子宫腺肌病指子宫内膜异常扩张侵入子宫肌层内部形成的病变组织，患者临床可见月经异常、子宫体积变大，表现为经期出血过多、月经期时间延长、排卵期异常出血、痛经等症状，严重时可能导致不孕[1-2]。对于有生育需求的患者，临床往往以保守治疗为主[3]。促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonist,Gn RH-a）是一种用于治疗子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫腺肌病等妇科疾病的常用药物，通过调节和抑制促性腺激素释放，降低雌激素水平，控制异位病变组织生长[4]。地诺孕素是黄体酮类似物，可以抑制卵巢排卵、抑制子宫内膜生长，是治疗子宫内膜异位症的常用药物，现用于子宫腺肌病的临床治疗，有一定疗效[5]。但临床西药治疗存在一定副作用，且远期疗效不理想，需长期用药，会增加临床不良反应，影响疗效。中医认为，子宫腺肌病病机在于“肾气虚弱、瘀血阻滞”，临床以肾虚血瘀证候最为常见[6]。益肾活血消癥汤有益肾养精、活血化瘀的功效，在肾虚血瘀型多囊卵巢综合征中有较好效果[7]。基于此，本研究对河北省沧州中西医结合医院收治的肾虚血瘀证子宫腺肌病患者予以益肾活血消癥汤联合Gn RH-a、地诺孕素序贯治疗，分析其临床疗效。

1、资料与方法

1.1一般资料

前瞻性选取2020年5月—2022年5月河北省沧州中西医结合医院收治的128例子宫腺肌病患者，用随机数字表法分成对照组和观察组，每组64例。对照组年龄28～48岁，平均（38.25±4.81）岁；病程15～27个月，平均（21.54±2.39）个月；体质量指数20～25 kg/m2，平均（22.35±1.17)kg/m2；产次1～2次，平均（1.41±0.47）次；孕次2～5次，平均（3.52±0.61）次；血红蛋白64.06～119.13 g/L，平均（92.64±11.58)g/L。观察组年龄27～47岁，平均（37.82±4.73）岁；病程15～27个月，平均（21.25±2.36）个月；体质量指数20～25 kg/m2，平均（22.47±1.18)kg/m2；产次1～2次，平均（1.36±0.45）次；孕次2～5次，平均（3.48±0.58）次；血红蛋白50.83～113.87 g/L，平均（90.58±11.32)g/L。两组年龄、病程、体质量指数、产次、孕次、血红蛋白水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准（No:2021-KY-091.1），患者及家属均自愿参与并签署知情同意书。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：(1)符合西医子宫腺肌病诊断[8];(2)符合中医相关诊断[9]，中医辨证为肾虚血瘀证，其主症为经前或经行腹痛、腰酸加重，经血量多、呈紫黯色夹血块，次症为头晕耳鸣、神思疲乏、肢体倦怠、性欲减退、尿频、面色晦暗，舌质黯淡、苔白，或夹瘀斑、瘀点，脉沉细涩，主症必备，次症满足一项即可诊断；(3)临床资料准确完整；(4)年龄25～50岁；(5)参与研究前3个月内未进行相关治疗。排除标准：(1)妊娠期或哺乳期女性；(2)原发性痛经；(3)伴其他妇科疾病；(4)伴免疫系统、精神系统、恶性肿瘤等疾病；(5)对研究所用药物过敏或不耐受。

1.3方法

1.3.1对照组

患者予Gn RH-a结合地诺孕素序贯治疗，在患者经期第1天经皮注射Gn RH-a（德国Ferring Gmb H公司，H20090256,3.75 mg/支），1支/次，每4周1次。Gn RH-a治疗3次后，再予以地诺孕素（德国Bayer公司，H20180090,2 mg/片）治疗，2 mg/次，1次/d，连续服用6个月。

1.3.2观察组

患者在对照组基础上增加益肾活血消癥汤，药方：熟地黄20 g、红景天20 g、莪术18 g、三棱18 g、皂角刺15 g、石见穿15 g、半枝莲15 g、淫羊藿15 g、菟丝子15 g、夏枯草15 g、炙甘草6 g,1剂/d，加水煎煮并浓缩，取汁400 m L，早晚各服200 m L。两组均连续治疗3个月，月经期间不用药，6个月后观察疗效。

1.4观察指标

1.4.1疗效

根据中医证候改善情况进行判定，疗效指数=（治疗前-治疗后）评分/治疗前评分×100%。(1)显效：痛经、子宫体积基本恢复正常或显著减轻，疗效指数≥70%;(2)有效：痛经、子宫体积有所改善，疗效指数30%～<70%;(3)无效：症状无改善或加重，疗效指数<30%[10]。总有效=（显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4.2中医证候

根据患者治疗前后中医症状进行评分[9]，主症、次症均按照无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分。

1.4.3月经恢复

观察患者治疗前后月经周期、月经期时间、痛经改善情况。痛经程度用视觉模拟评分法（visual analogue scale,VAS)[11]评估，做一10 cm长的线段，让患者在线段上标出可以代表自己疼痛程度的数字，其中0分为无痛，10分为剧痛，1～3分为轻度，4～6分为中度，7～10分为重度。

1.4.4子宫恢复

患者治疗前后用德国西门子公司的超声诊断系统检测患者子宫内膜厚度及子宫体积。

1.4.5雌激素

抽取患者治疗前后空腹静脉血5 m L，抗凝室温静置30 min后，在3 000 r/min离心10 min，取上清液，用酶联免疫吸附试验（enzymelinked immunosorbent assay,ELISA）[试剂盒购自西门子医学诊断产品（上海）有限公司]测定卵泡刺激素（follicle stimulating hormone,FSH）、雌二醇（Estradiol,E2）、黄体生成素（luteinizing hormone,LH）水平[12]。

1.4.6血清指标

取患者治疗前后空腹静脉血，离心取上清液，用ELISA测定糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA-125）[试剂盒购自罗氏诊断产品（上海）有限公司]、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）（试剂盒购自南京卡米洛生物工程有限公司）、白细胞介素-10(Interleukin-10,IL-10）（试剂盒购自长沙市微米生物科技有限公司）水平。

1.4.7不良反应

用药期间记录患者恶心呕吐、腹痛腹胀、头晕头痛、失眠、阴道炎、乳房结块、阴道干涩等不良反应发生情况。

1.5统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。计数资料以构成比或率（%）表示，比较用χ2检验；计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用t检验。P<0.05差异有统计学意义。

2、结果

2.1两组近期疗效比较

两组总有效率比较，经χ2检验，差异有统计学意义（χ2=4.571,P=0.033），观察组高于对照组。见表1。

表1 两组近期疗效比较

2.2两组治疗前后中医症状的变化

两组治疗前后中医症状主症、次症评分的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组均高于对照组。见表2。

2.3两组治疗前后月经的变化

两组治疗前后月经期、月经周期、痛经VAS评分的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组均高于对照组。见表3。

表2 两组治疗前后中医症状的差值比较（n=64，分，±s)

表3 两组治疗前后月经期、月经周期、痛经VAS评分的差值比较（n=64,±s)

2.4两组治疗前后子宫的变化

两组治疗前后子宫内膜厚度、子宫体积的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组均高于对照组。见表4。

2.5两组治疗前后雌激素指标的变化

两组治疗前后FSH、E2、LH的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组均高于对照组。见表5。

表4 两组治疗前后子宫内膜厚度、子宫体积的差值比较（n=64,±s)

表5 两组治疗前后FSH、E2、LH的差值比较（n=64,±s)

2.6两组治疗前后血清指标的变化

两组治疗前后VEGF、CA-125、IL-10的差值比较，经t检验，差异均有统计学意义（P<0.05），观察组均高于对照组。见表6。

2.7两组用药期间不良反应发生情况比较

两组总不良反应率比较，经χ2检验，差异无统计学意义（χ2=1.143,P=0.285）。见表7。

表6 两组治疗前后VEGF、CA-125、IL-10的差值比较（n=64,±s)

表7 两组不良反应比较

3、讨论

子宫腺肌病是临床妇科常见的良性病变，多发于30～50岁经产妇人群，近年发生率有逐渐上升的趋势，呈年轻化，对女性身心健康及生活质量均有较大影响[13]。临床治疗子宫腺肌病有手术治疗和药物治疗两种方法，通过手术治疗切除病变组织，虽能较好地改善相关症状，但仍有一定复发风险，且切除子宫以后患者会无法生育；药物治疗可以保留患者生育能力，且能在一定程度上控制病情，但停药后容易复发[14-15]。近年来，中医疗法逐渐应用于临床各种疾病的治疗。本研究对患者予以中药益肾活血消癥汤进行治疗。

中医认为该病可归属“癥瘕”“经期延长”“月经过多”等范畴，其关键病机在于淤血阻滞胞宫，以肾虚致血瘀较为常见。肾主生殖、藏精，是先天之本，肾阳虚造成瘀浊内结，气血运行不畅，而致血瘀，淤血留结于下腹，久成癥瘕，影响冲任胞宫功能，从而导致病发[16-17]。临床治疗应以益肾、活血化瘀为主。益肾活血消癥汤方中红景天活血化瘀、补肾壮阳，熟地黄滋养肾阴、补益肾虚，为君药；莪术、三棱活血化瘀、消癥止痛，为臣药；夏枯草、皂角刺、石见穿、半枝莲调经止痛、活血化瘀，菟丝子补肾壮阳、益精血，肉桂温经活血、驱寒止痛，淫羊藿壮阳补肾，为佐药；炙甘草为使药，可以调和诸药药性，增强药物作用，使全方共行益肾养精、活血化瘀的功效[7]。

本研究结果显示，观察组疗效优于对照组，观察组治疗前后中医证候评分、FSH、E2、LH、子宫内膜厚度、子宫体积、CA-125的差值均高于对照组；提示益肾活血消癥汤联合Gn RH-a、地诺孕素序贯治疗可以改善中医症状、雌激素、CA-125水平及子宫情况，提升疗效。子宫腺肌病属于雌激素依赖性疾病，雌激素可以促进子宫内膜组织的生长和增生，雌激素分泌过多会刺激子宫内膜过度增生，导致病灶形成。FSH、E2、LH是机体中重要的雌激素，FSH、LH由垂体前叶分泌，对卵巢的卵泡发育和成熟起着重要作用，E2由卵巢分泌，在促进月经周期正常运行中发挥重要作用。CA-125是一种特殊的糖蛋白，存在于女性卵巢、子宫等生殖系统细胞和组织中，在子宫腺肌病患者血液中CA-125水平会异常升高[18-19]。Gn RH-a能够持续地刺激垂体释放Gn RH，从而抑制FSH、LH等雌激素分泌，抑制卵巢功能，降低雌激素水平，从而抑制子宫内膜组织生长，减轻出血和疼痛症状[20]；地诺孕素可通过模拟黄体素的生理作用，抑制卵巢排卵，促使病灶萎缩，并减少雌激素受体的表达，从而降低雌激素的水平，抑制子宫内膜组织的生长和分化，同时减轻疼痛和出血症状，另外地诺孕素还能够调节子宫平滑肌的收缩和松弛，从而减轻疼痛症状[21]。益肾活血消癥汤方中熟地黄、莪术、淫羊藿等中药被认为具有滋补肾气的作用，可以改善肾虚状态，提升生殖系统功能；红景天、三棱、石见穿等活血化瘀，皂角刺可以消肿散结、调经止痛，对于经期不调、痛经等有一定的辅助治疗作用；夏枯草、菟丝子等可调理气血，改善气血运行不畅，从而有效缓解肾虚血瘀引起的相关症状。本研究结果显示，观察组治疗前后痛经VAS评分、月经期、月经周期的差值均高于对照组，提示益肾活血消癥汤联合Gn RH-a、地诺孕素序贯治疗可以有效促进月经恢复。益肾活血消癥汤方中莪术、石见穿、淫羊藿等药材可以活血化瘀、调理气血，三棱、半枝莲、夏枯草等可以调经止痛，皂角刺可以消肿散结、调经止痛，对于经期不调、痛经等有一定的辅助治疗作用，从而有效改善气滞血瘀，促进月经恢复，减轻痛经。子宫腺肌病通常与子宫肌层的异常增生和增厚相关，并可导致子宫肌层的僵硬和膨胀。炎症反应在子宫腺肌病的发生、发展中也发挥着重要作用，炎症反应可以刺激血管新生，破坏血管生成平衡作用，导致内膜血管新生活跃，从而促进内膜组织增生[22]。本研究结果显示，观察组治疗前后VEGF、IL-10差值均高于对照组，提示益肾活血消癥汤联合Gn RH-a、地诺孕素序贯治疗可以改善炎症水平。异常大量血管生成形成的密集血管化是子宫腺肌病病灶主要特征[23]。VEGF是在人体中具有促进血管生成和提高血管通透性的蛋白质，正常情况下，VEGF的存在和调控对于血管系统的发育和修复是至关重要的，能够诱导新血管的生长和发生血管扩张，以满足组织的氧气和营养需求，但是在某些病理状态下，如肿瘤、炎症和血管病变，VEGF的表达水平可能被过度激活，导致异常的血管生成和提高血管通透性[24]。在炎症反应中，VEGF能够促进炎症区域中的血管生成和提高血管通透性，便于足够的氧气和营养物质到达炎症部位，并将炎症因子和细胞从炎症部位输送出去，炎症反应的过度激活也会刺激新生血管形成。IL-10是一种重要的免疫调节因子，由多种免疫细胞分泌，能够调节多种细胞类型的免疫活性。IL-10能够通过多种途径发挥免疫调节作用，包括抑制T细胞活性和细胞因子分泌，抑制单核细胞对促炎细胞因子的反应，减少炎症反应的产生和维持免疫系统的平衡,在子宫腺肌病患者中发现IL-10水平异常升高[25]。益肾活血消癥汤中熟地黄、菟丝子等具有抗炎作用，可以减轻炎症反应，同时抑制炎症刺激引起的血管新生。本研究结果显示，两组不良反应无差异，提示在Gn RH-a、地诺孕素序贯治疗基础上联合益肾活血消癥汤不会明显增加患者不良用药反应，临床用药较为安全。

综上所述，益肾活血消癥汤联合Gn RH-a、地诺孕素序贯治疗肾虚血瘀证子宫腺肌病，可通过改善中医症状、月经及子宫情况，降低雌激素、炎症水平等，提升疗效，且用药安全。

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基金资助:河北省中医药管理局科研计划项目(No:2022598);

文章来源:刘小红,李美,王凤云.益肾活血消癥汤联合药物治疗子宫腺肌病肾虚血瘀证的临床研究[J].中国现代医学杂志,2024,34(18):7-12.