肝纤维化是肝脏对损伤的愈合修复反应，其特征为肝脏细胞外基质（ECM）成分的异常增生和沉积。几乎所有原因导致的慢性肝损伤均会引起肝纤维化，并由此进一步发展为肝硬化，引起肝功能障碍与门静脉高压症，严重威胁患者的生命健康。因此，积极预防、阻止与逆转肝纤维化，即抗肝纤维化，一直是慢性肝病治疗的重要策略和肝脏病学的研究重点。

近年来，肝纤维化研究取得了长足发展：发病机制方面，明确了肝星状细胞（HSC）活化、肝细胞损伤与肝巨噬细胞极化等在肝纤维化病理发生与消退中的细胞分子作用机制；诊断上，优化了肝纤维化诊断的金标准——肝活检组织的纤维化定量分析方法（qFibrosis），另外还有肝脏硬度值（LSM）测定与血清标志物如天冬氨酸转氨酶/血小板比值（APRI）指数、纤维蛋白-4(FIB-4）指数等非创伤性评价方法；治疗方面，证实有效抑制或清除乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV），可促进慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎患者的肝纤维化逆转。但是，抗病毒为主的病因治疗对肝纤维化疗效有限，并且众多肝纤维化病因如非酒精性脂肪肝等，目前尚无特异的病因治疗措施；针对ECM代谢的抗肝纤维化药物仍旧缺乏。中药具有多成分、多途径的作用特点，可对肝纤维化这一复杂疾病发挥整体治疗优势，历经数代人的努力，目前已出现具有一定循证医学证据的抗乙型肝炎肝纤维化的3种中成药——扶正化瘀片（胶囊）、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸。现将近年来中药抗肝纤维化的研究实践与发展情况述评如下。

1、中医对肝纤维化的认识及其抗肝纤维化研究实践发展过程

根据病理变化及临床表现，肝纤维化可归属于中医学“积聚”“胁痛”等范畴[1]。中医药抗肝纤维化经历了经验总结、实验探索和循证医学研究3个阶段。20世纪70年代以前为经验总结期（第一阶段），中医治疗肝纤维化以治肝、治脾、治肾为主，常需辨别湿、毒、痰、瘀、虚，主张扶正祛邪，并建立了疏肝理气、清热解毒、清热化湿、疏肝健脾、活血化瘀、滋补肝肾等治则治法。20世纪70～90年代为实验研究期（第二阶段），通过复制动物模型，开展中药治疗肝纤维化的实验研究，研究药物包括中药复方、单味中药及其有效单体等。在采用动物模型开展的中药抗肝纤维化的药效评价中，发现强肝软坚汤、复方“861”方、丹参、桃仁及其成分、葫芦素B、齐墩果酸、甘草甜素等具有抗实验性肝纤维化作用[2]。20世纪90年代以后为临床试验期（第三阶段），获得了中医药抗肝纤维化的循证医学依据，并制定了相关中西医结合诊疗指南。中国中西医结合学会肝病专业委员发布的《肝纤维化中西医结合诊疗指南（2019年版）》对肝纤维化的临床辨证治疗进行了规范，将其基本证候和病机归纳为虚损生积、正虚血瘀。正虚主要表现为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀血阻络；益气养阴、活血化瘀是其基本治法。依据肝纤维化病变的不同阶段和患者感受病邪的不同或体质差异，临床可辨证为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等不同证候类型，故应在基本治法的基础上分别选方用药，如清热祛湿用茵陈蒿汤加味、疏肝健脾用逍遥散加减、滋养肝肾用一贯煎与六味地黄丸加减。

2、近年中药抗肝纤维化的循证医学评价

目前已有多种注册适应证为肝纤维化的中成药上市，也有较多文献报道用于治疗肝纤维化的中药复方和中成药，例如扶正化瘀片（胶囊）、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、强肝胶囊（丸）、肝爽颗粒、大黄䗪虫丸、鳖甲煎丸等。临床研究也表明，中医药可改善临床症状，促进肝纤维化逆转，预防肝硬化失代偿发生，降低肝癌发生率，提升远期获益。

2.1促进肝纤维化组织学逆转

多项Meta分析[3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]结果表明，中药复方膈下逐瘀汤、血府逐瘀汤等，中成药扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片、安络化纤丸、和络舒肝胶囊、大黄䗪虫丸、鳖甲煎丸、六味五灵片、肝爽颗粒、强肝胶囊等，均能够降低Ⅲ型前胶原氨基末端肽（PⅢP）、透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）等肝纤维化血清学标志物水平，并改善肝功能，且安全性、耐受性较好。近年来多个设计严谨、以肝组织病理作为纤维化评价金标准的多中心、随机、对照临床试验结果证实，中药单用或联合应用治疗可以显著逆转肝组织纤维化。

HCV是肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的常见病因。在一项Ⅱ期临床试验[14]中，118例丙型肝炎肝纤维化患者被分为两组，分别予以口服扶正化瘀片和安慰剂；结果发现，与基线肝纤维化Ishak评分为0～2分的患者相比，评分为3～4分的患者对扶正化瘀片有更好的应答率（P=0.03），并且扶正化瘀组肝纤维化逆转率为57%，安慰剂组仅为37%。

在乙型肝炎肝纤维化研究中，Liu等[15]采用以和络舒肝胶囊为平行对照的方法，开展了3个中心共216例受试者为期24周的Ⅱ期临床试验，以肝组织学病理为主要疗效评价指标，评价扶正化瘀胶囊的抗肝纤维化疗效与安全性；其中93例患者进行了治疗前后2次肝组织检查，扶正化瘀组50例，对照组43例，结果显示扶正化瘀胶囊治疗后肝纤维化程度明显下降，逆转率达52%，优于对照组的23.3%。联合治疗方案研究方面，对52例乙型肝炎肝纤维化或肝硬化初始抗病毒治疗患者的随机、对照临床观察结果显示，与单用恩替卡韦比较，扶正化瘀片联合恩替卡韦治疗48周可显著提高肝纤维化逆转率（82%vs 54%,P<0.05)[16]；对经抗病毒治疗后，仍有高度肝纤维化的乙型肝炎肝硬化患者，使用联合治疗方案48周仍可使56.06%的患者获得肝纤维化的逆转[17]。中成药安络化纤丸联合抗病毒治疗对肝纤维化程度也有明显的改善作用[18]，在基线肝纤维化评分≥F3的乙型肝炎肝纤维化患者中，使用安络化纤丸联合恩替卡韦治疗78周，肝纤维化改善率（58.8%）显著高于仅接受恩替卡韦治疗者（45.9%,P=0.035)[19]；在慢性乙型肝炎丙氨酸氨基转移酶正常或轻度升高的早期肝纤维化患者中，安络化纤丸治疗的组织学改善率显著高于安慰剂组（37.7%vs 19.5%,P=0.035)[20]。研究[21]表明，中药复方鳖甲软肝片对肝组织炎症活动度和肝纤维化程度均有明显改善作用，可减少活化HSC，增加HSC凋亡。在一项纳入了1 000例乙型肝炎肝纤维化或肝硬化患者的研究[22]中，使用复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗72周，与安慰剂组比较，联合治疗组可显著提高肝纤维化逆转率（40%vs 31.8%,P=0.006 9），其中388例肝硬化患者分别采用联合治疗和安慰剂治疗后，肝纤维化逆转率为41.5%和30.7%(P=0.010 3），说明在抗病毒治疗基础上加用复方鳖甲软肝片可有助于慢性乙型肝炎晚期纤维化或肝硬化患者的肝纤维化逆转。

以上临床证据表明，扶正化瘀片（胶囊）、安络化纤丸、复方鳖甲软肝片等中药制剂可促进肝纤维化逆转，病程上包括早期至晚期肝纤维化或肝硬化，但从药物功效角度又存在各自的特点，例如扶正化瘀片（胶囊）功善活血祛瘀、益精养肝，安络化纤丸功善健脾养肝、凉血活血、软坚散结，而复方鳖甲软肝片长于软坚散结、化瘀解毒、益气养血。

2.2降低肝硬化失代偿、肝癌等临床不良预后的发生率

2.2.1预防肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血

门静脉高压症是肝硬化的主要后果，也是肝硬化出现腹水、食管静脉曲张出血和肝性脑病等失代偿事件的原因。通过促进肝纤维化逆转可以降低门静脉压力，以预防并发症的发生。在一项评价扶正化瘀胶囊预防肝硬化患者食管静脉曲张破裂出血临床疗效的研究[23]中，纳入了181例肝硬化患者，中位随访时间为50个月，以食管静脉曲张破裂出血为主要终点；结果表明，扶正化瘀胶囊可显著降低食管静脉轻度曲张患者累积出血率（扶正化瘀胶囊组3.4%vs安慰剂组23.7%,P=0.028），扶正化瘀胶囊联合普萘洛尔可显著降低食管静脉中/重度曲张患者累积出血率（联用组15.2%vs普萘洛尔组43.6%,P=0.013），并能降低既往有出血史患者的累积再出血率（联用组24.2%vs普萘洛尔组44.4%,P=0.035）。

2.2.2提高肝硬化患者生存率

慢性乙型肝炎发展为肝硬化的年发生率为2%～10%[24]，一旦发生失代偿，肝硬化引起的病死率急剧增加，根据不同的失代偿事件（腹水、食管静脉曲张破裂出血等），1年病死率为20%～57%[25,26]。在一项回顾性分析430例肝硬化患者的研究[27]中，与未服用扶正化瘀胶囊患者比较，服用扶正化瘀胶囊可显著延长患者的中位生存时间（351.6周vs 112.1周，P=0.000）；无论病因为乙型肝炎的患者（313例）或非乙型肝炎的患者（117例），服用扶正化瘀胶囊均可显著提升患者的5年生存率（乙型肝炎患者：59%vs 44%,P=0.038；非乙型肝炎患者：53%vs 32%,P=0.013）；代偿期肝硬化患者（92例）与失代偿期肝硬化患者（338例）比较，服用扶正化瘀胶囊对5年生存率均有显著的提升作用（代偿期：82%vs 65%,P=0.027；失代偿期：51%vs 33%,P=0.001）。因此，中药扶正化瘀胶囊可以改善肝硬化患者的预后，提高生存率，具有较好的远期疗效。

2.2.3降低肝纤维化/肝硬化患者肝癌发生率

肝纤维化程度较高（F3～F4）的患者肝癌发生风险是肝纤维化程度低或无肝纤维化者（F0～F2）的近10倍[28]，积极干预肝纤维化是肝癌重要的二级预防措施。一项纳入1 049例乙型肝炎肝硬化患者的研究[29]结果表明，抗肝纤维化治疗是预防乙型肝炎肝硬化患者发生肝癌的独立保护因素（P<0.05），与抗病毒组比较，抗肝纤维化联合抗病毒治疗能够降低患者3年内肝癌发生率（15.4%vs 10.3%,P<0.05）。中药扶正化瘀胶囊联合核苷（酸）类似物（NAs）可显著降低乙型肝炎肝硬化患者发生HCC的风险，对842例乙型肝炎肝硬化患者倾向性评分匹配后进行多变量Cox比例风险模型的分析结果显示，扶正化瘀组的HCC发生风险显著低于对照组（校正风险比aHR=0.32,95%CI为0.19～0.53,P<0.001)[30]。在恩替卡韦联合复方鳖甲软肝片降低慢性乙型肝炎合并晚期肝纤维化或肝硬化发生HCC和肝脏相关死亡风险的研究[31]中，联合治疗组HCC的7年累积发生率为4.7%，显著低于恩替卡韦单药治疗组的9.3%(P<0.05）；与恩替卡韦单药治疗相比，联合治疗在72周时未实现肝纤维化逆转的患者中也产生了较低的HCC发生率（P<0.05）。

3种中成药抗肝纤维化循证医学评价见表1。

表1 3种中成药抗肝纤维化循证医学评价

3、主要问题与展望

目前尚无国际认可的抗肝纤维化治疗药物。无论中医、西医，在肝纤维化领域均尚存在诸多未满足的临床重大需求，主要表现在以下两个方面。

(1）肝纤维化的关键作用机制尚不清楚，而且不同病因肝纤维化的病理特点与临床表现差异较大，对这些不同病因肝纤维化的病理机制、预后发展特点、中医病机特征等也尚缺乏深入了解，目前对病因特异性的抗肝纤维化关键药理靶标及其中医核心证候、病机亦缺乏认识。

(2）治疗上，现代医学的主要有效方法是病因治疗，如针对慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎的抗病毒制剂以及针对自身免疫性肝炎的免疫抑制剂等，但是病因控制对肝纤维化的逆转疗效有限。中医药虽然有3个中成药产品对乙型肝炎肝纤维化有一定疗效，但这些中药复方制剂尚缺乏大规模多中心的疗效验证与非安慰剂对照试验（“头对头”）比较；在适应范围上，3种中成药主要用于乙型肝炎导致的肝纤维化，干预方式多为抗病毒治疗基础上的叠加，尚缺乏针对其他病因所致肝纤维化以及单独应用中药疗效的循证医学证据；在疗效评价方面，主要为肝组织病理，缺乏对门静脉高压症这一肝纤维化功能表现的评价及其临床终点事件观察等[32,33,34]。

针对这些局限性与临床需求，可进行如下几个方面的工作：①加强病证结合研究，了解中成药的适用人群，包括对中医证候与西医疾病分类研究，以精准用药，并在病因治疗等基础上联合中药辨证施治，尤其是加强对非酒精性脂肪性肝纤维化的治疗研究；②加强疗效评价，一方面开展多中心、大样本、单一中药的方案评价，或“头对头”进行不同中药复方的评价，另一方面将肝组织病理与临床终点事件相结合，长期随访观察中药或中西医结合方案对肝纤维化预后的影响；③不断发现抗肝纤维化中药活性成分，并根据其作用特点优化组合为成分复方，研发新一代效专力宏的抗肝纤维化中药新药。

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基金资助:国家科技重大专项(2014ZX10005001,2018ZX10302204);国家自然科学基金项目(81730109,82274305);上海市卫健委上海市临床重点专科建设项目(shslczdzk01201);上海申康医院发展中心促进市级医院临床技能与临床创新能力三年行动计划项目(16CR1026B);

文章来源:赵志敏,刘成海.中药抗肝纤维化的研究实践与发展述评[J].上海中医药杂志,2023,57(08):5-10+2.DOI:10..