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高甘油三酯血症性胰腺炎临床特征及重症化预测模型的建立

2024-07-19 12 上传者：管理员

摘要：目的：探讨高甘油三酯血症性胰腺炎（HTG-AP）的临床特征，分析与HTG-AP重症化相关的危险因素，并建立临床预测模型。方法：分析2019年1月至2022年12月天津市中西医结合医院肝胆胰外科收治的292例HTG-AP患者的临床资料，根据亚特兰大严重程度分级将其分为轻症胰腺炎（MAP）96例、中度重症胰腺炎（MSAP）53例、重症胰腺炎（SAP）47例，比较3组患者的一般特征、临床资料、临床转归，采用多因素Logistic回归分析HTG-AP重症化的危险因素，并对模型进行检验。结果：MAP、MSAP、SAP组在APACHEⅡ评分、血糖、血淀粉酶、C反应蛋白、白蛋白、肌酐、血小板、血红蛋白、D-二聚体差异有显著性（均P<0.05）；在急性胰周液体聚集、胰周感染坏死、包裹性坏死、消化道出血、胸腔积液、腹腔积液、盆腔积液、MODS、SIRS、ARDS、休克、住院时间与住院花费也具有显著差异（均P<0.05）。多因素Logistic回归分析发现，血糖（OR=1.102）、C反应蛋白（OR=1.004）、D-二聚体（OR=1.411）为HTG-AP重症化的独立危险因素，并由此得到模型，对模型进行检验，绘制受试者工作特征曲线，计算曲线下面积为0.814，该模型具有较高的鉴别力。Hosmer-Lemeshow检验的P值为0.697，说明列线图在校准方面具有良好的性能。最后在决策曲线分析（DCA）中展现了模型的临床适用性。结论：血糖、C反应蛋白、D-二聚体是HTG-AP重症化的独立危险因素，研发的列线图表现出良好的区分度、校准度和临床适用性。

关键词：
AP
SAP
急性胰腺炎
胰腺炎
高甘油三酯血症
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急性胰腺炎（AP）最严重的类型为重症急性胰腺炎（SAP），通常有着较高的发病率和死亡率[1]。众所周知，胆囊结石、酒精和高甘油三酯血症是AP最主要的三大危险因素。高甘油三酯血症性胰腺炎（HTG-AP）的临床表现与其他病因引起的AP相类似，但是HTG-AP通常与更高的临床严重程度和并发症发生率相关，更容易发生持续性的器官衰竭，甚至发展为SAP[2]。一项研究比较了HTG-AP与非HTG-AP患者的特征和结局，证明HTG-AP是最严重的疾病形式[3]。

近20年，HTG-AP患者数量不断上升，尤其在中国，高甘油三酯血症已经超过酒精成为AP的第二大病因[4]。目前由于超重、肥胖和暴饮暴食习惯的增加，HTG-AP的发病率预计还会继续升高。早期识别HTG-AP患者重症化的危险因素显得十分重要。APACHEⅡ评分常用于AP严重程度和预后的评估，其评分大于或等于8分则意味着重症，但是它的计算复杂耗时。因此，需要更简单快捷的方法对HTG-AP的严重程度进行评估。本研究通过筛选患者入院48 h内的临床资料，探讨HTG-AP的临床特征，对HTG-AP重症化的早期危险因素进行分析并建立临床预测模型，以期对临床治疗提供参考。

1、对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2019年1月—2022年12月天津市中西医结合医院肝胆胰外科收治的292例HTG-AP患者的临床资料。纳入标准：（1）符合HTG-AP的诊断。（2）发病后72 h内入院。（3）年龄在18周岁以上。（4）为首次入院的患者。（5）入院后48 h内进行实验室检查。排除标准：（1）住院治疗后48 h内未进行实验室检查。（2）由其他病因（包括胆囊结石、酒精、自身免疫、药物诱发、胰腺肿瘤相关等病因）引起的AP。（3）年龄小于18周岁的患者。（4）临床资料不完整的患者。根据纳入、排除标准，最终197例患者纳入到统计分析。根据亚特兰大严重程度分级将其分为轻症胰腺炎（MAP)96例、中度重症胰腺炎（MSAP)53例、SAP47例，患者年龄、性别关系图如下（图1）。本研究获医院伦理委员会批准（批准号：NKYY＿YXKT＿IRB＿2022＿037＿01）。

1.2 主要定义及诊断

(1)AP：根据2012年亚特兰大会议修订版，AP的诊断须符合以下至少2项：（1）腹痛符合AP特征（剧烈、急性、持续的上腹部疼痛常向腰背部放射）。（2）血清淀粉酶（或脂肪酶）活性高于正常上限值的3倍。（3）影像学提示典型的AP特征性改变。

图1 患者年龄、性别关系图

(2)HTG-AP：在AP诊断成立的条件下，发病时血清甘油三酯水平≥11.3 mmol/L(1 000 mg/dL）时诊断明确，或血甘油三酯水平介于5.65～11.3 mmol/L(500～1 000 mg/dL），除外胆道及酒精等其他病因。

(3)APACHEⅡ评分：美国华盛顿特区重症监护研究协会将APACHE评分中的生理变量数量从35个减少到11个，称为APACHEⅡ评分，是重症监护室（ICU）中使用最广泛的疾病严重程度量表。评分≥8分，可将AP诊断为重症。

(4)AP严重程度亚特兰大分级：在AP诊断成立的条件下，无器官功能衰竭、无系统或局部并发症定义为MAP；出现48 h内暂时性器官功能衰竭和（或）局部系统并发症定义为MSAP，持续性器官功能衰竭（单个或多个）>48 h定义为SAP。

(5）器官功能衰竭：诊断依据改良Marshall评分，任何器官评分>2分被认定为存在器官功能衰竭。

1.3 观察指标

(1）一般特征：性别、年龄、体重指数（BMI）等。

(2）临床诊断资料：高血压、糖尿病、冠心病、脂肪肝、胆囊结石、吸烟史、饮酒史、APACHEⅡ评分、胰腺假性囊肿、急性胰周液体积聚、胰周感染坏死、包裹性坏死、胰瘘、消化道瘘、腹腔出血、消化道出血、胸腔积液、腹腔积液、盆腔积液、多器官功能障碍综合征（MODS）、系统性炎症反应综合征（SIRS）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、休克等。

(3）实验室检查：甘油三酯、血糖、血淀粉酶、血脂肪酶、C反应蛋白、白蛋白、总胆红素、谷丙转氨酶、总胆固醇、高密度脂蛋白-胆固醇、低密度脂蛋白-胆固醇、肌酐、钙离子、白细胞、血小板、血红蛋白、D-二聚体等。

(4）其他：是否入住ICU、死亡、住院天数、住院花费等。

1.4 统计学处理

使用SPSS 25.0和R 4.1.2软件进行统计学分析。计量资料中，对于符合正态分布的数据以±s表示；不符合正态分布的数据，以M(P25,P75）表示，3组比较采用Kruskal-Wallis秩和检验。计数资料以[n（%）]表示，3组比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用Logistic回归进行单因素回归分析，对于P<0.05的指标纳入向后逐步的多因素回归分析，并建立预测模型。Logistic回归分析采用“rms”包进行处理。临床列线图的制作使用“readr”包进行处理。对模型进行区分度、校准度和临床适用度的检验。ROC曲线的绘制和AUC值的计算使用“pROC”包处理。校准曲线的计算和绘制采用“rms”包。临床决策曲线的处理使用“readr”包。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 临床资料分析

近4年，AP患者呈增长趋势，其中HTG-AP患者也有所增加（图2）。MAP、MSAP、SAP组在APACHEⅡ评分、血糖、血淀粉酶、C反应蛋白、白蛋白、肌酐、血小板、血红蛋白和D-二聚体均存在差异有统计学意义（均P<0.05），其余指标差异均无统计学意义（表1）。

图2 2019年1月-2022年12月单中心AP患者增长趋势

临床结果中MAP、MSAP、SAP组在并发症急性胰周液体聚集、胰周感染坏死、包裹性坏死、消化道出血、胸腔积液、腹腔积液、盆腔积液、MODS、SIRS、ARDS、休克有显著差异（均P<0.05），其余并发症差异无统计学意义。住院时间与住院花费差异具有统计学意义（均P<0.05），见表2。

表1 患者早期临床特征比较[±s,n(%),M(P25,P75)]

表2 患者临床转归比较[n(%),M(P25,P75)]

2.2 单因素Logistic回归分析

将MSAP与SAP组合并为重症组，进行单因素Logistic回归分析，发现APACHEⅡ评分（OR=2.717）、血糖（OR=1.147）、血淀粉酶（OR=1.002）、C反应蛋白（OR=1.008）、高密度脂蛋白-胆固醇（OR=1.576）、肌酐（OR=1.011）、D-二聚体升高（OR=1.635）为HTG-AP重症化的危险因素，白蛋白升高（OR=0.916）为保护因素（P<0.05，表3）。除APACHEⅡ评分外，将指标进一步纳入向后逐步的多因素Logistic回归分析，发现血糖（OR=1.102）、C反应蛋白（OR=1.004）、D-二聚体（OR=1.411）为HTG-AP重症化的独立危险因素（P<0.05，表4）。由此得到模型Model:，并绘制临床列线图（图3）。

2.3 模型检验

首先进行模型的区分度检验，绘制Model与APACHEⅡ评分的ROC曲线，并计算曲线下面积（AUC),Model的AUC=0.814,APACHEⅡ评分AUC=0.902，该模型具有较高的鉴别能力（图4）。校准曲线进一步表明模型的预测与训练集中实际观察结果良好地吻合（图5）。Hosmer-Lemeshow检验的P值为0.697，列线图在校准方面具有良好的性能。使用Bootstrap方法进行了200次重复的内部验证，并通过绘制临床决策曲线分析（DCA）来呈现结果，如图6所示。最终的DCA表明，在患者或临床医生的阈值概率在10%～85%时，基于列线图的HTG-AP患者复发风险估计相比于不筛查或全部筛查策略更有益于净收益。

表3 HTG-AP患者重症化相关因素单因素Logistic回归

表4 HTG-AP患者重症化相关因素多因素Logistic回归

图3 HTG-AP患者重症化预测临床列线图

图4 模型与APACHEⅡ评分的ROC曲线

图5 模型的校准曲线

图6 模型的临床决策曲线

3、讨论

高甘油三酯血症是AP的主要原因之一，HTG-AP的临床严重程度和并发症发生率通常比其他病因要高[5]。作为一种特殊的胰腺炎，HTG-AP往往会反复发作，并且与其他病因相比，器官衰竭、坏死性胰腺炎的发生率和ICU住院率更高[6]。SAP约占总胰腺炎患者的20%，并且通常会伴有胰腺坏死和远处的器官衰竭，死亡率高[7]。早期严重程度分层和预后的预测对于降低AP患者的死亡率至关重要。目前已经开发了许多不同的方法来预测AP的严重程度，但对于HTG-AP严重程度的预测较少。该研究旨在发现可能与HTG-AP重症化预后有关的危险因素，并建立临床预测模型，以对临床治疗提供参考。

修订后的亚特兰大分类将AP分为轻症、中度重症、重症3级，并被广泛应用于临床。中度重症AP定义为存在短暂性器官衰竭、局部并发症或合并症加重；重症AP定义为持续性器官衰竭，即器官衰竭>48 h[8]。目前有许多的评分系统可以预测AP的严重程度，但是没有一种工具适用于所有的AP患者[9]。在笔者的研究中，除了众所周知的AP重症化预测因子C反应蛋白、肌酐、白蛋白、D-二聚体外，轻、中、重HTG-AP患者在血糖、血淀粉酶之间差异具有统计学意义。

AP与较高的血糖水平和糖尿病病史有关，而空腹血糖升高是损害包括胰腺在内的多个器官的危险因素[10]。糖尿病是HTG-AP的重要危险因素，高血糖可能影响HTG-AP的发生和预后[11]。Hong等[12]通过随机森林算法建立模型发现血糖是SAP的一个预测因子。一项对于2 250例AP患者的前瞻性国际队列研究发现：入院时和住院期间血糖峰值与AP严重程度和死亡率的增加独立且呈现剂量依赖性相关，血糖峰值>7 mmol/L的患者发生SAP的概率会高出15倍，死亡率高出1倍[13]。本研究结果显示，高血糖是HTG-AP重症化的早期独立危险因素。

C反应蛋白水平在创伤、炎症和感染时迅速增加，并随着病情的消退而迅速下降，因此被广泛用于监测各种炎症状态。C反应蛋白一直被用于AP的严重程度分层，是早期病情严重程度分层和监测病程变化的稳定指标和“金标准”[14]。在症状出现的前150h内，C反应蛋白临界水平为48mg/dL提示坏死性AP，敏感性和特异性为>80%，准确性为86%[15]。C反应蛋白也是鉴别坏死性胰腺炎和间质水肿性胰腺炎的指标之一[16]。本研究结果显示，C反应蛋白是预测HTG-AP重症化的指标之一。

D-二聚体是一种可溶性纤维蛋白降解产物，由纤溶系统有序分解血栓引起，是激活凝血和纤维蛋白溶解的重要标志物[17]。D-二聚体水平在AP患者（尤其是在HTG-AP患者中）作为疾病严重程度的敏感和特异性预测因子表现良好[18]。Gou等[19]研究发现，D-二聚体水平随AP加重而升高且正相关，D-二聚体水平升高是重度HTG-AP的独立危险因素。Lin等[20]通过一项包括204例患者的回顾性研究得到结论，D-二聚体水平可以预测HTG-AP患者是否会出现急性肾功能衰竭。笔者的研究发现，D-二聚体水平升高是HTG-AP重症化的独立危险因素。

在这项研究中，纳入了197例患者，开发了一个包含血糖、血淀粉酶、C反应蛋白、D-二聚体4个指标的可视化预测模型，用于直观地辨别HTG-AP重症化的风险，这有望帮助临床医生对HTG-AP重症化进行早期预测。该模型在预测HTG-AP重症化风险方面，表现出良好的区分度（AUC=0.814），说明模型具有良好的预测能力。在校准度方面，模型P值为0.697，表示模型能够较为准确的进行预测。并且DCA表明，模型的曲线在较大范围内高于极端曲线，它具有一定的临床适用性。

然而，笔者的研究确实存在一定的局限性：（1）本研究是一个单中心的回顾性研究，数据来自于临床记录，可能存在一定的偏倚。（2）选择的患者为发病48 h内，部分患者在采集化验指标之前已有临床干预，因此存在不能排除的混杂因素的影响。为了更好地了解HTG-AP重症化的危险因素有哪些，今后可能需要设计多中心前瞻性研究进行验证。（3）笔者模型的建立是基于单中心的数据，缺乏其他医疗中心的验证，因此需要进一步使用大样本数据进行检验。

综上所述，血糖、C反应蛋白、D-二聚体是HTG-AP重症化的独立危险因素，研发的列线图，表现出良好的区分度、校准度和临床适用性，本研究的结果能在一定程度上对HTG-AP重症化的早期预测提供帮助。

参考文献:

[19]苟园园,姚隆,曹洁.高甘油三脂血症性急性胰腺炎凝血指标与D-二聚体水平变化及其预测疾病严重程度的价值[J].中南大学学报(医学版),2023,48(7):1050-1058.

基金资助:天津市中医药重点领域科技项目(2022005); 天津市自然科学基金重点项目(21JCZDJC00550); 天津市中医药管理局中医中西医结合科研课题重点项目(2021006); 天津市131创新型人才团队(201938);

文章来源:文帅永,安雨,邸莹,等.高甘油三酯血症性胰腺炎临床特征及重症化预测模型的建立[J].天津医科大学学报,2024,30(04):356-361.