非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）是指除酒精和其他明确的肝损因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征[1]。全球近25%的人口受到NAFLD和/或其并发症的影响，使其成为最常见的慢性和进行性肝病，模型预测NAFLD在成年人中的患病率超过总人口的30%，其中约20%的患者被诊断为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH)[2]。NAFLD的病理生理学较为复杂，尚未完全了解。目前普遍认为NAFLD发病机制是“多次打击”假说，该假说表明NAFLD的进展是多种因素相互影响的结果，包括脂质代谢紊乱、线粒体功能障碍、炎症因子/脂肪因子、内质网应激、肠道菌群失调、氧化应激及环境和饮食等肝内外因素[3]。饮食和生活方式的改变被认为是非药物治疗策略[4]。

天然产物是一组结构多样化的自然资源，为药物的研发做出了巨大贡献。当前，已有超过100种来自植物的活性成分被用作临床药物[5]。中药多糖作为自然资源的重要组成部分，因其低毒、高安全性、多靶点、多途径等独特优势，备受研究者的广泛关注。重要的是，中药多糖具有广泛的药理活性，如抗炎、抗氧化、抗纤维化、免疫调节、抗肿瘤作用等[6-9]。在NAFLD方面，近年来针对中药多糖抗NAFLD的研究不断取得新的突破。越来越多的研究证实，中药多糖可以通过靶向多种机制干扰NAFLD的发生和发展。因此，本文系统总结了中药多糖抗NAFLD的作用效应及可能的药理机制，为中药多糖防治NAFLD提供一定的理论支持和临床参考。

1、靶向脂质代谢紊乱与胰岛素抵抗

肝脏是脂质代谢的重要器官，负责协调脂肪酸的合成、输出和分配。脂质代谢环节中的一种或多种障碍可能会诱发脂肪在肝内的滞留和随后NAFLD的发展[10]。肝脏中脂质异常积累是NAFLD的病理特征，血脂异常表现为血浆游离脂肪酸（free fatty acid,FFA）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterin,LDL）和三酰甘油升高，可引起炎症、氧化应激、脂毒性和肝损伤[11-12]。抑制FFA的流入或减少LDL、三酰甘油沉积，增强脂肪酸β氧化和输出，有利于脂质代谢。因此，靶向其代谢途径可能会改善NAFLD。此外，胰岛素抵抗（insulin resistance,IR）也与NAFLD的发病机制有关[13]。因此，减轻IR可能在一定程度上缓解NAFLD进展。

中药多糖调控与脂代谢相关因子及通路表达，从而发挥改善脂质代谢的作用。腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase,AMPK）在肝细胞脂肪酸代谢中具有重要作用。通过小鼠和猿猴模型，AMPK的激活被证明可以改善NASH的进展[14]。Zhang等[15]研究发现麦冬多糖可调节AMPK脂代谢信号通路，显著抑制肝脏中脂肪生成和细胞分化，从而改善脂质紊乱。此外，枸杞多糖通过激活AMPK，增加控制肝脂肪酸氧化的过氧化物酶体增殖剂激活受体α(peroxisome proliferators activated receptor α,PPARα）表达，参与肝脏脂质代谢及细胞命运的调控[16]。体内、外模型证实枸杞多糖通过激活沉默信息调节因子1(silent information regulator of transcription 1,SIRT1）/肝激酶B1(liver kinase B1,LKB1）/AMPK通路增加乙酰辅酶A羧化酶（acetyl Co A carboxylase,ACC）磷酸化和脂肪三酰甘油脂肪酶（adipose triglyceride lipase,ATGL）蛋白表达，并降低脂肪酸合酶（fatty acid synthase,FAS）水平[17]。与枸杞多糖相似，五味子多糖可抑制脂肪合成信号通路甾醇调节元件结合蛋白-1c(sterol reg-ulatory element binding protein-1c,SREBP-1c）/FAS/ACC表达，减少脂肪积累，提示五味子多糖可通过减少脂肪合成改善NAFLD[18-19]。此外，黄芪多糖可通过激活AMPK，上调PPARα表达，下调SREBP-1c水平，从而减少脂肪生成，增加了脂肪分解[20]。表明AMPK/PPARα/SREBP-1c通路可能是促进肝脏脂质代谢的潜在途径，而AMPK可能是重要靶标。Yan等[21]发现银杏叶多糖能够通过调节参与脂质代谢的基因（PPARα、SREBP-1c）来减少肝脏脂肪堆积、改善肝功能、胰岛素抵抗等，对NAFLD起到一定的保护作用。红芪多糖具有改善人肝癌Hep G2细胞胰岛素抵抗模型糖代谢和胰岛素敏感性的作用，其机制与激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt）信号有关[22]。此外，当归多糖[23]、灵芝多糖[24]、甘草多糖[25]均能显著降低IR指数和调节血脂水平，改善NAFLD。

综上，中药多糖对NAFLD的脂质代谢和胰岛素抵抗表现出显著的调控作用。多糖可通过刺激肝脏脂肪分解、增加脂肪酸氧化或抑制脂肪生成，以及改善胰岛素抵抗来发挥治疗作用，这可能与AMPK/PPARα、PI3K/Akt相关信号通路的激活密切相关。（表1、图1）。

2、调控氧化应激

氧化应激被定义为活性氧的产生超过抗氧化剂解毒能力[26]。肝脏是发生氧化过程的重要器官，因此是活性氧诱导损伤的重要目标。肝脏中抗氧化状态的损害对NAFLD发病机制和进展有显著影响[27]。核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor2,Nrf2）是参与细胞对氧化应激反应的关键转录因子[28]。当发生氧化应激时，通过提高关键抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase,GSH-Px）和过氧化氢酶（catalase,CAT）的表达启动抗氧化防御反应，以维持氧化还原平衡[5]。Deng等[29]研究发现慈菇多糖可能通过激活Nrf2/缺氧诱导因子-1(heme oxygenase-1,HO-1）信号通路促进花生四烯酸代谢，提升肝脏SOD、GSH-Px、Nrf2和HO-1蛋白表达，减轻肝脏氧化应激损伤，从而发挥NAFLD保护作用。党参多糖、天麻多糖、裙带菜多糖展现出同样的作用效应，可通过增强Nrf2级联反应来降低丙二醛含量，并增加SOD和谷胱甘肽活性，从而改善高脂饮食诱导的NAFLD小鼠氧化应激反应[30-32]。线粒体是活性氧的主要来源，线粒体功能障碍可能导致活性氧过度积累，诱发氧化应激损伤。枸杞多糖、金银花多糖可通过缓解线粒体功能障碍包括增加线粒体复合物I、IV、V的活性，及促进线粒体生物合成来保护线粒体功能，减轻肝组织病理损伤[33-34]。菊苣多糖[35]、红芪多糖[36]、玉竹多糖[37]被证实能显著降低NAFLD大鼠血清丙二醛水平，升高SOD水平，提示具有抗氧化应激作用，但具体分子机制仍需进一步研究。

表1 中药多糖靶向脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗防治NAFLD

图1 中药多糖靶向脂质代谢紊乱及胰岛素抵抗机制

一系列研究已经证实了中药多糖作为抗氧化剂治疗NAFLD的有效性。中药多糖通过触发Nrf2蛋白及下游抗氧化酶的表达，从而增强肝脏抗氧化能力。此外，中药多糖还可以通过改善线粒体功能，保护肝脏免受氧化应激损伤（表2、图2）。

3、调控免疫炎症反应

研究表明，NAFLD是一种炎症性疾病，炎症反应已经成为NAFLD患者长期预后的关键因素[38]。Kupffer细胞在NAFLD中的主要作用被认为是由于脂多糖被Toll样受体（Toll-like receptor,TLR）识别与髓样分化因子88 (molecule myeloid differentiation factor 88,My D88）结合而扰动c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase,JNK）和核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB）通路[39]。在NAFLD期间，活化的Kupffer细胞成为促炎细胞，并分泌细胞因子，促进炎症和单核细胞募集到肝脏。Kupffer细胞早期分泌肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α）、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6）、IL-1β可驱动肝脂肪变性和炎症[40]。此外，先天免疫释放的某些促炎因子和趋化因子可以加速NAFLD的进展到更严重的阶段[41]。研究证实脂多糖的易位和随后TLR4通路的激活显著影响了的NAFLD和NASH小鼠的病理机制[42]。

表2 中药多糖调控氧化应激防治NAFLD

图2 中药多糖调控氧化应激机制

在NASH小鼠模型中，绞股蓝多糖显著抑制TLR2基因的表达，降低NOD样受体热蛋白结构域3(NOD like receptor family pyrin domain containing 3,NLRP3）炎症小体水平，并降低促炎基因（IL-1β、IL-18和TNF-α）的表达，改善NASH的疾病进展[43]。黄芪多糖可以通过下调TLR4/NF-κB信号通路来降低高脂饮食诱导的NAFLD大鼠TNF-α、TLR4、NLRP3和NF-κB的表达，减轻肝脏炎症反应[44]。研究发现，银耳粗多糖可以通过降低炎症相关基因（IL-1β、TLR4、TNF-α和IL-6）的表达和增强肝细胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α）的表达来改善NAFLD小鼠的炎症[45]。枸杞多糖治疗可显著降低促炎介质（IL-6和TNF-α）表达，降低NF-κB活性，并降低NLRP3/6水平，表明枸杞多糖对NAFLD的治疗作用与NF-κB和NLRP3/6通路的调节有关[46]。另一项研究也证实了其抗炎作用，枸杞多糖能够通过降低NF-κB、MAPK活性来降低促炎因子（TNF-α、IL-1β和COX-2）的水平[47]。虎杖多糖可通过调控AMPK/SREBP-2/低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein receptor,LDLR）信号通路缓解肝脏慢性炎症[48]。此外，丹参多糖、菊苣多糖、石斛多糖能够减少肝脏炎症细胞浸润从而缓解NAFLD病情进展，但其具体分子调控机制仍需进一步探索[49-51]。

总的来说，TLRs在肝脏炎症中具有重要作用，活化的TLRs激活炎症细胞并增加促炎因子的释放，从而促进NAFLD的进展，而中药多糖可以与TLRs相互作用，并进一步调节TLRs介导的NF-κB和MAPK级联反应，从而抑制促炎因子的表达，改善炎症反应（表3、图3）。同时，巨噬细胞表型的转换对于肝脏免疫炎症的调控具有深刻影响[52]，已有研究证实中药多糖能够调节巨噬细胞由促炎表型向抗炎表型极化[53]。因此，寻找能够靶向巨噬细胞表型极化的中药多糖可能是一种有价值的治疗策略。

表3 中药多糖调控免疫炎症反应防治NAFLD

图3 中药多糖调控免疫炎症反应机制

4、调节肠-肝轴

对肠-肝轴循环的探索证实，肠道菌群失调与NAFLD的进展密切相关，不仅表现为NAFLD患者肠道菌群多样性和丰度与健康受试者相比发生巨大变化，还反映出肠道菌群通过肠道代谢物破坏了炎症平衡和糖脂代谢[54]。具体而言，肠道菌群失调，如变形菌门和放线菌门丰度增加，拟杆菌门、普雷沃氏门和厚壁菌门数量减少，会降低紧密连接蛋白基因的表达，直接导致肠道屏障功能受损，使有害微生物群通过肠道屏障，诱发免疫细胞炎症，并最终加速NAFLD和肝纤维化[55]。此外，功能失调的肠道微生物群会产生各种代谢物，如乙醇、短链脂肪酸、脂多糖、胆汁酸、胆碱和氨[56]。因此，调节肠道菌群失调已成为促进健康和治疗疾病的新策略。

多糖可以通过调节肠道微生物群的生态平衡来改善NAFLD[57]。虎杖多糖、青蒿多糖、黄芪多糖、铁皮石斛多糖、松花粉多糖、诺尼果多糖被报道可以改善肠道菌群结构，如降低梭状芽孢杆菌、肠球菌、乳球菌相对丰度，增加拟杆菌与厚壁门菌的相对丰度等，维持肠道菌群稳态，从而限制NAFLD的进展[58-63]。当发生肠黏膜屏障损伤和肠道通透性增加时，肠道细菌产生的脂多糖转运到血液中会促进NAFLD的进展[64]。研究证实灵芝多糖可以改善回肠中的闭合蛋白表达，并降低肠道通透性，保护肠道屏障[65]。刺梨多糖减少肠道隐窝病变，维持肠道结构的完整性，保护肠道屏障[66]。黄芪多糖减轻肠道通透性，改善肠道屏障，减少肠源性内毒素进入肝脏激活TLR4/My D88通路，缓解肝脏脂肪变性[67]。茯苓多糖通过抑制NLRP3介导的巨噬细胞细胞焦亡，以保护高脂饮食下的肠道屏障的完整性，从而阻止NAFLD进展[68]。研究发现，来自茯苓的水不溶性多糖可显著增加NAFLD小鼠中产生丁酸盐细菌的相对丰度，而丁酸盐可增强回肠中黏膜完整性蛋白和紧密连接蛋白的表达，以维持肠道屏障的完整性并防止有害细菌进入肝脏[69]。在另一项研究中，核桃绿壳多糖的摄入不仅增加了短链脂肪酸的含量，而且提高了大鼠肠道中普雷沃氏菌科和异株香藻的相对丰度，从而缓解NAFLD炎症反应[70]。此外，多糖可以通过调节胆汁酸代谢来改善NAFLD。研究证实灵芝多糖肽通过增强胆固醇7-α-单加氧酶和25-羟基胆固醇7-α-羟化酶的表达来增加胆汁酸的合成，而增加的胆汁酸可促进法尼醇X受体-小异二聚体伴侣（farnesoid X receptor-small heterodimer partner,FXR-SHP）/成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor,FGF）通路，抑制脂肪酸的合成，从而改善NAFLD的脂肪变性[71]。

综上，多糖可以通过在多个相互关联的水平上调节肠肝轴来改善NAFLD。多糖可以通过恢复肠道微生态来发挥治疗作用。此外，多糖可以通过改善肠道屏障功能来减少内毒素进入人体内循环，从而减轻肝脏炎症。短链脂肪酸是肠道菌群代谢的副产物，是参与脂质代谢和炎症的信号分子[5]。多糖可以调节产生短链脂肪酸菌群的相对丰度，从而影响NAFLD的发展。胆汁酸代谢与肝脏的稳态密切相关，而多糖可影响胆汁酸的代谢稳态，从而显示出有益的治疗效果（表4、图4）。因此，多糖在治疗NAFLD方面具有巨大的潜力和临床研究价值。同时目前的研究主要强调肠道菌群失调与疾病之间的相关性，及疾病结果和肠道菌群改变之间的相关性，还远远不够[72]。因此，未来的研究应更加深入探讨肠道菌群失调直接导致疾病发生的详细机制，及如何通过精准调控肠道菌群来开发精准医学，实施针对疾病的治疗。

表4 中药多糖靶向肠道微生态防治NAFLD

5、其他途径

目前，越来越多的证据表明，肝细胞凋亡可能是NAFLD发病的关键因素，同时也是其疾病进展的重要标志[73]。内在凋亡途径的关键调控因子是B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2）和促凋亡蛋白Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein,Bax)[74]。研究表明，虫草花多糖可通过调控Bcl-2/Bax信号通路抑制肝细胞凋亡，从而改善肝纤维化，缓解NAFLD进程[75]。肝纤维化预示着NAFLD的预后不良，其特征是异常的修复反应和代谢紊乱导致细胞外基质过度积累[76]。党参根多糖、枸杞多糖、竹荪多糖、冬虫夏草菌丝体多糖、姬松茸多糖等被报道可抑制炎症反应，减少细胞外基质沉积，缓解肝纤维化[77-81]。

图4 中药多糖调节肠-肝轴作用机制

6、结语与展望

由于NAFLD起病隐匿，早期临床表现及症状隐匿且缺乏特异性，导致其容易被忽视，若不及时诊治可由单纯性脂肪肝向NASH及肝纤维化发展[82]，延缓NAFLD进展或逆转这种疾病的结局具有重要的临床价值。多糖是中药化学成分的重要组成部分，具有多种生物活性。大量临床前试验表明，中药多糖通过靶向多种机制，包括改善脂质代谢、胰岛素抵抗、调控氧化应激、减轻免疫反应、调节肠道菌群稳态、减少细胞凋亡及抗肝纤维化等，具有明确而显著的抗NAFLD作用。更重要的是，一些多糖可以通过同时靶向不同机制来改善NAFLD，从而显示出作为新型抗NAFLD药物的巨大潜力（图5）。

然而，仍有一些重大挑战需要面对。一方面，多糖是结构复杂的高分子化合物，使质量控制成为一大障碍；另一方面，多糖大多为粗多糖，除了有效成分外，混合物中还可能存在糖蛋白、糖脂或其他结构不同的杂多糖。值得注意的是，这些杂质还可能增加潜在的风险或毒性，如肝毒性或肾毒性。这些不良影响在毒理学研究中不容忽视。为了更好地理解多糖对NAFLD的影响，需要获得具有详细结构特征的均相多糖，以有利于探索抗NAFLD多糖的构效关系，揭示抗NAFLD作用的靶点。同时，未来的研究可通过充分整合人工智能、组学、高通量筛选等技术解决方案，并扩展中药的指纹图谱和数据库，为更多药物的发现提供资源，为NAFLD的靶向调节提供基础。到目前为止，多糖在当前研究中的有效性大多在临床前阶段得到认可。因此，涉及其实际疗效和临床潜在机制的系统评估至关重要，仍需更多的多中心大样本临床研究作为支撑。

图5 中药多糖抗NAFLD作用机制

参考文献:

[6]王迪,李钧,侯兵乔,等.中药多糖对肿瘤微环境中免疫细胞调节作用研究进展[J].中草药, 2023, 54(13):4346-4358.

[8]赖梦亭,肖平,方悦悦,等.中药多糖免疫调节作用机制研究进展[J].中草药, 2023, 54(10):3337-3348.

[9]郭靖文,付志飞,詹家国,等.中药多糖防治心血管疾病作用机制的研究进展[J].现代药物与临床, 2023,38(7):1779-1785.

[18]吴金滢,王春梅.五味子多糖对NAFLD大鼠肝脏SREBP2/HMGCR表达的影响[J].吉林医药学院学报,2020, 41(6):401-404.

[22]贺映侠,严凤琴,明小燕,等.红芪多糖对HepG2细胞胰岛素抵抗模型糖代谢及胰岛素敏感性的影响和机制研究[J].中国免疫学杂志, 2021, 37(7):870-874.

[24]窦彦丽,陈金鳌.灵芝多糖结合有氧运动对高血脂症小鼠的降脂和抗氧化水平的影响[J].食品工业科技,2022, 43(9):372-380.

[25]吴琼.甘草粗多糖对非酒精性脂肪肝大鼠的保护作用[D].银川:宁夏医科大学, 2019.

[31]樊荣,马国华,于珊珊.天麻多糖对高脂饮食诱导的非酒精性脂肪肝的保护作用[J].食品工业科技, 2022,43(1):381-391.

[32]叶贤英,朱丽军,陈瑶,等.裙带菜多糖对动脉粥样硬化并发非酒精性脂肪肝小鼠的保护作用[J].中药新药与临床药理, 2021, 32(8):1065-1072.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(81673959);湖南省科技创新计划项目(2021SK51415);湖南省中医药科研计划项目(C2022005);湖南中医药大学校院联合基金项目重点课题(2022XYLH003);湖南省研究生科研创新项目(CX20230805);

文章来源:田晓玲,蒋佳佳,张彧,等.中药多糖防治非酒精性脂肪性肝病作用机制研究进展[J].中草药,2024,55(17):6016-6025.