伏立康唑（voriconazole,VRC）是广谱类抗真菌药，常用于侵袭性真菌感染（invasive fungal infection,IFI）的一线治疗。VRC可抑制真菌细胞色素P450(cytochrome P450,CYP）依赖性14α-甾醇去甲基化酶，阻止真菌浆膜的关键组分——麦角甾醇的生物合成[1]，因此具有强大的抗真菌活性。但VRC具有高度可变的非线性药代动力学特征、狭窄的治疗窗、显著的个体差异和特殊的毒性反应（神经毒性、皮肤反应、肝毒性和视觉损害等），这使得VRC的最佳使用受到巨大的挑战[2-4]。特别是对于特殊人群，例如儿童，其生长发育使VRC药代动力学显著变化；肝肾功能受损患者，VRC的代谢和排泄也会发生改变。这些群体的VRC应用难度更大。虽然治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）可以协助VRC达到治疗参考范围，但该方法依赖稳态谷浓度的实现，而这可能需要5～7 d[5]，这对危重症患者很不利。因此，为了提前根据患者特征制定个性化用药方案，研究可能影响VRC药代动力学变异性的因素至关重要。

群体药代动力学（population pharmacokinetics,PPK）模型可以表征药物的典型药代动力学特征，识别和量化患者相关和临床相关的药代动力学变异性的来源。近年来，越来越多PPK模型应用于VRC的研究中，这为VRC的最佳使用提供了证据。本文根据国内外相关研究，综述VRC应用于特殊人群的PPK研究和剂量优化的最新研究进展。

1、VRC概述

VRC作为一线的IFI治疗药物，不仅对曲霉菌有效，对念珠菌、镰刀菌等同样也有效[6-8]。因其具有优异的生物利用度（约90%），可静脉（intravenous,IV）或口服（peros,PO）给药，允许IV和PO之间切换，且无需剂量调整[9]。指南推荐VRC IV时负荷剂量为6 mg/kg q12h，两剂后降为4 mg/kg q12h;PO初始剂量为400 mg，维持剂量为200 mg q12h[10-11]。而VRC的谷浓度推荐在0.5～5 mg/L范围内为佳[12]，因为当VRC血药浓度>5.0mg/L时，亚洲患者肝毒性发生率显著升高，且血药浓度<0.5 mg/L时有效率会降低。故建议在使用VRC时进行TDM以动态调整剂量，尽快达到目标浓度[10-11]。

VRC主要经肝脏CYP2C19酶系代谢，CYP2C9和CYP3A4起次要作用[13]。故多项PPK研究表明，CYP2C19基因多态性是解释VRC参数变异性的重要因素，尤其是参数CL和V[3,14-17]。年龄[18-19]，血液生化值和肝功能[血小板（platelet,PLT）、白蛋白（albumin,ALB）和肝功能分级等][20-22]，联合用药[奥美拉唑、吗替麦考酚酯（mycophenolatemofetil,MMF）、甲泼尼龙和地塞米松等]也在不同的模型中与VRC的PPK参数相关[3,22-24]。但目前仍然有许多未知的协变量，因为VRC的PPK模型还存在许多无法解释的变异性。

2、VRC检测方法

VRC在临床实践的TDM检测主流方法为高效液相色谱法[23-25]，对设备要求相对较低，精密度和准确度较高。同时也有更精密的高效液相色谱-串联质谱法，但对设备要求较高，相应成本增加[18,26]。

3、PPK模型

PPK模型又被称为非线性混合效应模型（nonlinear mixed effect model,NLMEM），它可以描述总体和受试者的特定特征，表示为总体特征的固定参数和受试者的随机参数[27]。固定参数包括Ka、F、CL和V等，以及协变量（如患者性别、年龄、基因型和联合用药等）对这些参数影响的定量估计。随机参数描述了个体间和个体内部不同给药时机之间随机变异性的大小和分布。NLMEM能够量化多个级别的变异性、处理不平衡数据以及识别单个特定协变量[27]。同时还包含了无法解释的变异性，并提供剂量优化建议。因此，NLMEM被广泛应用于药物研究中。

4、VRC的PPK研究

文献检索后发现，VRC的PPK研究通常采用NONMEM和Phoenix NLME软件。共检索到39篇筛选出VRC协变量的PPK模型研究（排除未能检索到原文，重复发表研究和会议论文），最常见的模型结构是具有一级吸收和消除的单室模型（26篇），其次为二室模型（12篇），最少为三室模型（1篇）。

而对于特殊群体，研究主要集中在儿童、肝功能不全和免疫功能低下（如实体器官移植和骨髓移植等）等患者中。由于VRC会对胎儿造成伤害，妊娠妇女禁用，因此缺乏相关用药数据。而目前也暂无针对VRC应用于老年人的PPK研究发表，期待进一步地完善。

4.1儿童

有研究表明VRC暴露不足的儿童占很大比例[28-30]，常导致治疗不足。但在儿童中开发PPK研究具有很大的挑战性，因为其药物研究存在伦理限制，并且他们的体型和生理生化功能随生长存在很大变化。因此很难构建一个单一且准确的PPK模型。

4.1.1儿童PPK模型协变量

目前，包含协变量的儿童PPK研究共8项，其中，单室模型有3个，两室模型有5个，研究的详细信息和协变量见Tab.1。7项研究将CYP2C19基因多态性确定为影响VRC暴露的重要协变量[28,31-36]，相关参数有CL、Vmax和Vmax,inh，具体参见Tab.1。除CYP2C19外，体质量（weight,WT）是另一个解释变异性的关键原因，研究发现的其他协变量还包括ALB、C-反应蛋白（C-reactive protein,CRP）、PLT和联用MMF。

VRC的浓度和ALB浓度呈负相关，而和CRP呈正相关[31,33]。前者可能和VRC的蛋白结合能力（50%～60%）有关[37-38],ALB水平增加的同时可伴随VRC的血浆蛋白结合增加，导致游离型VRC减少。CRP可能是肝功能损伤状态的指标之一，而CYP450酶的活性和VRC的代谢直接相关[39]。儿童联合使用MMF的VRC清除率比未使用的大，这和Chen等对成人的研究结果一致，但具体机制有待进一步研究[24,40]。

从Tab.1可见，目前儿童PPK研究的药动学参数还存在很大的差异，个体间变异性也很大，需要设计良好的临床试验进一步地探索。此外，无论儿童还是成人，CYP2C19都是解释VRC变异性的重点原因。和成年人相比，儿童使用同等剂量的VRC时暴露量更低，因此儿童也需更高的VRC剂量。成年人应用VRC的PPK模型更能筛选出肝脏相关的指标，例如谷丙转氨酶（alanine aminotransferase,ALT）、直接胆红素（direct bilirubin,DBIL）和谷氨酰转移酶（glutamyl transferase,GGT）等[41]，而儿童患者VRC的PPK参数可能更依赖于WT指标。

4.1.2儿童VRC剂量优化

在多个儿童PPK模型中，CYP2C19基因分型和WT是剂量优化的关键指标。Wang等[34]研究发现，CYP2C19慢代谢型（PM）患儿的维持剂量比快代谢型（EM）患儿减少了30%～40%；并且对于<2岁的幼儿，EM的患儿维持剂量高达9 mg/kg。负荷剂量9 mg/kg q12h，对于大多数儿童是足够的，但对于WT≤18 kg的幼儿（PM除外），6.0～7.5 mg/kg的剂量则需要q8h[34]。类似的，Hu等[28]认为正常代谢型（NM）患儿需要维持剂量9 mg/kg(PO）或8 mg/kg(IV),bid；中间代谢型（IM）患儿则需要维持剂量9 mg/kg(PO）或5 mg/kg(IV),bid；而PM患儿只需6mg/kg(PO）或5 mg/kg(IV),bid。此外，Takahashi等[32]的PPK模型发现，对于CYP2C19 NM的患儿，如果要达到目标谷浓度（1.5～5.0 mg/L），则分别需要16 mg/kg(WT<15 kg）、12 mg/kg(WT:15～30 kg）或10 mg/kg(WT>30 kg）；而PM/IM的患儿剂量降低33%～50%；相反，快代谢型（RM）/超快代谢型（UM）的患儿剂量则增加25%～50%。

然而，日本的一项研究发现，尽管CYP2C19被确定为Vmax,inh的最大协变量，可以帮助解释VRC暴露的个体间变异性，但在该研究中CYP2C19基因分型对日本儿童受试者的VRC暴露没有临床相关的影响[36]。因此，Muto等[36]认为仅凭CYP2C19基因分型状态并不能保证最佳VRC剂量。

虽然没有筛选出协变量，但Gastine等[42]对同种异体造血干细胞移植的2～12岁儿童的研究表明，早期以9 mg/kg(IV)tid给药3 d，和bid方案相比，治疗早期患儿充分暴露于VRC的百分比显著增加。如果后续按批准的8 mg/kg bid给药即可维持VRC的暴露，并且不会过度积累至毒性浓度。

4.2肝硬化患者

在VRC说明书中，根据肝功能分级（Child-Pugh class,CP）建议CP-A/B患者给予标准负荷剂量，但维持剂量减半，而CP-C患者却显示尚未有相关研究。但Wang等的研究发现，减半维持剂量的CP-A和B患者的Cmin分布为（6.95±3.42)mg/L和（4.02±2.00)mg/L，导致部分肝硬化患者的VRC暴露超过安全上限[43-44]。因此，迫切需要探索VRC在该人群中的PPK，以便剂量优化。

4.2.1肝硬化患者PPK协变量

目前VRC应用于肝硬化患者的PPK研究共6项，详见Tab.2。研究对象均为中国人，共541人，其中CP分级A∶B∶C=22∶108∶305，另有A/B级26人，肝功能正常78人，未知2人。CP分级被确定为CL的典型协变量，肝硬化越严重，VRC的CL就越小[45-47]。PLT、总胆红素（total bilirubin,TBIL）、ALB和年龄在不同的模型中也被发现与VRC的CL有关[47-50]。

此外，在其他群体中也有其他肝功能指标被发现和VRC的药动学参数相关，包括ALT、谷草转氨酶（aspartate transaminase,AST）、DBIL和GGT等[26,35,51-52]。这些指标都是患者肝功能的体现，当肝脏功能恶化时，这些指标和CL等参数也会随之变化。因此，CP和肝功能相关指标在未来有望成为VRC药动学的预测因子。

4.2.2肝硬化患者的VRC剂量优化

CYP2C19基因分型仍然是剂量优化的考虑因素之一，例如Ren等的研究提示，感染烟曲霉菌的CYP2C19 EM患者，轻至中度肝硬化推荐75 mg bid，而中重度肝硬化时为100 mg qd[47]。

Lin等[46]认为VRC 5 mg/kg q12h(IV）足以让CP-A/B和CP-C患者在24 h达到目标谷浓度（2～6mg/L）。当最低抑菌浓度低于0.5 mg/L时，CP-A/B患者100 mg q12h或200 mg qd和CP-C患者50 mg q12h或100 mg qd的维持方案可获得90%以上的有效目标实现率[46]。如果最低抑菌浓度为1 mg/L时，VRC日剂量可增加50 mg[46]。另外，200 mg q12h(PO/IV）的负荷剂量可以使65.0%～75.7%的VRC稳态谷浓度在目标范围内，CP-A/B患者的维持剂量为75 mg q12h或150 mg qd(PO/IV），而CP-C患者为50 mg q12h和100 mg qd(PO/IV)[45]。

此外，Tang等[48]根据TBIL值进行剂量建议，对于TBIL<51μmol/L的患者，建议400 mg q12h，两剂，随后100 mg q12h;TBIL在51～171μmol/L之间的患者建议负荷剂量200 mg q12h，维持剂量50 mg q12h或100 mg qd;TBIL≥171μmol/L时建议负荷剂量200 mg q12h，维持剂量50 mg qd(PO/IV）。此外，也有以ALB和年龄为参考指标，建议ALB<40 g/L且年龄18～59岁的患者服用150 mg q12h;60～75岁的患者为100 mg q12h。ALB在40～55 g/L范围内且年龄为18～59岁的患者服用250 mg q12h;60～75岁的患者为200 mg q12h[50]。

目前，多数研究都支持对肝功不全的患者考虑降低剂量和延长给药间隔。和儿童患者相比，肝硬化患者的剂量优化重点以CP分级和肝功能相关指标为参考，却很少考虑或未考虑WT因素。当然，这些剂量优化的证据和方案还过于单薄，尚不足以实践到临床。

4.3实体器官和骨髓移植群体

IFI在免疫功能低下的患者中很常见，尤其是实体器官移植和骨髓移植的患者[53]，例如肾脏移植、肝移植和干细胞移植等。因此VRC常用于这类人群IFI的预防和治疗。

4.3.1移植群体PPK协变量

9项关于VRC用于成人实体器官移植和骨髓移植群体的PPK研究中，单室模型7个，两室模型2个。肾移植群体的4项，骨髓移植的3项，见Tab.3。其中，CYP2C19基因多态性仍然是影响VRC(CL和V）的关键协变量[25,54-55]。相对于其他群体，术后时间（postoperative time,POT）是该类患者独特的协变量[54,56]。Han等的两项模型研究表明，POT影响该类群体VRC的CL、V、F和Ka等指标（Tab.3）。此外，有研究发现联用MMF、莱特莫韦和甲泼尼龙影响VRC的药动学[23,25]。这可能是由于莱特莫韦可通过激活孕烷X受体来增加CYP2C9和CYP2C19的表达[57-58]，加快VRC的代谢。此外，Czock等[59]曾报道高剂量糖皮质激素会诱导CYP3A4，后者参与VRC的部分代谢。这表明高剂量甲泼尼龙也可能通过诱导CYP3A4来降低VRC谷浓度。

4.3.2移植群体VRC剂量优化

Han等[54]认为，在移植术后第一天使用VRC(IV），然后200/400mg(PO）似乎是最佳给药方案。纳入CYP2C19因素后，Lin等推荐在肾移植术后早期，PM患者可IV 150 mg或PO 250 mg,bid;IM患者可IV 200 mg或PO 350 mg,bid;EM患者可以IV 300 mg,bid[55]。此外，VRC联用莱特莫韦和甲泼尼龙的患者分别比未联用的患者Vmax大1.72倍和1.30倍，因此当患者接受VRC联合莱特莫韦或甲泼尼龙时，需增加VRC的日剂量[23]。

Mangal等[60]在PPK研究的基础上结合了药效学，发现200 mg bid可使≥80%的念珠菌属感染患者达到目标浓度；而对于不太易感的曲霉菌属感染，则需高于200 mg。当VRC的剂量从200 mg增加到400 mg bid，黑曲霉、花斑曲霉和黄曲霉的累积反应分数增加了至少10%；而从200 mg增加到300 mg bid,1～5.5 mg/L范围内的患者增加了15%[61]。不过，不管是哪种剂量优化方案，在临床实施之前，都需要在精心设计的临床试验中验证VRC的暴露、安全性和耐受性。并且在临床实施时，应该进行TDM以配合达到目标浓度。

4.4肥胖患者

VRC是一种相对亲脂的化合物，而WT也被证明是VRC药动学影响的重要因素，就连说明书都推荐部分患者按照WT用药。然而，在根据实际WT[64-65]给药的肥胖患者中观察到高VRC暴露，当以4 mg/kg实际WT给药时，超治疗浓度与病态肥胖患者之间存在很强的关联。因此，仅基于实际WT的给药可能不可行，尤其是肥胖患者。但如果根据理想WT或调整后的WT给药可能更适用于病态肥胖患者[65]，但这仍需进一步研究。

5、总结和展望

CYP2C19基因多态性是导致VRC药代动力学高变异性的最重要因素，并被确定为VRC非线性清除和暴露的决定性变量。虽然CYP2C19基因型导向给药可以帮助儿童和肾移植患者及时达到治疗目标浓度[66-67]。但正如Dolton等[3]所建议，即使常规的CYP2C19基因分型可能对VRC有用，尤其是初始剂量，但VRC观察到药动学高变异性以及各基因表型之间的重叠暴露，限制了基因分型在预测单个患者剂量需求方面的有效性。除CYP2C19外，由于各个模型的侧重点不一致，不同群体筛选出的协变量也各有不同，难以对VRC剂量优化进行横向对比。因此，仍然需要设计良好的临床试验来证明协变量的准确性和稳定性，以及剂量优化方案的可行性、安全性和优越性。

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基金资助:四川省科技厅重点研发项目(2022YFS0059);

文章来源:杨雪容,方静,陈璐,等.特殊人群应用伏立康唑的群体药动学研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(12):1367-1379.