肿瘤，作为一类由细胞异常增殖引起的疾病，其发生和进展是一个涉及众多基因变异和调控改变的复杂过程[1]。尽管近年来基因研究已取得显著进展，但肿瘤的发生机制仍有许多未知之处。从中医学角度出发，五运六气理论提供了一种独特的视角来探索肿瘤的发病机制。这一理论，起源于我国古代，旨在预测天气和气候变化，同时也是古代用来解释自然界变化对人体健康影响的理论之一[2]9。《素问·宝命全形论》中提及：“夫人生于地，悬命于天，天地合气，命之曰人……”。《梦溪笔谈》中曾描述：“医家有五运六气之术，大则候天地之变，寒暑风雨、水旱螟蝗，率皆有法；小则人之众疾，亦随气运盛衰”。反映了古代医家尝试理解天气、气候与人体健康之间的复杂关系。

本研究尝试将这一理论与现代科学研究方法相结合，利用SEER数据库中超过两百万的肿瘤病例数据以及本院近3年的数据，目标是通过分析病例出生时的五运六气特征与肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌等6种常见肿瘤之间的关系，以揭示其潜在的联系和影响机制，为肿瘤的预防、诊断和治疗提供新的视角和策略。这一大规模数据分析的结果预期将提供更精确和可靠的见解，丰富现代肿瘤研究的理论和实践基础。

1、资料与方法

1.1 资料来源

本研究使用SEER*Stat 8.4.2提取了2020年11月公布的SEER数据库资料[3]。该数据库包含了1975年以来美国国家癌症登记机构的数据。在研究开始前，本研究组已与SEER数据库方签署了数据研究和发表协议，账号为1253535477@qq.com，从而获得使用这些数据库资料的资格。SEER数据库中的数据不包含个人信息，且是公开的，因此不需要患者的知情同意。同时，收集了广州中医药大学惠州医院住院病例系统中的数据，这些数据涉及2020年10月30日至2023年10月30日间肿瘤内科住院的患者。我们查看了这些患者的病历，并收集了他们的住院号、性别、出生年月日和诊断信息，用于统计分析。

1.2 纳入标准

SEER数据库1975～2020年期间及广州中医药大学惠州医院住院病例系统2020年10月30日至2023年10月30日期间确诊为肺癌、肝癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌的病例数据（Site recode ICD-O-3/WHO 2008[4]:Lung and Bronchus、Liver、Rectum、RectosigmoidJunction、Ascending Colon、Sigmoid Colon、Transverse Colon、Descending Colon、Cecum、Appendix、Hepatic Flexure、Splenic Flexure、Large Intestine、NOS、Stomach、Breast、Prostate）。

1.3 排除标准

(1)SEER数据：①无明确的确诊时间；②无明确的年龄。（2）本地医院数据：无明确的出生年月日。

1.4 资料处理

所有资料处理和统计分析均采用R语言（版本：4.3.1）和RStudio（版本：2023.6.1.524），所有R语言软件包可在“https://cran.r-project.org”中找到。

1.4.1 重复值的处理

在处理重复值时，对于那些因复发或新发其他来源肿瘤而在SEER数据库中被重复记录的患者，以及那些有多次住院记录的患者，我们只保留了他们首次出现在数据库中的数据条目。

1.4.2 推算出生年份并转换为干支纪年法

首先对于SEER数据库中的患者根据其确诊时的年份与当时的年龄之差以获得患者的出生年份。然后将出生年份从公元纪年转换为干支纪年。转换方法[5]：干支纪年法包括10个天干（甲、乙、丙、丁、戊、己、庚、辛、壬、癸）和12个地支（子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戌、亥），共60个独特的组合。公元1年是辛酉年，而公元4年是甲子年。我们可以将天干和地支编码，天干从1～10，地支从1～12。先以公元4年（甲子年）作为基准年份。然后计算目标年份与基准年份的差值，通过以下公式找到对应的天干和地支编码：天干编码=[（目标年份-基准年份）÷10的余数]+1；地支编码=[（目标年份-基准年份）÷12的余数]+1。根据编码就可以确定对应的干支年份。具体见表1和表2。

表1 天干编码表

表2 地支编码表

1.4.3 确定中运

中运通主一年的岁气，又称“大运”“岁运”[2]34。根据《素问·五运行大论》：“土主甲己，金主乙庚，水主丙辛，木主丁壬，火主戊癸”，中运的五行属性可以以天干来确定。若为甲、丙、戊、庚、壬五阳干，均主岁运有余，为太过；若为乙、丁、己、辛、癸五阴干，均为岁运衰少，为不及。在统计分析时尝试将中运的五行属性及太过与不及分开，变量“中运”仅表示当年岁运的五行属性，假如统计的变量包含太过、不及的情况会加以说明，如“中运太过不及情况”。

1.4.4 确定主气

主气是一年中气候的六个阶段，每个阶段对应不同的五行属性[2]63。每年都是从初之气厥阴风木开始，历经二之气少阴君火、三之气少阳相火、四之气太阴湿土、五之气阳明燥金，终于终之气太阳寒水。这些阶段对应不同的时间段，如初之气从大寒至惊蛰，二之气从春分至立夏，三之气从小满至小暑，四之气从大暑至白露，五之气从秋分至立冬，终之气从小雪至小寒。对于本院住院患者可根据其出生日期明确当时的主气。

1.4.5 确定司天在泉

客气的推步分司天、在泉、上下左右四间气，共六步，主岁的气为司天，司天与在泉相对，司天、在泉左右各分别有左间气和右间气，每岁的客气总始于司天前两位，即在泉的左间为初之气，司天为三之气[2]66。根据《素问·五运行大论》：“子午之上，少阴主之。丑未之上，太阴主之。寅申之上，少阳主之。卯酉之上，阳明主之。辰戌之上，太阳主之。巳亥之上，厥阴主之。”六步气的顺序是先三阴后三阳（即厥阴、少阴、太阴、少阳、阳明、太阳）。因此，确定了司天之后，就能推算出在泉。例如，如果司天是厥阴，则在泉是少阳；如果司天是少阴，则在泉是阳明；以此类推。

1.4.6 中运客气

结合中运与客气中的司天来创建一个新的变量。这个变量由中运的太过或不及状态（如火不及、金太过）和司天的情况（如太阴、阳明）组成，两者之间用下划线“＿”分隔。例如，“火不及＿太阴”、“金太过＿少阳”等。总共有29种可能的组合。

1.4.7 确定运气相合

运气相合包括运气同化和运气异化两方面。运气同化分为天符、岁会、同天符、同岁会、太乙天符等情况；运气异化分为运盛气衰（小逆、不和）、气盛运衰（顺化、天刑）和平气三种情况[2]81[6-7]。因平气的判断标准有所争议，除平气外的每种情况的定义如下：①天符：中运与司天之气相符；②岁会：中运与岁支之气相同；③同天符：太过的中运与在泉之气相合；④同岁会：不及的中运与在泉之气相合；⑤太乙天符：既是天符又是岁会；⑥小逆：岁运生司天；⑦不和：岁运克司天；⑧顺化：司天生岁运；⑨天刑：司天克岁运。在统计分析中，每种情况用1表示存在，0表示不存在。将不同情况的变量组合成新的变量，使用下划线“＿”分隔。例如，运气同化的组合变量可能是“0＿0＿0＿0＿1”，表示只有太乙天符；运气异化的组合变量可能是“0＿0＿0＿1”，表示只有天刑。

1.5 统计方法

对所有受试者进行描述性分析。计量资料（经Kolmogrov-Smirnov的大样本计量资料正态分布检验，均符合正态分布）以均数±标准差（）表示，经方差齐性F检验，方差齐者采用t检验，方差不齐者改用t’检验。计数资料以率或构成比表示，大样本非等级计数资料两组间比较采用Pearsonχ2检验；多组间比较采用行×列表的χ2检验，如果卡方检验显示两个变量不独立，使用Bonferroni校正后进行多重比较；当出现样本尺寸小或交叉表中的某些单元格预期频数太小（小于5）或交叉表的复杂性或稀疏数据等因素导致标准的卡方检验可能不完全适用的情况时，则使用基于蒙特卡洛模拟的卡方检验来估计P值。考虑多重共线性的影响，使用R4.3.1软件的glmnet包进行LASSO回归算法[8]，采用10次交叉验证，获得最佳惩罚参数λ值所在的最优影响因素。根据LASSO回归的结果，构建逻辑回归模型（视结果决定进行单因素或多因素逻辑回归分析），并通过受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线下面积（area under curve,AUC）来评估模型的区分度。研究的显著性水平设为α=0.05，多重比较时调整α值。

2、结果

2.1 一般资料

在SEER数据库部分，共纳入了2 215 024例肿瘤患者的资料。这些患者的出生年份范围是从1886～2020年，平均年份大约是1934年（±18年）。其中，男性1 158 019例（占52.28%），女性1 057 005例（占47.72%）。各种肿瘤按照病例数从多到少排序：乳腺癌609 099例（占27.50%），前列腺癌579 181例（占26.15%），肺癌494 642例（占22.33%），结直肠癌413 563例（占18.67%），胃癌69514例（占3.14%），肝癌49025例（占2.21%）。各类别肿瘤患者出生时出现频率最高的干支年见表3。

表3 各类型肿瘤患者出生时出现频率最高的干支年（SEER)

在本院肿瘤科近3年的住院患者部分，共纳入了872例肿瘤患者的资料。这些患者的出生年份在1923～1997年之间，平均年份约为1958年（±12年）。其中，男性527例（占60.44%），女性345例（占39.56%）。肿瘤类型按病例数从多到少排序：肺癌330例（占37.84%），结直肠癌211例（占24.20%），肝癌143例（占16.40%），胃癌86例（占9.86%），乳腺癌80例（占9.17%），前列腺癌22例（占2.52%）。各类别肿瘤患者出现频率最高的干支年见表4。

表4 各类型肿瘤患者出生时出现频率最高的干支年（本院）

2.2 相关性初探结果

基于SEER数据库的数据，初步的相关性分析使用了Pearson卡方检验和多重比较。结果表明：在5%的显著性水平下，中运、中运的太过与不及情况，以及司天在泉与肿瘤类型之间均无显著性关联；然而，当中运与司天组合，以及运气同化和异化情况组合为变量时，发现这些变量与肿瘤类型之间均存在显著性差异，干支年与肿瘤类型之间也显示出显著性关联。

基于本院的患者数据，蒙特卡洛模拟法的卡方检验和多重比较显示：司天、主气、天符、岁会、同天符、同岁会、太乙天符、小逆、不和、天刑与肿瘤类型之间均无显著性关联；但中运、中运的太过与不及情况、顺化与肿瘤类型之间均存在显著性关联，干支年与肿瘤类型之间也存在显著性关联。

2.3 LASSO回归筛选变量及模型的构建

2.3.1 SEER数据

在SEER数据库的分析中，根据相关性初探结果，选取了包括性别（在前列腺癌和乳腺癌分析中不纳入）、天符、岁会、同天符、同岁会、太乙天符、小逆、不和、顺化、天刑等变量进行初次LASSO回归分析。初次LASSO回归筛选的变量结果见表5。

在多次LASSO回归尝试中，我们尝试了不同的变量组合，如：中运与客气组合、运气同化组合、运气异化组合、运气同化与运气异化组合、中运太过不及与司天组合等。这些尝试对不同肿瘤类型的AUC值基本呈现同向变化，但影响不明显。

在进行多因素二分类逻辑回归时，在使用默认参数的情况下遇到了拟合问题。为了改善模型表现，迭代次数被调整为500，收敛标准改为1e-6。各逻辑回归模型AUC结果见表6。AUC值最高的模型结果见表7。

2.3.2 本院数据

对本院数据进行的LASSO回归分析同样基于相关性初探结果，选取的变量包括性别（在前列腺癌和乳腺癌分析中不纳入）、中运的太过不及、顺化等，最终筛选出与各类型肿瘤有关的非零特征变量，结果见表8。

尝试不同的变量组合进行LASSO回归分析时，发现不同变量组合对各肿瘤类型的AUC值产生不同的影响，结果见表9。基于AUC值的表现，选定了在多种肿瘤类型中表现最佳的变量组合，结果见表10。

根据LASSO回归结果，进行了多因素二分类逻辑回归分析，得到了各肿瘤类型的AUC值及相关结果，具体见表11。选定的变量组合包括性别、主气、司天、岁运等，这些变量在不同肿瘤类型中的表现和相关性各异。

表5 LASSO回归变量筛选结果（SEER)

表6 各逻辑回归模型的ROC曲线下面积（AUC）值（SEER)

表7 模型七的回归分析结果（SEER)

表8 根据相关性初探结果进行的LASSO回归结果（本院）

3、讨论

在本研究中，首先基于SEER数据库的病例数据，通过初步的关联性分析可以发现，由干支所转化来的各项变量除了中运的属性、中运太过与不及的状态以及客气外的其他变量（即运气相合的各种情况形成的单独变量）在各常见肿瘤中的分布差异均有统计学意义。当将这些变量进行LASSO回归时，受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）值均大于0.5，同样提示变量对结局有影响；而当将中运太过与不及和司天之气作为变量进行LASSO回归时，AUC同样均大于0.5，但均较前者小；当将运气相合的变量按同化和异化两种情况组合成的变量进行LASSO回归时，AUC值较首次LASSO回归时的值有所提高；而当中运和客气的组合变量与运气同化组合变量、运气异化组合变量一同进行LASSO回归时，AUC值再次有所提升。LASSO旨在选择最有解释力的预测变量，在此情况下提示组合的变量比拆分后的单独变量提供了更多的信息或与响应变量的关系更强，即对变量的转换可能并没有为模型增加足够的信息，使其比原始变量更具有解释力，或者这些转换并不能捕捉到与目标有关的额外信息。与LASSO相比，逻辑回归不包含L1正则化，使用从LASSO中选出的特征，进行逻辑回归分析可以更全面评估这些特征对模型的贡献，也因此在LASSO中表现差的变量，在逻辑回归中通常不会得到更好的结果。而AUC提供了模型区分正例和反例能力的整体测量，遂将多次LASSO回归中AUC值靠前的两个模型筛选的变量进行多因素逻辑回归，同时配合其他变量的模型进行比较。结果提示使用最原始的变量“干支”进行单因素逻辑回归的AUC值最高；但以此构建的模型中胃癌的模型并无具有统计学差异的正系数特征，该模型不具备统计学差异的正系数特征中系数最大者为癸丑；而肝癌则无具有统计学差异的负系数特征，该模型不具备统计学差异的负系数特征中系数绝对值最大者为甲寅；在正系数特征具有统计学差异的模型中，各肿瘤最大正系数的变量如下：肺癌-己巳，乳腺癌-辛丑，前列腺癌-甲申，结直肠癌-戊申，肝癌-壬辰。在负系数特征具有统计学差异的模型中，各肿瘤最大负系数的变量如下：肺癌-壬寅，胃癌-乙酉，乳腺癌-壬戌，前列腺癌-乙巳，结直肠癌-丙戌。据此，与肺癌的发生正相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：土运不及；客气：厥阴风木司天、少阳相火在泉；运气相合：天刑”，与肺癌的发生负相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：木运太过；客气：少阳相火司天、厥阴风木在泉；运气相合：岁会、同天符、小逆”。没有与胃癌发生正相关且有统计学意义的禀赋特点，与胃癌的发生负相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：金运不及；客气：阳明燥金司天、少阴君火在泉；运气相合：太乙天符”。与乳腺癌的发生正相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：水运不及；客气：太阴湿土司天、太阳寒水在泉；运气相合：同岁会、天刑”，与乳腺癌的发生负相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：木运太过；客气：太阳寒水司天、太阴湿土在泉；运气相合：顺化”。与前列腺癌的发生正相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：土运太过；客气：少阳相火司天、厥阴风木在泉；运气相合：顺化”，与前列腺癌的发生负相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：金运不及；客气：厥阴风木司天、少阳相火在泉，运气相合：不和”。与结直肠癌的发生正相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：火运太过；客气：少阳相火司天、厥阴风木在泉；运气相合：天符”，与结直肠癌的发生负相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：水运太过；客气：太阳寒水司天、太阴湿土在泉；运气相合：天符”。与肝癌的发生正相关最强的五运六气禀赋特点为“中运：木运太过；客气：太阳寒水司天、太阴湿土在泉；运气相合：顺化”，没有与肝癌发生负相关且有统计学意义的禀赋特点。

表9 各种变量组合的LASSO回归ROC曲线下面积（AUC）值（本院）

表1 0 模型五的LASSO回归结果（本院）

表1 1 逻辑回归分析结果（本院）

而基于本院近3年肿瘤科住院患者数据的分析中，初步关联性探索提示司天、主气、运气相合中除顺化外的其他情况与肿瘤类别之间无显著性关联，而中运的五行属性、各属性太过与不及的情况、运气相合中的顺化与肿瘤类别之间存在关联。将中运太过与不及及顺化作为变量进行LASSO回归，结果显示乳腺癌无非零特征变量，且AUC值为0.5，即中运的太过与不及以及顺化对乳腺癌的发生无关联性，其他类别肿瘤按AUC值由大到小排序依次为前列腺癌、肝癌、胃癌、结直肠癌、肺癌。当尝试纳入多个变量组合进行LASSO回归时发现，在不同的变量组合下LASSO回归模型的AUC值对不同肿瘤类型表现出不同的变化趋势。这种情况可能由以下几个因素造成：①肿瘤类型的差异：不同的肿瘤类型可能具有不同的风险因素，因此，某些变量可能对于特定类型的肿瘤更具预测价值。②变量的相关性：所选变量之间的相互作用和相关性可能影响模型的表现，在一些情况下，变量之间的共现性可能影响模型的稳定性和准确性。③样本大小和代表性：如果某些肿瘤类型的样本量较小或不具代表性，这可能导致模型对这些类型的预测能力波动较大。④随机性和模型过拟合：LASSO回归在选择变量时可能引入一定的随机性，特别是在样本量较小或变量较多时；此外，模型可能过度适应特定的数据集，导致在不同的数据集上表现不一致。在这种情况下，考虑到所有肿瘤类型的整体表现，以及模型的稳定性和可解释性，我们选择了在多个肿瘤类型中都表现良好的变量组合，据此进一步行逻辑回归。在逻辑回归中，胃癌中具有显著正相关系数的变量为“木运太过”，结直肠癌中具有显著正相关系数的变量为“金运不及、少阴君火司天、岁会”，肝癌中具有显著正相关系数的变量为“木运太过、少阴君火主气”。而肺癌、乳腺癌、前列腺癌无显著正相关系数，表明这些变量可能与这些特定肿瘤类型的发生无强关联性。但对于前列腺癌的结果需要注意其模型出现的“拟合概率算出来是数值零或一”的警告，这可能是由于样本量小或数据极度不平衡造成的，这可能导致模型结果的不稳定性和不可靠性。

在李阳波[9]的研究中，五运六气理论被细分为中运、司天、在泉、主气和客气等5个关键层面。这种分类把六气视为6种不同的力量，并按照5个层次来组织：首先是中运，其次是司天，然后是在泉，接着是主气，最后是客气。在这些层次中，力量的大小决定了它们对人体禀赋的影响程度。在评估这些力量时，主要考虑两个方面：一是层次间的比较，其中中运、司天、在泉属于较高层次，主气次之，客气层次最低；二是综合比较，即考察各力量中重复因素的频率，重复频率高的力量更可能引发疾病。这一理论对于一些严重疾病的研究，如肿瘤的定位，具有特定的意义。据此对两个数据集的结果整理如表12。由于司天、在泉、客气三者间的关系是相对固定的，同一岁，只知其一必可另知其二，三者具有强关联性，这种变量同时纳入LASSO回归时会由于存在多重共线的问题被剔除至只剩一个变量，所以在分析时只需纳入三者中的其中一个即可。

本研究在两个数据集的分析结果中只有肝癌存在一致的促进因素：出生当年中运为“木运太过”，风气通于肝，木运太过，风气来袭，脾土受邪，则可出现食减、腹满等肝旺伐土的证候表现。同时，木运太过，肝气偏盛也容易出现胁痛等肝本脏病症，这与肝癌患者的临床特征也是匹配的。而对于结直肠癌，两个数据集的结果均有解释性。肺与大肠相表里，均禀金之降气而生，火运太过则克伐金气，其结果与金运不及之年相似。对于前列腺癌，则可理解为土运太过乘水伤肾，前列腺相关的症状与中医肾的功能密切相关。对于乳腺癌，中医认为因郁怒伤肝，思虑伤脾，以致气滞痰凝而成，或冲任二脉失调，气滞血凝而生，这两种情况均与水运不及存在一定的关联，如水不涵木、疏泄失常，或肾水患病而致冲任失调。对于胃癌，其木运太过，为木乘土伤胃之理。对于肺癌，其土运不及，为土不生金，母病及子之理。

表1 2 两数据集五运六气禀赋与肿瘤类型关联性结果

4、小结

多项现代研究[10]表明，出生日期与五运六气理论密切相关，这一理论能够显著影响个体的先天禀赋、体质特征以及疾病发生的倾向性。结合整体观的思想，五运六气对人体健康的影响应该是一个动态的过程，这也是五运六气可以作为疫病研究工具之一的原因。对于疾病的发生而言，五运六气除了在出生时影响人的禀赋外，对发病时的影响也是不容忽视的，但由于肿瘤的发病确切时间无法评估，故本研究仅利用SEER数据库和本院肿瘤科住院患者的数据来探讨常见肿瘤类型与患者出生时的五运六气之间的关联性。虽然SEER数据库的样本量较大，但由于缺乏准确的出生时间信息，我们只能利用推断出的出生时间来确定中运、客气及运气相合等情况，这可能影响了结果的准确性。相比之下，本院数据虽样本量有限，但提供了更全面和准确的五运六气信息。

综合两个数据集的结果，我们认为五运六气可能与某些肿瘤类型的发生有关联，但这种关联的具体性质和机制仍需要更多的研究来探索。未来的研究需要集中在扩大样本量，特别是在如本院这样的数据集中，以增强研究的统计功效和结果的普适性。同时，需要更准确的数据收集方法，例如确保获取患者的准确出生时间，将对于深入理解五运六气与肿瘤类型之间的关系至关重要。此外，探索五运六气与肿瘤生物学特性之间的潜在联系，将有助于揭示这些传统概念在现代医学研究中的应用价值。

参考文献:

[2]任应秋.运气学说[M].上海:上海科学技术出版社,1982.

[5]曾鹏.公元纪年与干支纪年的对应技巧[J].贵州大学学报(社会科学版),2017,35(3):103-107.

[6]黄嘉莹,王成澄,林嬿钊,等.基于五运六气理论探讨慢性疲劳综合征的禀赋特征与发病相关性的研究[J].广州中医药大学学报,2022,39(6):1221-1227.

[7]崔亚东.基于《内经》“至而和则平”从气象数据研究“平气”的评价标准[D].北京:北京中医药大学,2022.

[9]李阳波.开启中医之门[M].北京:中国中医药出版社,2005:131-132.

[10]林飞,黄丹,陈婷婷,等.基于五运六气的疾病防治研究综述[J].山东中医杂志,2020,39(12):1375-1379.

文章来源:苏振邦,易良杰.基于五运六气理论探讨常见肿瘤患者的禀赋特征与发病的关系[J].广州中医药大学学报,2024,41(08):1984-1993.