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高帧率超声造影定性与定量参数鉴别前列腺良恶性疾病应用价值

2024-09-10 19 上传者：管理员

摘要：目的:探讨高帧率超声造影（high frame rate contrast-enhanced ultrasound, H-CEUS）定性特征联合定量参数对前列腺良恶性疾病的鉴别诊断价值。方法:选取2022年02月至2023年01月在我院就诊疑似前列腺癌（prostate cancer, PCa）并进行前列腺穿刺活检的患者60例（共67个病灶）,根据病理结果分为良性组和恶性组，穿刺前行经直肠常规超声及H-CEUS,记录前列腺基本情况、造影定性特征并绘制时间强度曲线获得定量分析参数，比较两组间差异；以病理结果为“金标准”绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，应用Z检验比较H-CEUS定性特征、定量参数单独及联合应用对于前列腺病变良恶性的诊断效能。结果:与良性组相比，恶性组H-CEUS定性特征为供血动脉形态不规则（1/33 vs 11/34）及走形异常（3/33 vs 20/34）、快进（9/33 vs 29/34）、高增强（4/33 vs 25/34）、造影剂分布不均匀（9/33 vs 13/34）的比例较大，差异具有统计学意义（χ2=30.41、18.37、22.96、25.72、8.06,P<0.001、<0.001、<0.001、<0.001、=0.005）;定量参数PCa较良性组造影到达时间早[（16.93±3.69）s vs （21.54±3.86）s],峰值强度[（48.8±5.58）dB vs （45.77±4.42）dB]、强度差[4.87（0.87,8.03）vs-0.44（-2.22,2.35）]及强度比[（1.15±0.24） vs （1.01±0.97）]的值较良性大，差异具有统计学意义（t/U=4.24、-2.324、151、-2.535,P<0.001、=0.025、=0.004、=0.015）。ROC曲线示H-CEUS定性及定量联合应用的AUC=0.938，截断值为0.44时诊断效能最佳，约登指数、敏感度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值为0.750、89.29%、85.71%、87.75%、89.3%、85.7%。根据净重新分类指数NRI值，联合应用对定性特征及定量参数均为正改善（P<0.05）。结论：H-CEUS应用于前列腺有助于观察造影灌注细节、分析成像特征，对于前列腺良恶性疾病具有较好的鉴别诊断能力，将造影灌注定性特征与定量参数结合的诊断效能优于单独应用。

关键词：
前列腺癌
定性特征
定量分析
超声造影
高帧率
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我国前列腺癌(prostate cancer, PCa)发病率较欧美等国家低，但早期肿瘤的检出率较低及死亡率相对较高[1],提高PCa的早期诊断并给予及时的合理治疗方案是目前的研究热点[2]。经直肠超声检查(transtectal ultrasound, TRUS)具有无辐射、图像清晰等优势，目前广泛用于PCa的诊断与鉴别诊断[3]。超声造影(transrectal contrast-enhanced ultrasound, CEUS)具有动态、连续、实时展现观察部位组织灌注状况及血管构架等优势[4],能提高对肿瘤等疾病的诊断灵敏度。经直肠腔内超声造影应用于前列腺，选用双平面探头的凸阵面对前列腺横断面进行观察[5],常规模式下CEUS成像帧率约10～15帧/s[6],不足以捕获造影早期前列腺动脉微泡流入的轨迹及特征。近年来，高帧率超声造影(high frame rate contrast-enhanced ultrasound, H-CEUS)作为一种新兴技术，被报道应用于肝、胆囊及淋巴结等部位[7],改善了造影成像的血管结构显示及明确充填方向，有助于清晰显示病灶的血流灌注过程[8]。本研究将其应用于前列腺，有助于准确评估前列腺良恶性病灶血供特征，同时结合定量参数量化病灶的增强情况，旨在通过H-CEUS成像特征定性与定量分析结合，探讨其在前列腺良恶性肿瘤鉴别中的应用可行性与有效性，为诊断提供科学有效的证据。

1、资料与方法

1.1研究对象

纳入2022年02月至2023年01月在我院就诊疑似PCa并进行前列腺穿刺活检获得明确病理结果患者60例，共计67个病灶，患者年龄50～87岁，平均年龄(70.6±8.9)岁。纳入标准：①临床资料完整，根据2022 CSCO中国前列腺癌诊疗指南具有前列腺穿刺指征患者；②穿刺前均行经直肠常规超声及H-CEUS检查；③前列腺穿刺与H-CEUS间隔时间少于两周。排除标准：患者临床或影像学资料不完整，有严重心脑血管等疾病者，对超声造影剂过敏者或拒绝行超声造影检查。本研究通过川北医学院附属医院伦理委员会审核批准(编号：2021ER188-1),纳入患者均签署超声造影同意书及前列腺穿刺活检知情同意书。

1.2仪器与方法

1.2.1仪器与造影剂

应用迈瑞Resona 9彩色多普勒超声诊断仪，FR:40～45帧/S,ELC13-4U双平面探头扫查，凸阵频率3.5～9.5 MHz,线阵频率3.2～12.8 MHz。造影剂使用SONAZOID(GE Healthcare AS,16μL/支),使用2 mL专用溶剂溶解冻干粉，按照说明书步骤混匀待用。

1.2.2检查方法

受检者左侧卧位，膝盖贴近胸部，检查前尽量排空直肠和膀胱。经肛门轻柔将腔内探头置入直肠，行TRUS检查，自前列腺底部到尖部缓慢逐渐扇扫、纵断面自左到右缓慢扫查并多方位观察，启动双平面高帧率超声造影模式，此模式下保持帧率≥40帧/s,造影开始后保持动态范围为110 dB,机械指数(mechanical index, MI)设定为0.2～0.3,肘静脉团注0.015 mL/kg剂量的造影剂，即时推注5 mL生理盐水冲管，同时启动计时器并留存动态图像，至少持续观察8 min。

1.3经直肠常规超声、H-CEUS成像特征及定量分析指标

常规TRUS观察前列腺形态、大小、边界、内部回声及有无病灶等基本情况，彩色多普勒血流观察前列腺及其病灶的血流情况。如常规TRUS发现病灶，以病灶最大切面进行H-CEUS,TRUS未发现病灶时，选取前列腺最大横切面行H-CEUS。观测H-CEUS成像定性特征(图1):①供血动脉走形：正常走形(走形于包膜下及尿道周围)、异常走形(其他走形方式);②供血动脉形态：未见异常(规则形，走形自然),异常(迂曲或不规则形);③增强时间(与周围正常腺体组织相比):快进、非快进；④增强强度(与周围正常腺体组织相比):高增强、非高增强；⑤造影剂分布均匀性：均匀、非均匀。

图1前列腺病灶H-CEUS成像特征表现)。

采用迈瑞Resona 9彩色多普勒超声诊断仪内置的定量分析软件获得造影0～3 min的时间-强度曲线，保持拟合质量(GOF)>0.7。感兴趣区域(region of interest, ROI)设置为直径5 mm的圆形(图2),如有常规TRUS可见的前列腺病灶则ROI定位于病灶处，未发现病灶或前列腺弥漫性病变时ROI置于造影强度最高或增强最快处，同时将ROIs置于同深度对侧相应腺体位置，获得对照定量参数。记录定量参数：到达时间(arrival time, AT)、达峰时间(time to peak, TTP)、峰值强度(peak intensity, PI)、上升斜率(ascending slope, AS)、曲线下面积(area under curve, AUC)。计算病灶或峰值强度最高处与对侧腺体对应位置峰值强度差值及比值，计算公式如下：

强度差=病灶处增强强度或峰值强度最高处-对侧腺体对应位置峰值强度

强度比=病灶处增强强度或峰值强度最高处/对侧腺体对应位置峰值强度

经直肠H-CEUS成像特征及定量分析均由2名具有5年以上TRUS及CEUS经验的超声医师进行判读和分析，2位医师进行图像分析前对患者的临床数据及病理结果未知。

图2显示H-CEUS时间-强度曲线选取ROIs方式及获得的定量参数

1.4前列腺穿刺活检及病理检查

在TRUS检查后两周之内行超声引导下经会阴前列腺10+X靶向穿刺活检。患者截石位，会阴部备皮消毒铺巾局部麻醉后，使用18 G全自动活检枪，在系统穿刺基础上，靶向TRUS可显示病灶或H-CEUS峰值强度最高处获取组织1～2条。取出的10+X条组织分别做好编号标记送病理检查，随访病理结果。

1.5统计学分析

应用SPSS 25.0及MedCalc (20.0.11)统计学软件，符合正态分布的计量参数以表示，独立样本t检验比较组间差异，偏态分布则以中位数及四分位间距[M(P25,P75)]表示采用Mann-WhitneyU检验比较差异，计数资料采用卡方检验进行比较。将具统计学差异的单因素为自变量、病理结果作为因变量进行多因素Logistic回归分析(向前逐步法),建立回归方程并得出H-CEUS定性、定量参数及二者联合运用的预测因子。根据上述预测因子建立受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线并比较曲线下面积，使用Z检验评估H-CEUS定性、定量单独与联合应用的诊断效能，使用kappa检验评估三种方式与病理结果一致性。以P<0.05表示具有统计学意义。

2、结果

2.1患者一般情况及实验室结果

67个前列腺病灶中，经过病理证实恶性病灶34个(51%),包括前列腺腺癌33个、神经内分泌肿瘤1个；良性病灶33个(49%),前列腺结核1个，前列腺增生32个，其中12例合并有慢性前列腺炎。

2.2 H-CEUS定性特征及定量参数单因素分析

前列腺良恶性病灶的H-CEUS成像特征比较见表1,两组间供血动脉形态、供血动脉走形、增强时间、增强强度、造影剂分布均匀性的差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1前列腺良恶性病灶的H-CEUS定性特征比较n(%)

两组间定量参数分析结果显示达峰时间、上升斜率及曲线下面积差异无统计学意义(P>0.05);到达时间、峰值强度、强度差及强度比的差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 H-CEUS的定量分析参数比较

2.3 H-CEUS定性特征及定量参数多因素logistic回归分析

将上述H-CEUS定性特征及定量参数中P<0.05的指标纳入多因素Logistic回归，结果显示病灶H-CEUS定性特征中供血动脉形态异常、高增强及定量参数中AT较短为PCa独立危险因素，见表3。

表3 H-CEUS定性特征及定量参数的多因素Logistic回归分析

2.4 H-CEUS定性、定量参数及联合应用诊断效能比较

根据病理结果绘制定性、定量及二者联合的ROC曲线，比较AUC并计算最大约登指数及最佳截断值(图3),得出定性、定量指标及二者联合的敏感度、特异度、准确度及阴性、阳性预测值。结果显示，联合应用的AUC为0.938,当截断值为0.44时诊断效能最高。联合应用的AUC、约登指数、敏感度、准确度及阴性预测值高于单独使用，特异度及阳性预测值略低于定性及定量分析，但以上差异不具有统计学意义(P均>0.05) ,见表4。根据敏感度及特异度计算出净重新分类指标(net reclassification improvement, NRI)值，联合VS定性特征的NRI=11.6%(Z=1.78,P=0.038),联合VS定量参数的NRI=10.8%(Z=1.67,P=0.047),均为正改善，差异具有统计学意义，说明联合较单独应用具有更好的诊断能力。

表4 H-CEUS定性、定量分析单独与联合应用鉴别前列腺病灶良恶性的诊断效能比较

图3 H-CEUS图像定性、定量分析及二者联合应用的ROC曲线

3、讨论

我国PCa发病率较欧美等国家相比较低，中晚期肿瘤占比较高，死亡率相对较高，提高PCa的早期诊断是改善疾病预后的关键[9]。超声造影是利用静脉注射超声造影剂微泡来增强血管信号以显示组织微血流灌注的技术，用于了解组织的微血流灌注特征，广泛应用于多个脏器的超声诊断[10]。目前，已有文献证实经直肠腔内超声造影可提高检测PCa病灶内细小血流的敏感性[11],从而提升检测和描述PCa的能力。DIETRICH[12]等认为超声造影应用于肝脏时帧率>10帧/s是显示血流方向和血管结构的必要条件，而常规经直肠CEUS成像帧数不足，难以捕捉到造影剂微泡在流入及流出阶段的运动过程。同时，85%的PCa为多灶性生长，且具有异质性[13],故PCa与良性病灶之间的表现存在重叠，造成了常规CEUS表现具有多样性与复杂性，其敏感度、特异度也有待提高[14]。亟需获得更丰富的灌注细节以反映微循环差异，便于提取出PCa的灌注特征[15]。

高帧率(high frame rate, HFR)超声造影基于远超于常规超声造影的成像帧数，提高图像时间分辨力[16],便于明确前列腺病灶的灌注方向及廓清方向，准确了解血管形态细节并重新考虑前列腺造影血供来源，有利于PCa与良性病灶之间血管形态差异的总结。本研究中前列腺良恶性组间的H-CEUS成像特征定性分析：供血动脉形态、供血动脉走形、增强时间、增强强度及造影剂分布均匀性差异均具有统计学意义(P<0.05),快进及高增强仍是PCa特征性的造影成像模式，与常规CEUS类似[17]。据文献报道，PCa好发于前列腺供血动脉走形的包膜侧面与前面区域[18],病灶处正常腺体结构消失、局部大量杂乱新生血管生成，表现为扭曲甚至增粗的不规则形血管，引起供血动脉内径增粗或形态、走形的改变，而这些改变在前列腺增生患者很少出现，诊断PCa具有较好的特异度。基于H-CEUS具有显示动脉期灌注细节的优势，可清晰展现微气泡动脉期流入的运动轨迹[19],据此本研究发现并提炼出PCa病灶的供血动脉形态及走形改变的造影特征，这两个造影特征为首次提出，有待进一步探讨分析。此外，H-CEUS成像定性特征分析基于检查医师的认知水平，可能无法准确科学的提供诊断数据支持，可联合根据时间-强度曲线获得的造影定量分析参数[20],客观准确评估前列腺及其病灶微血流情况[21]。结果发现良恶性组间的造影剂到达时间及峰值强度的差异具有统计学意义，与上述造影定性特征及既往文献相符。本研究中PCa组时间强度曲线得出的AUC约为5 119.61±1 637.82(dB/s),与既往文献相比较高[22],但恶性组的AUC小于良性病变，可能原因是PCa造影成像模式具有多样性，小部分病灶为低增强所致，同时证实H-CEUS并未增加微泡的破坏。本研究为避免患者前列腺血流灌注量的个体差异，提供更为可靠的定量分析数据，未单纯依赖造影成像的强度，而是得出病灶与对侧相应深度及部位的腺体组织造影峰值强度差值和比值，更准确量化良恶性组织间微血流灌注差异。结果发现PCa病灶的造影强度差与强度比均高于同一患者的良性病变或正常组织，而前列腺良性组织间的峰值强度波动较PCa小。强度差与强度比在统计学上差异均较显著，强度差较强度比的差异更为明显，且临床应用更方便。

将H-CEUS成像定性特征及定量参数纳入二元Logistic回归，获得其单独及联合时的预测因子，并据此绘制ROC曲线，结果显示定性、定量及联合应用的AUC分别为0.885、0.886、0.938,联合诊断的约登指数、灵敏度、准确度及阴性预测值均高于定性、定量单独应用，特异度、阳性预测值略低，但差异无统计学意义(P>0.05)。为进一步评估联合应用的准确度，应用最佳截断值对应的敏感度及特异度计算出NRI,结果示联合较定性、定量单独时的诊断准确度均为正改善，提升比例分别为11.6%、10.8%,说明联合较单独应用具有更好的诊断能力。

本研究尚有不足之处。首先，样本量较小，未对周围带及移行区和不同病理Gleason分级的PCa分别展开探讨。其次，部分患者前列腺体积较大，成像深度可能影响H-CEUS帧率及定量分析的结果，下一步拟增大样本量进行前瞻性研究验证。

综上，H-CEUS适用于观察前列腺造影成像特征的细节，结合定量分析可提高鉴别前列腺良恶性疾病的诊断效能，以期未来在诊断应用中发挥更大的临床价值。

基金资助:四川省南充市应用基础研究项目(编号:22YYJCYJ0052);

文章来源:李渝,但思宇,罗季平,等.高帧率超声造影定性特征联合定量参数鉴别前列腺良恶性疾病的应用价值[J].现代肿瘤医学,2024,32(19):3725-3731.