冠脉微循环障碍（coronary microcirculation disorders,CMD）是由血管内皮功能障碍、微栓塞形成、微血管痉挛等多种致病因素导致的冠状前小动脉和小动脉结构或功能异常，从而形成冠脉血流受损和心肌缺血的一种微血管疾病[1-3]。CMD临床多表现为胸痛、胸闷、心前区不适等症状，属中医学“胸痹、真心痛”等范畴，多因气滞而血行缓慢，进而留滞成瘀、瘀阻心络、不通则痛所致。研究表明孙络整体较狭窄且迂曲，易于瘀阻，故此病需在心之孙络、浮络治疗，非辛香开窍之品不能达也，可利用其芳香上达，行散走窜的特性，达到开窍通络、行气活血的目的使其血行流畅充盈、脉络通利[4-6]。

中药艾片为菊科植物艾纳香Blumea balsamifera(L.) DC.的新鲜叶经提取加工制成的结晶，主要成分为左旋龙脑，味辛、苦，微寒，归心、脾、肺经，具有开窍醒神，清热止痛之效[7-8]，为商品冰片的一种。《本草纲目》记载其“通诸窍，散郁火”之功，在治疗胸痹心痛、脉络不畅的冠心苏合丸、银丹心脑通等名方中均有配伍[9-10]。艾片芳香辛散，然迄今鲜见其利用辛散通络之用治疗微循环方面的报道，且CMD形成机制及过程复杂，需要从多环节、多靶点联合干预，这正是中医药的优势所在[11-12]，故本研究首次结合微循环可视化技术探究艾片基于“开窍通络”治疗CMD大鼠的可能作用机制，以期为中药防治CMD提供新思路。

1、材料

1.1动物

SPF级雄性SD大鼠48只，体质量（250±20)g,6周龄，购自湖南斯莱克公司，动物许可证号SCXK（湘）2019-0004。饲养房恒温（25±2）℃，相对湿度（55±5）%，昼夜交替环境，自由饮水进食喂养5 d后开始实验。本实验经江西中医药大学动物伦理委员会批准（伦理号JZSYDWLL-20200801）。

1.2药物与试剂

艾片（批号B250201）购自贵州苗药生物技术有限公司，由江西中医药大学药学院刘荣华教授研究团队鉴定为菊科植物艾纳香B.balsamifera (L.)DC.的新鲜叶经提取加工制成的结晶，其中左旋龙脑质量分数91.060%，异龙脑质量分数0.053%，樟脑质量分数4.363%，符合《中国药典》2020年版标准。本研究艾片给药剂量参照《中国药典》2020版及人鼠等效剂量换算[13]，依据成人日用量0.3 g计算得高、低剂量，即0.10、0.05 g/kg。取艾片少量多次加入1%聚山梨酯-80研磨，超声仪混匀，4℃保存备用。

聚乙烯微球（批号220716）购自上海译元生物科技有限公司；肌酸激酶（creatine kinase,CK，批号20090320）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase MB,CK-MB，批号22051301）、葡萄糖（glucose,GLU，批号22080503）、天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）测定试剂盒（批号22071514）均购自北京利德曼公司；乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase,LDH）测定试剂盒（批号KM174）购自上海富士胶片和光纯耀化学有限公司；大鼠内皮素1(endothelin-1,ET-1)ELISA科研试剂盒（批号202312）购自江苏酶免实业有限公司；一氧化氮（nitric oxide,NO）一步法试剂盒（批号20231228）、腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine Triphosphate,ATP）含量测试盒（批号A095-1-1）购自南京建成生物工程研究所；Di I C12（批号C12210335）购自上海麦克林生化科技有限公司；Di I C18（批号BCCF7490）购自上海默克化工技术有限公司；含DAPI抗荧光衰减封片剂（批号20230129）购自北京Solarbio科技有限公司；肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1）抗体（批号HA500143）、腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase,AMPK）抗体（批号10022448）、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活酶因子-1a（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-l alpha,PGC-1a）抗体（批号H661962007）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）抗体（批号ER30607）、血管内皮细胞生长因子受体2(vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2）抗体（批号ET1608-33）、GAPDH抗体（批号R1210-1）均购自杭州HUABIO公司；P-AMPK抗体（批号F112301）购自上海ABWAYS公司；兔二抗（批号ASOO5）购自上海爱必信公司。

1.3仪器

F3AL250V型全自动血液流变分析仪（重庆南方数控设备股份有限公司）；ML866型Power Lab电生理记录仪（澳大利亚AD公司）；TS420型血流量仪（美国Transonic公司）；BC-5000Vet型血球仪（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）；SC40型半自动凝血分析仪（泰州中勤世帝生物技术有限公司）；7100型全自动生化分析仪（日本HITACHI公司）；Ni-u型正置荧光显微镜(日本Nikon公司）；SP8型激光共聚焦显微镜、CM1850型冰冻切片机（德国Leica公司）；Infinite M200PRO型酶标仪（瑞士TECAN公司）；Chemi Doc XRS型凝胶成像仪（美国Bio-rad公司）。

2、方法

2.1 CMD大鼠分组、造模及给药

SD大鼠随机分为4组，每组12只，分别为假手术组、模型组和艾片低、高剂量组（0.05、0.10 g/kg）。给药组ig相应药物（10 m L/kg），假手术组与模型组给予ig等体积蒸馏水，1次/d，连续7 d。

第6天给药45 min后进行造模，造模方法参考文献报道[14]。采用乌拉坦（60 mg/kg）联合5%异氟烷麻醉，经左心室注射100μL聚乙烯微球混悬液（3×104个/m L）。造模过程中进行心电图检测，当大鼠心电图出现心肌缺血表现（ST段出现倒置、压低或抬高），表示造模成功[12,14]。假手术组经左心室注射等量PBS，其余操作同模型组。

2.2中医证候评价指标检测

第7天给药45 min后，ip乌拉坦（120 mg/kg）麻醉大鼠，在同一光源、同一位置利用病理大体拍摄仪对大鼠舌面同Casmatch标准比色卡进行红（red,R）、绿（green,G）、蓝（blue,B）图像采集。

利用Image-J软件在大鼠舌面分别取3个相同位置的采集点，同时在比色卡灰色块中央部位采集实测值。根据参考文献方法[15]计算R、G、B值。

真实值=(灰色色块真实值×舌面实测值)/灰色色块实测值

2.3血流动力学检测

采用Power Lab电生理仪经右颈总动脉检测大鼠动脉血流量、左颈总动脉检测左心室压、左股动脉检测动脉压。

2.4血液流变学检测

2.4.1血液黏度检测

含肝素钠真空采血管进行腹主动脉取血后，置于血液流变仪中检测大鼠全血低、中、高切速率下（1、30、200 s-1）全血黏度，于4℃、3 500 r/min离心15 min，取上清，检测血浆黏度。

2.4.2血小板功能指标检测

全血置于血球仪中检测血小板计数（platelet count,PLT）、平均血小板体积（mean platelet volume,MPV）。

2.4.3凝血四项指标检测

含3.8%枸橼酸钠真空采血管腹主动脉取血[16]，于4℃、3 000 r/min离心10 min，取上清。检测凝血酶原时间（prothrombin time,PT）、活化部分凝血酶原时间（activated partial thromboplastin time,APTT）、凝血酶时间（thrombin time,TT）及纤维蛋白原（fibrinogen,FIB）。

2.5心功能指标检测

取各组大鼠血清200μL置于全自动生化分析仪检测CK、CK-MB、LDH、AST含量。

2.6血管内皮功能指标检测

取各组大鼠血清200μL，按照测定试剂盒说明书操作，检测NO、ET-1含量。

2.7能量代谢指标检测

取各组大鼠心肌组织30 mg，按照测定试剂盒说明书操作，检测ATP含量。取各组大鼠血清200μL，置于全自动生化分析仪检测GLU含量。

2.8心脏病理切片

心脏组织置于10%甲醛溶液中固定，脱水包埋，切片，HE染色，中性树胶封片后观察心脏组织病理变化。

2.9微循环可视化观察大鼠冠脉微血管

使麻醉大鼠充分暴露胸腔，夹闭降主动脉，以1.5 m L/min体积流量灌注PBS 1.5～2.0 min至大鼠左心室，夹闭升主动脉，同时灌注Di I C12/C18荧光染料约1.5 m L,2.5 min后以1～2 m L/min体积流量灌注10%甲醛溶液4 min，心脏组织于10%甲醛固定24 h、30%蔗糖溶液脱水12 h；制成60μm冰冻切片，抗荧光衰减封片剂封片，倒置于激光共聚焦显微镜下观察，每组以聚乙烯微球为中心随机拍摄6～9个区域后利用Angio Tool血管分析软件进行统计分析。

2.10心肌组织中LKB1、p-AMPK/AMPK、PGC-1、VEGF、VEGFR2蛋白表达

测定各组大鼠心肌组织中总蛋白含量，蛋白样品经10%十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳，转至PVDF膜，5%BSA封闭2 h；一抗4℃孵育过夜、二抗室温孵育2 h，显影。采用Image-J软件分析条带灰度值。

2.11统计学分析

实验数据均采用Graph Pad Prism 8.0.1软件进行统计分析，各组间采用单因素方差分析，数据结果以表示。

3、结果

3.1对CMD大鼠舌象的影响

如图1所示，与假手术组比较，CMD大鼠舌面的R、G、B值均显著性下降（P<0.05、0.01）；与模型组比较，艾片低剂量组舌面G、B值显著上升（P<0.05），艾片高剂量组R、G、B均显著性上升（P<0.05、0.01）。

3.2改善CMD大鼠血流动力学异常情况

3.2.1对CMD大鼠心电图变化的影响

如图2所示，与假手术组比较，CMD大鼠心率显著下降，心电图ST段显著升高（P<0.01），说明造模成功；与模型组比较，艾片高剂量组大鼠心率显著上升，ST段显著降低（P<0.05）。

3.2.2对CMD大鼠左心室压力变化的影响

如图3所示，与假手术组比较，CMD大鼠左室收缩压（left ventricular systolic pressure,LVSP）、左室压力最大上升速率（maximal left ventricular pressure rising rate,+dp/dt）均显著下降（P<0.01），左室平均压（mean left ventricular pressure,MLVP）呈下降趋势；左室舒张压（left ventricular diastolic pressure,LVDP）、左心室内压最大下降速率（maximal left ventricular pressure decline rate，-dp/dt）均显著性上升（P<0.01）；与模型组比较，艾片低剂量组LVDP显著下降（P<0.05），艾片高剂量组LVSP、+dp/dt均显著性上升（P<0.05、0.01),MLVP呈上升趋势，LVDP、-dp/dt均显著下降（P<0.05、0.01）。

图1 艾片对CMD大鼠舌面RGB值的影响(,n=6)

与假手术组比较：*P<0.05**P<0.01；与模型组比较：#P<0.05##P<0.01，下图同。图2 艾片对CMD大鼠心电图、心率及ST段的影响(,n=6)

图3 艾片对CMD大鼠左心室压力的影响(,n=6)

3.2.3艾片对CMD大鼠血压变化的影响

如图4所示，与假手术组比较，CMD大鼠收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、平均压（mean arterial pressure,MAP）及平均血流量（mean blood flow,MBF）均显著下降（P<0.05、0.01）；与模型组比较，艾片高剂量组MAP、MBF显著上升（P<0.05）。

3.3改善CMD大鼠血液流变学异常情况

3.3.1对CMD大鼠血液黏度的影响

如表1所示，与假手术组比较，CMD大鼠全血高切黏度、血浆黏度显著升高（P<0.05）；与模型组比较，艾片高剂量组全血高切黏度显著降低（P<0.05）。

3.3.2对大鼠血小板相关指标的影响

如图5所示，与假手术组比较，CMD大鼠MPV、MPV/PLT比值显著升高（P<0.01),PLT显著降低（P<0.05）；与模型组比较，艾片低剂量组MPV、MPV/PLT显著降低（P<0.01），艾片高剂量组MPV、MPV/PLT显著降低，PLT显著升高（P<0.01）。

3.3.3对大鼠凝血四项指标影响

如表2所示，与假手术组比较，CMD大鼠PT、APTT时间显著性缩短（P<0.01）；与模型组比较，艾片高剂量组PT、APTT时间显著延长（P<0.05、0.01）。

图4 艾片对CMD大鼠动脉血压、平均血流量的影响(,n=6)

表1 艾片对CMD大鼠全血高、中、低切黏度及血浆黏度的影响(,n=6)

图5 艾片对CMD大鼠MPV、PLT及MPV/PLT含量的影响(,n=6)

表2 艾片对CMD大鼠凝血四项值的影响(,n=6)

3.4对CMD大鼠心功能指标的影响

如图6所示，与假手术组比较，CMD大鼠血清中AST、LDH、CK、CK-MB含量均显著升高（P<0.05、0.01）；与模型组比较，艾片低剂量组AST、LDH、CK含量显著下降（P<0.05、0.01），艾片高剂量组AST、LDH、CK、CL-MB含量显著下降（P<0.05、0.01）。

3.5对CMD大鼠血管内皮功能的影响

如图7所示，与假手术组比较，CMD大鼠ET-1、ET-1/NO含量显著升高，NO含量显著下降（P<0.01）；与模型组比较，艾片低、高剂量组ET-1、ET-1/NO含量显著下降（P<0.01），艾片低、高剂量组NO含量显著上升（P<0.05）。

3.6对CMD大鼠能量代谢指标的影响

如图8所示，与假手术组比较，CMD大鼠心肌组织中ATP含量显著降低，血清中GLU含量显著升高（P<0.05）；与模型组比较，艾片高剂量组ATP含量显著上升，GLU含量显著降低（P<0.01）。

3.7对CMD大鼠病理组织变化的影响

如图9所示，假手术组大鼠心肌组织完整，肌丝疏密有致，细胞核排列均匀；模型组及给药组清晰可见微球碎片，模型组微球周围大量炎性细胞浸润和大量血细胞，并伴有肌丝溶解变形；艾片给药组可见微球周围炎性细胞数量减少，肌丝排列较整齐，具有改善作用。

3.8 CMD大鼠微血管形态及血流阻力的影响

3.8.1各组CMD大鼠微血管情况

图6 艾片对CMD大鼠AST、LDH、CK、CK-MB含量的影响(,n=6)

图7 艾片对CMD大鼠NO、ET-1、ET-1/NO含量的影响(,n=7)

图8 艾片对CMD大鼠ATP、GLU含量的影响(,n=7)

图9 艾片对CMD大鼠心脏病理切片的影响

图1 0 艾片对CMD大鼠心脏微血管结构变化的2D、3D可视化图

如图10所示，在共聚焦显微镜下，可见假手术组血管形态完整，轮廓清晰且流畅；模型组血管出现萎缩变形、断流现象，并且可观察到留存其中的聚乙烯微球；与模型组比较，艾片低、高剂量组大鼠可见血管萎缩情况改善。

3.8.2对CMD大鼠微血管密度、面积、直径、空隙度及血流阻力的影响

如图11所示，与假手术组比较，CMD大鼠的血管密度、面积、直径显著下降，空隙度显著上升（P<0.01）；与模型组比较，艾片低剂量组血管直径显著上升（P<0.01），艾片高剂量组血管密度、面积、直径显著上升，空隙度显著下降（P<0.01）。

如图12所示，与假手术组比较，CMD大鼠微血管阻力显著上升（P<0.01）；与模型组相比，艾片低、高剂量大鼠微血管阻力显著下降（P<0.01）。

图1 1 艾片对CMD大鼠血管面积、密度、直径及空隙度的影响(,n=6)

图1 2 艾片对CMD大鼠微血管阻力的影响(,n=6)

3.9对CMD大鼠心肌组织LKB1、p-AMPK/AMPK、PGC-1、VEGF/VEGFR2蛋白表达水平的影响

3.9.1艾片对CMD大鼠能量代谢相关通路的影响

Western blotting结果显示，与假手术组比较，CMD大鼠心肌组织中LKB1、P-AMPK/AMPK蛋白表达显著降低（P<0.05）；与模型组相比，艾片高剂量组LKB1、p-AMPK/AMPK、PGC-1a蛋白表达显著上升（P<0.05、0.01），见图13。

3.9.2艾片对CMD大鼠血管相关通路的影响

如图14所示，与假手术组比较，CMD大鼠心肌组织VEGR、VEGFR2蛋白表达水平显著下降（P<0.01）；与模型组比较，艾片低、高剂量组VEGR、VEGFR2蛋白表达水平显著上升（P<0.05、0.01）。

图1 3 艾片对CMD大鼠LKB1、p-AMPK/AMPK、PGC-1a蛋白表达的影响(,n=3)

图1 4 艾片对CMD大鼠VEGR、VEGFR2蛋白表达水平的影响(,n=3)

4、讨论

CMD主要由冠脉微血管结构和（或）功能障碍导致的一系列心血管不良疾病，可发展为心肌缺血、心力衰竭及心绞痛等，与“脉络-血管系统”之说中的心络受损具有同一性[17]。目前，治疗CMD以抗心肌缺血、改善内皮功能及镇痛为主，但临床效果不佳。随着中医对CMD的深入研究，发现治疗可从“通络”的角度切入，并由此提出芳香通络疗法[4-5]。龙脑在《中国药典》2020年版收载有艾片（左旋龙脑）、冰片（合成龙脑）、天然冰片（右旋龙脑）3种，其中艾片在1937年被《本草药品实地之观察》正式列为商品冰片的一种，研究发现，艾片在治疗急性心肌梗死、脑缺血、抑菌的药效较冰片、合成冰片更胜一筹[18-19]。叶桂在《临证指南医案》中载“辛味通络”[20]。艾片，味辛而芳香，入心、肺二经，可取其辛香走窜之性以达到活血化瘀、开窍止痛之功，治疗血行不畅、脉络瘀阻导致的胸痹心痛、脑缺血、中风。现代药理学研究发现其在抗脑缺血、心肌缺血时都展现出良好的扩张血管、抗炎、抗氧化应激和凋亡作用[21-24]。本研究结果显示，艾片可显著改善CMD大鼠心电图、心率、血压及血流量异常变化情况，可能是通过抑制血栓形成、促进血管新生、改善内皮功能和调节能量代谢而发挥作用。其中，促进血管新生与抗心肌缺血作用与相关研究结果一致[18]，验证了艾片在芳香通络疗法中的可行性。

中医认为CMD属本虚标实之证，脉络受损失养而气血虚损，标实以血行不畅、瘀血阻络为主，其血液呈现浓、黏、凝、聚的病理状态，中医立足“司外揣内”的思维方式，常通过观舌象作为其病的辅助判断，如舌质暗紫，即为“血瘀证”的特点[24]，现代医学以血液流变学、血流动力学作为判断血瘀证的客观指标，与本研究中CMD大鼠舌面暗紫色，且血液黏度升高，血流动力学紊乱结果相符合。“血瘀”的出现与血小板功能、凝血功能及内皮功能息息相关[25-26]。本研究通过检测MPV和PLT指标反映血小板凝血、活化情况，其中CMD大鼠MPV/PLT比值显著性增高代表更活跃的血小板和更多的血栓形成，凝血四项显著性改变表现出凝血系统障碍，APTT和PT指标分别反映了内、外源性凝血系统[25]。艾片给药治疗后，CMD大鼠舌面由暗紫转变粉红，提示艾片可能通过内外源凝血系统延长凝血时间、改善血小板功能、抑制血栓形成及增加血流量，从而改善大鼠“瘀血阻塞心窍”的情况。

研究表明，内皮功能障碍是引起CMD的潜在发病机制，而作为内皮细胞合成释放的血管收缩介质ET-1和血管舒张因子NO[27]，内皮功能的障碍可导致二者分泌失衡、血管舒缩频率异常，微循环阻力增加而供血不足。在心肌缺血早期，作用于血管内皮细胞的特异性肝素结合生长因子VEGF即发生相应变化[28]，与亲和力最强的跨膜络氨酸激酶受体VEGFR2结合，促进受体二聚化后激活细胞内酪氨酸激酶，在刺激血管内皮细胞增殖、迁移的同时激活一氧化氮合酶促进NO生成，提高血管渗透性，进而促进血管新生和血管稳态的调节。本研究结合Di I C12/C18染料标记血管内皮细胞的可视化技术观察到CMD大鼠微血管结构异常改变，而给药后微血管数量回调、管腔狭窄断流情况减少的结果[29-30]，提示艾片开窍通络的功效，可能是通过改善血管内皮功能、增强血管舒张、促血管新生从而恢复大鼠冠脉微血管结构损伤及微血管血流灌注量达成的。

《素问·痿论》：“心主身之血脉”，作为高耗能器官，心脏大多由心肌细胞通过线粒体氧化磷酸化产生能量以保证正常生理活动[31]。研究表明，引起心室结构性改变的重要因素为代谢重构，即当线粒体功能障碍导致心肌能量供应不足，造成的心脏结构和功能受损[32-34]。本研究发现艾片给药后，CMD大鼠心肌损伤指标[35-36]CK、CK-MB、AST、LDH和能量代谢指标GLU、ATP含量异常变化均得到显著性改善，提示艾片可能通过影响能量代谢通路改善CMD大鼠心功能受损情况，而AMPK作为细胞能量代谢的关键枢纽，一旦心肌细胞能量代谢紊乱，ATP合成减少时可受到上游代谢调控因子LKB1激活其磷酸化位点从而调节能量代谢，改善线粒体功能。当P-AMPK的表达水平提高，促进下游因子PGC-1a通过增强线粒体数目，抑制线粒体氧化应激等途径防止心肌细胞能量耗竭[37]。同时线粒体呼吸作为细胞增殖的必要合成细胞器，对于血管的新生和重塑起着不可或缺的作用，说明其通路还具有调节血管张力和新生重塑的作用[38]。艾片辛香行气，助心行血，可使心络之气血畅达，其作用可能是通过激活LKB1/AMPK/PGC-1a信号通路促进CMD大鼠心肌组织产能从而改善心肌受损情况，提高心功能达到的。

综上，艾片在改善冠脉微循环障碍上具有显著治疗作用，其现代药理学机制可能是通过LKB1/AMPK/PGC-1a和VEGF/VEGFR2信号通路促进ATP生成供能，维持心肌能量代谢平衡，改善内皮功能、纠正血管舒缩失衡和维持缺血心肌血管稳态。本研究为临床上使用艾片配伍治疗相关疾病提供了一定的思路和理论依据。

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基金资助:江西省自然科学基金重点项目(20224ACB206043);国家自然科学基金项目(82160732);国家重点研发计划项目(2018YFC1706102);中药药效物质基础江西省重点实验室项目(2024SSY07102);

文章来源:侯薇,陈兰英,袁蓓欣,等.基于“开窍通络”探究艾片改善冠脉微循环障碍的作用机制[J].中草药,2024,55(23):8079-8090.