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某医院药物性肝损伤患者的临床特征及其保肝药合理性分析

2024-11-22 61 上传者：管理员

摘要：目的了解某基层医院药物性肝损伤(DILI)患者的临床特征，评价其保肝药使用合理性，为临床合理使用肝损伤药及保肝药提供参考。方法回顾性收集2018年1月—2022年12月佛山市南海区第七人民医院收治的肝功能异常的住院患者82 108例的临床资料，根据病例选择标准筛选DILI病例。统计分析DILI患病率，并分析DILI患者基本情况(年龄、性别、饮酒史、预后)、发生DILI的可疑药物、临床特征(DILI患者临床表现、肝损伤病理分型、DLIL严重程度分级、转归)、保肝药使用情况(保肝药的品种、保肝药使用合理性)。结果 82 108例肝功能异常的住院患者中有33例发生DILI,患病率为0.40‰。患者年龄8～90(39.03±17.55)岁，男女比例为1∶2,饮酒史1例，无死亡病例。发生DILI的可疑药物中，患病人数最多的药物种类是抗肿瘤药，其次是中草药。33例患者中仅有39.4%患者有临床表现，以食欲减退、恶心、腹痛多见。33例DILI患者中，以肝细胞损伤型DILI多见(69.7%),Roussel Uclaf因果关系评价量表(RUCAM)评分评为很可能占比较高，DILI严重程度分级中以1级占比最高，转归中以治愈和好转占比最高。33例DILI患者中有30例使用了保肝药治疗，保肝药物中注射用谷胱甘肽、葡醛内酯片使用率较高，有19例患者存在用药不合理，其中重复用药15例(50.00%),适应证不适宜2例(6.67%),用法用量不适宜为1例(3.33%),联合用药不适宜1例(3.33%)。结论基层医院应重视DILI的诊断和治疗，关注高发人群，出现可疑药物时应结合RUCAM评分评估。临床药师应加强DILI的药学干预，提高DILI的诊断率和治疗率，促进保肝药的合理应用。

关键词：
DILI
保肝药合理性
可疑药物
病理分型
药物性肝损伤
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药物性肝损伤(DILI)指药物或其代谢产物(包括对肝脏的直接毒性或因机体的特异质反应)引起的肝脏损伤[1]。因地区用药种类、习惯差异及报告机制不完善等因素，造成国内外DILI患病率存在地区差异。西方国家DILI患病率为0.1‰～0.02‰,我国DILI患病率高达0.24‰[2- 4]。随着人们对药物安全性认知的不断提高以及不良反应上报制度的完善，我国DILI患病率呈上升趋势[4]。DILI已成为非感染性肝病的第二大病因[5]。本文对某医院DILI患者的临床特征及其使用保肝药的合理性进行分析，以促进临床医师和药师对药物不良反应的认识和DILI诊断水平的提高，推动基层医院合理使用肝损伤药和保肝药，现报道如下。

1、资料与方法

1.1 资料来源

回顾性收集2018年1月—2022年12月佛山市南海区第七人民医院收治的住院患者82 108例的临床资料，根据病例选择标准筛选出符合DILI病例。

1.2 DILI病例选择标准

纳入标准：(1)入院或出院诊断含有“药物性肝损伤”等提示可能为DILI的患者；肝损伤患者出院时未明确排除药物因素的患者；(2)Roussel Uclaf因果关系评价量表(RUCAM)评分≥3分[2]:>8分为极可能；6～8分为很可能；3～5分为可能。排除标准：(1)肝损伤出现在用药前>15 d或停药后>30 d; (2)有临床证据证明其他原因或疾病导致的肝损伤。

1.3 观察指标与方法

统计分析DILI患病率，并分析DILI患者基本情况(年龄、性别、饮酒史、预后)、发生DILI的可疑药物、临床特征(DILI患者临床表现、肝损伤病理分型、DLIL严重程度分级、转归)、保肝药使用情况(保肝药的品种、保肝药使用合理性)。

1.3.1 肝损伤病理分型标准[6]:

根据R值划分为肝细胞损伤型、混合型、胆汁淤积型，根据血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)水平计算R值，R=[(ALT实测值/正常上限(ULN)]/[ALP实测值/ULN]。肝细胞损伤型：ALT≥3ULN且R≥5;胆汁淤积型：ALP≥2ULN且R≤2;混合型：ALT≥3ULN且ALP≥2ULN且2<R<5。

1.3.2 DLIL严重程度分级标准[7]:

根据DLIL严重程度可分为1～4级：除ALT和/或ALP升高外，1级(轻度):总胆红素(TBil)<42.75 μmol/L,且国际标准化比值(INR)<1.5;2级(中度):TBil≥42.75 μmol/L,或INR≥1.5;3级(重度):TBil≥85.50 μmol/L,伴或不伴INR≥1.5;4级(急性肝衰竭):TBil≥171.00 μmol/L或每日上升≥17.10 μmol/L,INR≥2.0或凝血酶原活动度(PTA)<40%。

1.3.3 转归：

临床症状消失、肝功能恢复至正常为治愈；临床症状明显缓解，ALT或TBil下降>50%为好转；临床症状及肝功能无改善或加重，或未达到出院标准而自动出院为无效[8]。

1.3.4 保肝药的合理性评价：

根据《药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)》《北京市医疗机构处方专项点评指南(试行)2012版》及药品说明书进行评价。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。计数资料以频数/率(%)表示，采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 基本情况

82 108例住院患者中有33例发生DILI,患病率为0.40‰。患者年龄8～90(39.03±17.55)岁，男女比例为1∶2,饮酒史1例，无死亡病例。

2.2 发生DILI的可疑药物

发生DILI的可疑药物中，患病人数最多的药物种类是抗肿瘤药，其次是中草药，见表1。

表1引起DILI 33例可疑药物分布

2.3 DILI患者临床特征

33例患者中仅有39.4%患者有临床表现，以食欲减退、恶心、腹痛多见，分别为食欲减退8例(24.2%)、恶心6例(18.2%)、腹痛5例(15.2%)、尿色加深4例(12.1%)、乏力4例(12.1%)、黄疸3例(9.1%)、皮肤巩膜黄染1例(3.0%)、呕吐1例(3.05%)、腹胀1例(3.0%)、发热1例(3.0%)。33例DILI患者中，以肝细胞损伤型DILI多见，为23例(占69.7%),胆汁淤积型1例(占3.0%),混合型9例(占27.3%);RUCAM评分评为很可能占比较高，DILI严重程度分级中以1级占比最高，转归中以治愈和好转占比最高。不同病理分型患者RUCAM评分、DILI严重程度分级、转归比较，差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2不同病理分型DILI患者的临床特征比较

2.4 DILI患者保肝药使用情况

2.4.1 保肝药的品种：

33例DILI患者中有30例使用了保肝药治疗，保肝药物中注射用谷胱甘肽、葡醛内酯片使用率较高，见表3。

表3DILI患者使用的保肝药种类、药物名称及占比

2.4.2 保肝药使用合理性：

30例使用保肝药治疗的患者中有19例患者存在用药不合理，其中重复用药15例(50.0%),占比最高，为注射用谷胱甘肽、葡醛内酯片2种解毒类药物的同时使用；适应证不适宜2例(6.7%),为肝细胞损伤型患者使用熊去氧胆酸片保肝治疗；用法用量不适宜为1例(3.3%),该例患者使用葡醛内酯0.4 g, 每天3次，用量过大；联合用药不适宜1例(3.3%),该例患者联用谷胱甘肽、肝必复、异甘草酸镁、熊去氧胆酸、葡醛内酯5种保肝药。

3、讨论

DILI是较常见的药物不良反应之一，也是导致急性肝衰竭和急性肝炎较常见和较重要的原因之一[7]。本调查发现，某基层医院住院患者中DILI的患病率达0.4‰,较Li等[9]研究结果低，主要原因是某基层医院的临床医师和药师对DILI的重视程度不高，对出现肝功能异常的患者未深究既往用药史，尤其是患者服用中草药、保健品和膳食补充剂等药物干扰，易导致部分DILI患者未能到确诊。随着国内外对DILI的重视程度加强，DILI的患病率将会合理增加。本调查发现，某基层医院DILI患者年龄为(39.03±17.55)岁，较Shen等[4]的研究40～59岁为高发年龄段的结果低，考虑妊娠期妇女因使用甲氨蝶呤进行药物流产引起的DILI发生率较高，这部分患者有17例，年龄介于18～45岁。尽管如此，60以上老年人因机体代谢减慢、基础疾病增加而导致的多药联用从而引起的DILI也应引起重视[10]。33例DILI患者的男女比例为1∶2,与Floreani等[11]相一致，女性因体质量、血浆体积较男性低，脂肪含量较男性高等原因导致药物在男女体内的生物利用度不一致，发生DILI的患病率存在差异。

欧美国家引起DILI的可疑药物以对乙酰氨基酚为主，亚洲国家以中草药、抗结核药等常见，我国排名前三位的药物依次有中草药和膳食补充剂、抗结核药、抗肿瘤药[4,7]。本调查中，DILI的可疑药物是抗肿瘤药，其次是中草药。由于该院是基层综合性医院，抗结核治疗患者较少，故使用抗结核药引起DILI的患者也少。甲氨蝶呤属于抗肿瘤药，孕妇使用可致胚胎毒性、流产和胎儿畸形的毒性作用，产科常利用其毒性用于药物流产；甲氨蝶呤可导致急/慢性肝脏毒性，且部分药物可经肝脏代谢和胆管排出，而妊娠期妇女因胆囊排空时间延长，其用药后出现肝酶升高更为常见。珠三角地区人民习惯使用中草药保健或疾病治疗，因而中草药出现DILI较多见。本调查中无使用膳食补充剂引起的DILI病例，考虑人群使用相关补充剂后需定期检查预防DILI的意识不强；另因本调查为回顾性研究，临床收治患者时未对使用膳食补充剂的患者进行不良反应相关性调查，导致部分肝损伤患者出现漏诊现象。

33例患者中仅有39.4%患者出现食欲减退、恶心、腹痛等临床症状，可见单从临床症状难以作出诊断。目前国内指南均推荐首选RUCAM评分对药物与肝损伤的因果关系进行评估[6,12-13]。RUCAM评分涉及DILI的病程长短和生化异常的动态特点、危险因素、肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化异常、非肝损伤相关因素的排除等内容，评估结果较我国药品不良反应监测中心制定的判定准更为完善、可靠，建议基层医院常规使用该量表对可疑药物诊断。

在病理分型中，以肝细胞损伤型DILI患者占比最高，69.7%,其次是混合型患者，27.3%,3种分型的肝损伤比例与国内外研究结果相似[4,14]。但有报道显示，在DILI患者中，胆汁淤积型DILI达30%以上，提示临床出现DILI时需注意区分，合理评价DILI病理分型有利于提高用药合理性，从而提高治疗效果[15]。本调查3种分型DILI患者转归均较好，考虑与基层医院就诊患者以轻症为主，个别患者因肝损伤严重而转院治疗。

本调查中，用于DILI的保肝药物涉及5类7种药物，肝细胞膜修复保护剂、促进肝细胞再生药物2类药物是医院目录中欠缺的。基层综合性医院有必要合理完善医院药品目录，使患者得到救治[16]。使用率较高的保肝药为解毒类的注射用谷胱甘肽、葡醛内酯片，这类药物参与体内三羧酸循环及糖代谢，激活多种酶，可减轻组织损伤，促进修复。但不建议联用，因同类药物或超过3种保肝药联用，可加重肝脏负担，可根据不同药物作用机制和作用位点，针对性地选2～3种保肝药联用[16]。熊去氧胆酸为利胆类药物，通过促进内源性胆汁酸的代谢减轻疏水性胆汁酸的毒性，起到保护肝细胞膜和利胆作用[17]。对于混合型DILI患者，可考虑联合使用1种以降低ALT为主的口服或静脉注射药物(如解毒类、非特异性抗炎类、中药类等)。而对于肝细胞损伤型且未有胆汁淤积表现的患者，不建议使用该药治疗。基层医院对DILI患者保肝药使用的合理性仍有待加强。

综上所述，基层医院医药人员应重视DILI的诊断和治疗，尤其是易高发人群，如中老年人群以及女性患者，使用抗肿瘤药、中草药患者，应定期进行肝功能检查，出现可疑药物时应结合RUCAM评分进行评估。同时临床药师应加强DILI的药学干预，优化医院用药目录，以提高DILI的诊断率和治疗率，促进保肝药的合理应用。

参考文献:

[5]何婷婷,景婧,柏兆方,等.解放军总医院第五医学中心2002年—2018年常见非感染性肝病构成比及变化趋势分析[J].临床肝胆病杂志,2020,36(8):1773-1777.

[6]中华医学会,中华医学会杂志社,中华医学会消化病学分会,等.药物性肝损伤基层诊疗指南(2019年)[J].中华全科医师杂志,2020,19(10):868- 875.

[8]李飞龙,黄赵刚,葛朝亮,等.药物性肝损伤的临床特点及预后因素Logistic回归分析[J].肝胆外科杂志,2019,27(4):258-262.

[10]中国医药生物技术协会药物性肝损伤防治技术专业委员会,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.中国药物性肝损伤诊治指南(2023年版)[J].胃肠病学,2022,27(6):341-375.

[15]国家感染性疾病临床医学研究中心.肝内胆汁淤积症诊治专家共识(2021年版)[J].中华肝脏病杂志,2022,30(2):137-146.

[16]中华医学会感染病学分会,肝脏炎症及其防治专家共识专家委员会.肝脏炎症及其防治专家共识[J].中国实用内科杂志,2014,34(2):152-162.

[17]国家感染性疾病临床医学研究中心.肝内胆汁淤积症诊治专家共识(2021年版)[J].中华肝病杂志,2022,30(2):137-146.

基金资助:广东省佛山市卫生和计生局医学科研课题项目(20170203);

文章来源:何淑莹,梁文汉,邵考珍.某医院药物性肝损伤患者的临床特征及其保肝药合理性分析[J].临床合理用药,2024,17(33):174-177.