ANNHEIM临床分期、住院时间、住院总费用等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0与R 4.2.1统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以表示，2组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料以M(P25～P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料两组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用Lasso回归法筛选变量，将筛选后的预测因子纳入多因素Logistic回归分析筛选出独立危险因素，并构建列线图。采用bootstrap法（抽样1 000次）进行内部验证，采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估模型的区分度，用校准曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验对模型进行内部验证，评估模型预测精度，临床决策曲线（DCA曲线）评估模型的临床实用性。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 一般资料

纳入CP患者共计882例，99例（11.2%）并发PPH，其中昆明医科大学第一附属医院CP患者共447例，并发PPH患者80例；楚雄彝族自治州人民医院CP患者共196例，并发PPH患者9例；文山州人民医院CP患者125例，并发PPH患者6例；普洱市人民医院CP患者114例，并发PPH患者4例。99例CP并发PPH患者中，69例有不同程度脾门、胃周区域血管迂曲增粗表现，47例患者有不同程度脾肿大，23例患者出现不同程度脾功能亢进。非PPH组纳入CP患者198例。两组患者性别构成比较差异有统计学意义（P<0.05),PPH组患者的急性胰腺炎反复发作史、CP急性发作占比高于非PPH组（P值均<0.05）（表1）。

2.2 实验室指标及并发症比较

实验室指标中，PPH组NLR、GGT、TBil、DBil、血淀粉酶、FIB、DD2、CRP及PCT升高占比均高于非PPH组（P值均<0.05),PPH组Alb、LDL低于非PPH组（P值均<0.05）。并发症方面，PPH组合并胆管结石、胰周积液、假性囊肿、肺部感染等均高于非PPH组（P值均<0.05）（表2）。

2.3 CP发生PPH的Lasso回归分析

将P<0.05的18个变量（包括性别、急性胰腺炎反复发作、CP急性发作、NLR、CRP、PCT、Alb、血淀粉酶、FIB、DD2、GGT、TBil、DBil、LDL、胆管结石、胰周液体积聚、肺部感染、假性囊肿）进行Lasso回归分析。图1a结果提示，随着惩罚系数的对数logλ增大，模型纳入的变量也在逐渐减少；图1b结果显示了10倍交叉验证确定最优λ值的过程，二项式偏差越小说明方程的拟合效果越好，最终选取交叉验证距离均方误差（MSE）最小的一个标准误所对应的λ值（0.047 738 69）为模型最优值，从18个候选预测因子中筛选的预测变量包括性别、急性胰腺炎反复发作、胆管结石、胰周液体积聚、肺部感染、假性囊肿、CRP、NLR、FIB、LDL。

2.4 CP并发PPH的多因素Logistic回归分析

将Lasso回归筛选出来的10个变量纳入多因素Logistic回归分析中，结果表明，性别、急性胰腺炎反复发作（复发）、胰周液体积聚、假性囊肿、FIB为CP发生PPH的独立危险因素（P值均<0.05）（表3）。

2.5 列线图预测模型构建

将多因素Logistic回归分析结果所筛选出的变量：性别、急性胰腺炎反复发作、胰周液体积聚、假性囊肿、FIB纳入列线图，结局指标选取CP患者并发PPH的发病风险并绘制列线图（图2），根据每个风险因素所对应列线图上方的标尺，从而得到该因素的单项评分，所有风险因素评分相加得到总分，便可得到对应CP患者并发PPH的发生风险，总分越高，CP患者并发PPH的风险可能性越大。

2.6 预测模型的内部验证与评价

经bootstrap法1 000次内部验证校准后，模型仍具较高的鉴别能力，其中ROC曲线下面积（AUC）为0.787(95%CI:0.730～0.844），最佳截断值为0.254，在该截断值下，预测模型的敏感度为0.641，特异度为0.828，表明该预测模型具有良好的区分度（图3）。绘制模型的校准曲线，可见校准曲线接近参考曲线（图4),Hosmer-Lemeshow拟合优度检验（χ2=7.469,P=0.487）表明该模型具有良好的拟合度。DCA曲线提示，模型在较大风险阈值范围（0.10～0.68）具有较高的净获益，具有一定的临床实用价值（图5）。

表1 两组患者一般资料比较

图1 Lasso回归筛选变量

图2 CP患者发生PPH风险预测模型列线图

表2 两组患者实验室指标及并发症比较

3、讨论

PPH是一类相对少见的特殊类型的肝前型门静脉高压症，也是门静脉高压症中唯一可以彻底治愈的类型[14]。目前关于CP患者PPH的数据较为缺乏。除基础疾病相关症状外，侧支循环形成、脾肿大和脾功能亢进是该综合征最主要的临床特点，其中胃底、食管静脉曲张破裂引起的消化道出血可危及生命，或可能需要反复输血，并有较高的再出血率和死亡率，对CP患者预后有不利的影响。此外，在临床表现上，PPH与肝硬化所致门静脉高压高度相似，但治疗方法迥异，所以积极寻找CP中PPH相关危险因素、构建预测模型以达成早期预防及干预具有重要意义。本研究使用Lasso回归在18个候选的预测因子中筛选出10个预测因子，此方法优于根据预测因子与所研究的结局事件的关联强度来进行筛选的方法。  

表3 CP并发PPH多因素Logistic回归分析 

图3 CP患者发生PPH风险预测模型的ROC曲线

图4 CP患者发生PPH风险预测模型的校准曲线

图5 CP患者发生PPH风险预测模型的DCA曲线

PPH的形成与门静脉系统通畅密切相关，门静脉由脾静脉及肠系膜上静脉汇合而成，主要收集胰十二指肠上静脉、胃左静脉和胆囊静脉。脾静脉主要收集胃短静脉、胰腺静脉、胃网膜左静脉和肠系膜下静脉，紧贴胰腺体尾部背侧与脾动脉伴行，在3支静脉血管中与胰腺毗邻关系最为紧密[15,16,17]，因此，任何重要的胰腺病变均可能累及脾静脉，引起血液回流受阻从而导致PPH形成[7,18]。脾静脉血栓形成被认为是PPH形成的原因之一[19,20]。CP并发PPH相关研究较为缺乏，但最近一项研究[21]发现在急性重症胰腺炎并发PPH的患者中，静脉闭塞或狭窄的发生率高于血栓形成的发生率。本研究中，脾静脉（54.6%,54/99）为最常见的单支受累血管，其中35例患者有不同程度脾静脉受压、狭窄表现，17例患者脾静脉闭塞，仅2例脾静脉血栓形成，推测这可能与检查时血栓消失或静脉闭塞影响影像学难以发现所致，也提示影响门静脉系统通畅的不仅是血栓形成，还存在其他因素[22]。

在中度重症及重症急性胰腺炎中，Yu等[21]研究发现男性、BMI、PT延长等与PPH的发生独立相关；在另一项研究中，Li等[23]发现男性、高甘油三酯血症、血糖>10 mmol/L、吸烟、包裹性胰腺坏死为PPH形成的独立危险因素。在CP中，有研究[3]指出饮酒、急性胰腺炎史、糖尿病和假性囊肿为PPH发生的独立危险因素。本研究中，男性为PPH形成的独立危险因素，而吸烟、饮酒在单因素、多因素分析中差异较CP患者均无统计学意义，考虑可能为地区环境差异所致吸烟及饮酒人口基数不同等相关。假性囊肿为CP常见的不良事件，高达20%～40%的CP患者可并发假性囊肿[24]。除外源性压迫作用外[15]，假性囊肿也可导致所压迫静脉血流淤滞、继发内源性内皮损伤等[18]。多项研究[3,25,26]指出，假性囊肿形成为门静脉系统血栓形成及PPH的危险因素，对没有静脉曲张出血史的PPH患者，潜在假性囊肿引流后门静脉系统血栓及PPH可得到解决。本研究中，PPH组假性囊肿发生率明显高于非PPH组，Logistic多因素回归分析也表明假性囊肿可作为CP并发PPH的独立预测因子，与既往研究结果相符。

反复发作的胰腺炎症也与PPH的形成密切相关。CP病程中反复的急性胰腺炎发作预示胰腺的严重炎症损伤，也是胰腺假性囊肿形成的危险因素[27]。此外，其机制可能还包括但不限于：腺泡细胞破坏可释放胰酶入血，增加胰腺本身及全身毛细血管通透性以加重血液高凝状态[28]；白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β等大量炎性介质及细胞因子释放并浸润血管，致使毛细血管通透性增加、血液浓缩、血管痉挛及血流瘀滞[15]；急性胰腺炎发作可致全身大血管及微血管炎症反应，微循环改变可激活白细胞，增加白细胞与血管内皮的交互作用，加重血管内皮损伤等[29,30]，由此引起继发性血栓形成和管腔梗阻、压力升高，被动打开门静脉系统分支，从而形成区域性门静脉高压。

FIB是由肝脏合成的具有凝血功能的急性时相蛋白，其水平异常可通过介导血小板聚集使血凝块收缩和血栓实变、促进平滑肌及内皮细胞增殖收缩、增加血液黏滞性、增加血栓内的纤维蛋白沉积及稳定性等多种机制致体内凝血及纤溶系统失衡，是直接参与凝血过程并可促进血栓形成的重要物质[31,32]。凝血功能紊乱，表现为DD2升高，被报道为门静脉系统血栓形成的危险因素[33,34]。本研究中，PPH组DD2、FIB较非PPH组升高，且在单因素分析中差异具有统计学意义，其中Logistic回归分析发现FIB为CP并发PPH独立危险因素，提示在CP患者中应重视凝血及纤溶相关指标监测。

本研究基于性别、急性胰腺炎反复发作史及胰周液体积聚、假性囊肿、FIB等指标，构建预测CP患者发生PPH的列线图，对CP并发PPH有良好的鉴别能力，校准图显示预测曲线与实际观察曲线一致性较好，DCA曲线也提示该模型具有一定的临床实用性，便于在CP患者中早期识别和预测发生PPH风险并及时干预，以减少不良结局的发生。

本研究也存在一定局限性：本研究虽为多中心临床研究，但样本量相对较小；部分CP患者缺少部分实验室数据而未被纳入研究，造成选择偏倚或信息偏倚；本研究为回顾性研究，所应用的部分参数如既往史等可造成回忆偏倚。因此，未来还需要大量试验数据及更大样本量来进一步探究、验证CP并发PPH的危险因素。

参考文献:

[1]中国医师协会胰腺病专业委员会慢性胰腺炎专委会.慢性胰腺炎诊治指南(2018,广州)[J].临床肝胆病杂志, 2019, 35(1):45-51.

[12]赵玉沛,李晓斌,李宏为,等.胰源性门静脉高压症诊治规范(草案)[J].中华普通外科杂志, 2013, 28(5):405-406.

[15]潘一明,谢敏,包善华,等.胰源性区域性门脉高压症合并上消化道出血的诊治分析[J].临床肝胆病杂志, 2011, 27(11):1184-1186.

[16]涂广平,孙吉春,刘云飞,等.胰腺炎引起胰源性区域性门脉高压临床诊疗经验探讨[J].肝胆外科杂志, 2019, 27(6):418-422.

[17]李兆申,郭洪雷.胰源性门脉高压症的诊治进展[J].肝胆外科杂志,2017, 25(5):325-328.

[28]张春,林婷,张靖垚,等.急性胰腺炎合并区域性门静脉高压症诊治分析[J/OL].中华肝脏外科手术学电子杂志, 2022, 11(1):48-53.

[29]杨颖,王鵷臻,李亚俊,等.急性胰腺炎并发血栓性疾病的危险因素分析[J].中华胰腺病杂志, 2021, 21(4):258-263.

[30]刘凯军,陈东风.重症急性胰腺炎血液高凝状态的诊断和治疗[J].中华胰腺病杂志, 2017, 17(2):73-76.

基金资助:云南省科技计划项目(202102AA100062)~~;

文章来源:杨佳妮,马志妮,胡应霞,等.慢性胰腺炎并发区域性门静脉高压的影响因素及预测模型的构建[J].临床肝胆病杂志,2024,40(07):1438-1445.