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从微生物脑肠轴理论探析消食化滞法治疗腹泻肠易激综合征机制

2023-11-15 86 上传者：管理员

摘要：肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)是一种与神经内分泌免疫因素有关的最常见的功能性胃肠疾病。随着研究的深入，微生物-脑-肠互动异常已被证实可介导IBS的发病过程，食积作为主要的病理产物对IBS的进展产生推动作用。消食化滞法为中医药治疗腹泻型IBS提供了新思路。本文将从功能联系、经络理论及病理分泌形态等方面重点阐述微生物-脑-肠轴理论下消食化滞法治疗腹泻型IBS的机制。

关键词：
微生物-脑-肠轴
机制
消食化滞法
肠易激综合征
胃肠疾病
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肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)作为世界范围内最常见的功能性胃肠疾病，其发病机制多与脑-肠互动紊乱、内脏高敏感、肠道微生物群失调、胃肠动力异常及免疫-炎症反应等因素有关。根据最新的罗马Ⅳ标准，其主要症状以腹痛、排便习惯改变且腹痛发作与排便有关为主。IBS在中国的总体患病率为6.5%,其主要亚型为腹泻型(diarrheal irritable bowel syndrome, IBS-D),好发于39～50岁的女性[1]。西医多使用匹维溴铵片、利福昔明、洛哌丁胺等药物缓解症状，但后期疗效及患者满意度并不理想。因此IBS-D的治疗缺乏一种确切高效的方法，本文以西医微生物-脑-肠(microbe-brain-gut, MBG)轴理论为基础，以中医消食化滞法为纲要，旨在探讨消食化滞法治疗IBS-D的机制，为中医药治疗IBS-D提供理论依据。

1、IBS-D与MBG的联系

1.1 IBS-D的病理机制

IBS虽然被认为是一种不伴有器质性病变的胃肠道功能性疾病，但随着分子生物学研究的深入，肠黏膜上皮通透性改变和低级别的炎症已被证实是IBS-D的基本病理改变，其与肠腔内营养和微生物丰度密切相关，发病机制主要包括遗传易感性、脑肠互动异常、内脏高敏、黏膜通透性增加和肠道微生物改变，其中肠道微生物改变是联系整个病变过程的枢纽[2,3]。在IBS中，肠黏膜屏障的改变为微生物及其代谢产物从管腔到肠神经系统(enteric nervous system, ENS)、免疫细胞和体循环创造了一条通道，导致发病因素透过肠黏膜而激发细胞风暴，并诱导肠内环境免疫应答，出现腹痛、大便性状改变等临床症状[4],同时，这一系列事件也会对某些神经递质的释放产生影响，改变下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)的活动，影响中枢神经系统(central nervous system, CNS)的调控，促使胃肠功能、迷走神经、内脏高敏、肠道菌群、血清素、色氨酸代谢、应激、脑源性神经营养因子的改变而再次介入IBS-D的病变，此过程即MBG,其中上消化道主导的消化吸收功能是整个轴联正常运转的内环境基础[5,6]。

1.2 MBG的功能

MBG包括ENS、CNS、外周的肠壁、HPA和肠道微生物组，是肠道和CNS之间的双向通路，并以神经、内分泌和免疫网络为中心[7],以脑肠肽为关键递质来调控胃肠道的功能。肠道微生物通过神经元、内分泌和免疫信号通路与CNS通信。相反，CNS可以通过应激递质诱导的毒力基因表达直接影响肠道菌群，也可以通过自主神经(autonomic nerve system, ANS)介导的肠道功能控制间接影响肠道菌群。此外，ENS可以通过分泌、运动性、渗透性和免疫防御的变化直接调节微生物组成[8]。生理状态下，ENS主管胃肠道功能，但当饮食、药物等因素频繁刺激消化道导致肠道内稳态平衡破坏时，黏膜内分泌细胞分泌脑肠肽水平异常，过多的分子通过体循坏与迷走神经和脊髓传入神经上的受体结合，继而激活ANS的交感神经和副交感神经分支以及HPA轴的调节作用，将信号传递至CNS,从而改变胃肠道的感觉和分泌功能[9],出现腹痛、腹胀及腹泻等IBS-D的典型症状。其中5-HT是IBS诸多症状的主要调节剂。

2、MBG的中医理论依据

“胃不和则卧不安”是中医学对于脑-肠轴相关理论的最早记载，出自《黄帝内经·素问·逆调论》:“阳明者，胃脉也……阳明逆不得从其道，故不得卧也。”从中医学脏腑及气机失调理论阐明了胃肠与脑之间的病理联系[10]。然脑与肠腑关系颇多，在IBS的发病过程中发挥了极为重要的作用。

2.1经络交通，阴阳互和

“胃不和则卧不安”之胃者，当归与脾、胃、大肠、小肠，总司机体饮食物收纳腐熟，运化传变[11]。与经络而言，足阳明胃经起于面部鼻翼旁，其主干循于口唇、齿龈、腮部及耳处，止于前额而络脾脏。足太阴脾之经脉连舌本，散舌下，其支者从胃别出，贯膈注心中。大肠手阳明之脉，起于大指次指之端，沿前臂桡侧上行，向后与督脉在大椎穴处相会[12]。手太阳小肠经循行起于小指尺侧端，沿前臂外端尺侧前行，绕行肩胛，交会于大椎穴。大椎乃督脉之要穴，有调和阴阳，振奋阳气之功，为诸经入脑之要塞。督脉者携肾中之气上行入脑而达巅顶，脑髓亦由督脉之升散布阳之功充实[13,14]。故消化道之脾、胃、大肠、小肠四经均与脑腑交通联系，气血互行，阴阳共调。

2.2纳化共济，功能互调

脑者，奇恒之腑，张志聪《素问集注》:“故头为精髓神明之府”。可见，脑由脏腑之精气汇聚而成，其形态功能的正常依赖于脾胃之精微纳化。同时，在大脑的主宰调控下，脾胃才能发挥受纳运化之功[15],精微输布有序，脑腑充养适佳，机体平和而无病邪。故张仲景在《伤寒杂病论》中论治阳明腑实之“谵语”时，方选大承气汤攻下热结，涤荡肠腑。虽仲景之本意为使燥热从大便出而清和心神止谵语，但亦有脑肠生理相通，功能互调之作用机制，且广泛应用于现代临床。

2.3滋养相息，津神互用

《素问·解精微论》言：“泣涕者，脑也。脑者，阴也，髓者骨之充也，故脑渗为涕”,即脑腑由骨髓之阴滋养，在液为涕，开窍于头面诸窍，脑髓渗漏则涕泪出，津液外流。大肠主津，小肠主液，二者吸收饮食水谷的精微物质，由脾气运化输布，在机体内运化代谢。所谓津液者，可润滑、濡养脑窍，保持其清灵、滑利的特性，而平衡正常的神志活动[16]。再者，人之机体精充气足神旺，纳运寐泄如常，都依赖于脑液对脑部环境的滋养，如此五脏六腑才能各司其职，胃肠纳化得当，津液输布有序，则脑肠调和，故而脑、肠能相须为使，共助机体和谐。

3、消食化滞法治疗IBS-D与MBG的关联性

3.1消食化滞法治疗IBS-D的理论依据

“泻责之脾，痛责之肝，肝责之实，脾责之虚，脾虚肝实，故令痛泄”,曰肝郁脾虚为IBS-D之基本病理变化，其中脾虚为病起之内因，肝郁为发病之必要环节，而食积内停则为腹泻型IBS重要的病理产物。脾损牵及胃腑，胃气不降则为逆为滞[17]。再者，肝郁失疏泄，不能助脾胃消磨水谷，食积不化则进一步加重胃肠负荷而发为此病。消食化滞之中药有促进胃排空和小肠推进的功效，通过胃-十二指肠功能协调改善近端小肠的消化吸收效率，净化了远端肠道(回肠和结肠)内的营养环境和代谢组学环境，从而优化肠道微生态的组成，进一步降低黏膜炎症水平，有利于肠黏膜屏障的维护和修复。减少肠道来源的活性调节因子，优化体液和神经调节环境，有利于包括CNS在内全身各系统、器官结构和功能的维护[18]。

3.2消食化滞法与MBG的关联性

3.2.1消食化滞方药对肠道菌群的影响

肠道菌群失调主要从影响低度肠黏膜炎症和免疫活化、内脏超敏反应、肠黏膜屏障及胆汁酸代谢等途径介导IBS-D,其物种多样性与IBS的严重程度呈正相关[19]。

近年来，通过消食导滞中药调节肠道菌群的研究及文献层出不穷，其作用机制也越来越明了。何云山等[20]用保和丸灌胃治疗食积小鼠后发现，除双歧杆菌外，肠道细菌、乳酸菌和大肠埃希菌数目均有所下降，这表明保和丸不仅能够增加肠道中有益菌的数量，还能降低有害微生物的定植，减少机体毒血症，恢复内稳态[21,22]。艾奎等[23]发现神曲消食口服液能增加硬壁菌门、益生菌乳酸杆菌属丰度，使变形菌门及有害菌巴氏杆菌属丰度显著降低。彭金祥等[24]应用健脾化滞丸治疗30例脾虚湿滞代谢综合征患者，治疗后评价疗效发现中药组患者的证候积分较对照组明显下降，且肠道微生物数量及种类趋于健康水平。

3.2.2消食导滞法对胃肠肽的影响

脑肠肽是由肠黏膜内分泌细胞分泌的在MBG上具有调控作用的物质，既能作为激素影响肠道功能，也能成为神经递质传递脑肠细胞分泌的肽类物质，具有调节胃肠运动和分泌、肠道炎症及免疫反应的作用。消食化滞法治疗IBS-D对脑肠肽也有显著的调节作用[25,26]。

在肠上皮中，5-HT作为一种神经递质和旁分泌信号分子，通过调控分泌、运动、血管舒张、炎症和痛觉等过程启动和调节肠道的主要生理过程，是IBS内脏高敏感性的病理生理基础[27,28]。有研究运用疏肝健脾、消积化滞之方药治疗IBS-D患者，发现中药能显著降低血清5-HT及血管活性肽水平，并提高神经肽Y含量，改善患者胃肠应激症状，其机制可能与这些肽类物质能提高胃肠道疼痛阈值、抑制胃肠分泌及平滑肌的收缩有关[29,30]。五谷虫小分子多肽灌胃IBS-D小鼠，能降低其血清5-HT和脑源性神经营养因子水平，下调结肠5-HT3A和脑源性神经营养因子基因表达，改善IBS-D小鼠焦虑抑郁行为，缓解内脏高敏感性[31]。武蕾蕾等[32]用PTCA球囊刺激结肠法制造IBS小鼠模型，用浓缩的山楂水灌胃给药，结果发现高剂量的山楂水能够显著降低血浆胃动素水平，进而对胃肠道发挥作用。

3.2.3消食导滞方药对胃肠平滑肌的影响

肠道炎症是IBS-D的基本内在病变，而长期的慢性炎症会导致肠黏膜细胞紧密的排列在一起引起肠黏膜通透性的增加及免疫反应的失调，在这种高度紊乱的肠道内环境之下，肠屏障破坏，内脏对疼痛及刺激的感受阈值也随之降低，导致内脏高敏感性[33]。景姗等[34]通过临床实验发现，加用健脾化滞丸能够显著降低血清炎症因子IL-8、MCP-1、MIF的水平，继而改善患者腹痛、腹泻、乏力等临床症状。Yu等[35]证实神曲消食口服液不仅能够改善胃肠动力，还能保护胃肠道，同时具有抗炎、镇痛、止泻和抗菌活性。通过提取与分离六神曲中有效成分，发现六神曲的主要成分六神曲总酚具有抗氧化、抗炎、抑制炎症因子分泌的作用，而胃肠道可作为主要靶器官发挥作用[36]。研究表明，焦山楂焦香气味能通过增加SCF/C-kit通路相关因子的表达，借助脑-肠轴通路，将信号传输至CNS和ENS,从而兴奋或抑制胃肠道平滑肌，调节胃肠动力[37]。

3.2.4消食化滞与胆汁酸代谢

目前，越来越多的研究证实，胆固醇的分解产物胆汁酸代谢异常与IBS的发病关系密切，且胆汁酸代谢-TGR5轴失衡与中医肝郁脾虚的内涵相吻合[38,39]。山楂为消食健脾之最常用药物，《本草择要纲目》言：“消食积，补脾健胃，行结气，消肉积滞血痛胀，……,多服之则反克伐脾胃生发之气”。现代药理学指出，山楂黄酮可降低血清总胆固醇及甘油三酯水平[40],通过调节胆汁酸代谢水平，间接保护胃肠屏障及功能。此外，血液循环为脑肠肽转运的主要方式，山楂之降脂化浊功用为脑肠肽提供了良好的环境基础，更助脑肠肽充分发挥作用。

综上，消食化滞之方药以MBG为互动窗口，优化肠道菌群结构，增加有益菌的肠道定植，促使有益菌竞争性的结合肠道上皮细胞受体、产生短链脂肪酸等代谢产物进而调节胃肠动力、降低促炎因子(IL-6、IL-8、TNF-α等)水平、维系胃肠内环境稳态等起效[41]。

4、总结与展望

目前研究证明IBS和结直肠癌无直接明确的联系，但其病机的复杂，加之反复迁延难愈的证候和治疗效果的差强人意使患者的生活质量大大降低。从MBG出发，以消食化滞法为基本治疗原则治疗IBS-D有扎实的理论基础及临床依据，摒弃了西医药物依赖性高及以症治病的缺点，在错综复杂的疾病变化过程中寻到了新奇有效的治疗方法。然目前仍缺乏前瞻性的有数据支持的研究证实该治法切实可行，因此，在临床应用中仍需从整体观念出发，将现代医学研究成果与中医辨证密切结合在一起，探讨行之有效的方法方药，早日攻克治疗难关。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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基金资助:青海省中藏医药科研创新项目(No:Z2022001);青海省糖脂代谢疾病防控中医药重点实验室开放课题(No:QHZYY-202);

文章来源:张媛,王建成,齐洪军.从微生物-脑-肠轴理论探析消食化滞法治疗腹泻型肠易激综合征的机制[J].中国中西医结合消化杂志,2023,31(11):892-896.