放射治疗是鼻咽癌的首要治疗方式[1-3]。基于光子的调强放射治疗(intensity modulated radiation therapy, IMRT)和容积旋转调强治疗(volumetric modulated arc therapy, VMAT)技术可以提高靶区适形度，降低正常器官毒副反应，缩短治疗时间，是鼻咽癌的主流治疗技术[4-6]。质子治疗由于具有布拉格峰技术优势，较高的传能线密度(linear energy transfer, LET)值[7],理论上治疗鼻咽癌更有优势。基于笔形束的多野调强结合鲁棒性优化技术的应用使得鼻咽癌质子计划质量提高，应对治疗不确定性的能力变强，是鼻咽癌质子调强的主要发展方向[8]。而质子计划自动化是提高计划效率、实现快速治疗决策的有效方式[9]。有研究报道了光子自动计划的实现方法，与光子计划相比，质子计划经验数据少，个性差异较大，质子自动计划方式远落后于光子，因而如何最大程度地实现质子的自动计划是临床的迫切需求[10-12]。基于此，本研究提出基于光子计划等效均匀剂量(equivalent uniform dose, EUD)的质子自动计划方法，整个过程采用脚本的方法自动完成，并将鼻咽癌质子调强治疗(intensity modulated proton therapy, IMPT)自动计划与人工计划进行对比，探讨IMPT自动计划在鼻咽癌放疗中的优势，为临床提供参考。

1、对象与方法

1.1病例选择及一般资料

选取2023-03-01-2024-02-28在天津市第一中心医院接受调强放疗的10例鼻咽癌患者为研究对象。纳入标准：(1)确诊为鼻咽癌并接受过放射治疗；(2)临床分期大于T3期；(3)CT图像数据完整，满足计划设计要求。排除标准：(1)病例CT图像中危及器官(organ at risks, OARs)不能准确辨识；(2)病例CT图像中含有假牙等严重金属伪影。其中男6例，女4例，年龄45～72岁，中位年龄56岁；根据鼻咽癌第八版临床分期标准T3期5例，T4期5例。本研究通过天津市第一中心医院伦理委员会审查(2023XJS03),患者均豁免知情同意。

1.2靶区勾画

所有患者靶区由从事鼻咽癌放疗工作>15年的副主任医师通过临床体检和影像学检查获得。大体肿瘤体积(gross tumor volume, GTV)包括鼻咽GTV(GTVnx)和颈部GTV(GTVnd);GTVnx包括影像检查所示的鼻咽肿瘤及其侵犯范围；GTVnd包括颈部肿大的淋巴结。临床靶区体积1(clinical target volume 1,CTV1)包括GTVnx均匀外扩0.5 cm及其周围的亚临床病灶区域；CTV2包括CTV1均匀外扩0.5 cm,咽后淋巴结区，以及需要预防性照射的颈部淋巴结引流区。计划靶区体积(planning target volume, PTV)包括PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2,分别为GTVnx、GTVnd、CTV1和CTV2均匀外扩0.3 cm。靶区以外的OARs参照ICRU83号报告进行定义和勾画[13]。

1.3质子自动鲁棒性计划设计

质子鼻咽癌的自动计划设计基于RayStation(版本9A,瑞典RaySearch公司)脚本自动完成，该脚本采用Python 3.6编程语言，通过调用RayStation提供的库函数及公共函数库完成整个流程的方案设计。质子自动计划需要预先定义创建质子Protocol协议，该协议规定鼻咽癌质子计划的处方、射野、靶区鲁棒性优化目标、鲁棒性参数设置等。自动计划设计时，调用该质子的Protocol协议，完成基本的临床设置。OARs及辅助器官优化目标函数基于自动光子计划剂量分布获取，即计算各器官的EUD值，并把EUD值复制到质子计划协议中，采用RayStation开发的Reducing OAR功能，再进一步降低，最终通过临床目标评价和计划比对完成计划质量评估。计划的鲁棒性优化(计划优化时对CTV和GTV设置了鲁棒性目标，摆位不确定度设置为患者坐标系下，患者前、后、左、右、头、脚各移动±0.3 cm,射程不确定度±3.5%)离线进行，通过查看完成计划在最差场景下是否满足临床目标为标准。见图1。

本研究采用Proteus回旋加速器(比利时IBA公司),能量范围为70～227 Mev,束斑大小为2.5～6.8 mm,机器跳数(monitor unit, MU)为0.02～12 MU。采用笔形束扫描调强治疗技术。依据临床质子计划鼻咽癌设计经验，采用4个射野，包括2个前面斜射野(射野1:机架角度50°,床角340°;射野2:机架角度310°,床角20°)和2个后面斜射野(射野3:机架角度150°,床角0°;射野4:机架角度200°,床角0°),为避免患者肩颈部位射程不确定度，仅前面入射野照射肿瘤CTV2部位，针对患者个体化特征，微调射野方向，尽量避免直接照射腮腺区域，射野同时匹配4 cm的射程调节器，尽量控制空气间隔。

图1质子自动计划实现框图

1.4光子自动计划和人工计划设计

鼻咽癌光子自动计划基于RayStation脚本实现。光子自动计划主要包括：(1)OARs自动勾画及确认；(2)辅助器官勾画及确认；(3)添加IMRT计划、射野、调用目标函数模板，计划优化及最终剂量计算；(4)计划临床目标检测及计划调整4个主要步骤。光子自动计划采用Truebeam 2.7光子加速器模型(美国Varian公司),计划设计采用共面9野均分，准直器度数3°～20°,射野采用6 MV-FFF,剂量率使用1 400 MU/min,剂量计算和优化网格设为2.5 mm。为了评估自动IMPT计划的计划质量，由从事鼻咽癌放疗计划设计>15年的副高级职称物理师设计人工光子IMRT计划和IMPT计划用作参考比对。2种人工计划均在RayStation计划系统上制作，计划、处方、射野等信息与自动计划设置保持一致。所有OARs在优化及反复调整与修改计划时，均遵循靶区剂量要求，同时尽可能降低OARs的剂量直到没有明显改善为止。

1.5计划质量评分系统

所有计划均为30次，计划靶区PTVnx、PTVnd、PTV1和PTV2处方分别为7 040、6 400、6 080和5 440 cGy。将所有计划归一到99%的GTVnx体积7 040 cGy(RBE)的处方剂量，用于计划质量比较。参考Shang等[14]对宫颈癌自动计划质量评分方法，本研究定义了计划评分(plan score, PS)系统，用于快速比较各个治疗计划。评分系统根据国际指南[15]规定的鼻咽癌OARs剂量优先顺序设计，定义鼻咽癌IMPT计划总分85分，包括靶区37分，分布于计划大体肿瘤体积(planning gross tumor volume, PGTV)、PGTVnd、PTV1和PTV2靶区的覆盖率、适形指数及均匀指数；一类OARs 21分，分布于脑干、脊髓、视神经、视交叉和颞叶；二类OARs 16分，分布于下颌骨、颞颌关节、眼球、晶体和垂体；三类OARs 11分，分布于腮腺、下颌关节、口咽和甲状腺等。每个计划由2位从事鼻咽癌放疗工作>15年的副主任医师和2位从事鼻咽癌放疗计划设计>15年的副高级职称物理师根据PS标准进行逐项打分，最终计划得分由每项评分求和得到。见表1。

表110例鼻咽癌患者靶区及危及器官评分系统指标分布

计划靶区体积1;PTV2.计划靶区体积2;CI、HI和Dmean等的定义均参照ICRU83号报告和相关文献[10-11];CI.适形指数；HI.均匀性指数；Vx表示受到x Gy剂量照射的组织体积百分比；Dx表示x体积的组织受照射剂量；a标记的剂量为计算CI时的剂量。

1.6统计学方法

使用SPSS 26.0对数据进行统计学分析。采用Levene方法对4种计划的PS值进行方差齐性检验，若方差齐，则采用方差分析；若方差不齐，则使用Welch anova检验。检验水准α=0.05(双尾)。

2、结 果

2.1患者EUD值分布

对10例患者进行EUD值测试，各患者不同OARs的EUD值基本维持在一个恒定值，波动幅度不大，适合用于质子计划的优化目标函数。见图2。

图210例鼻咽癌患者危及器官的EUD值分布

2.2计划评分结果

按照计划方式不同将10例患者分为自动IMPT计划[IMPT(Auto)]、人工IMPT计划[IMPT(Man)]、自动IMRT计划[IMRT(Auto)]和人工IMRT计划[IMRT(Man)]4组，总得分分别为(47.95±4.85)、(42.90±5.34)、(37.55±4.45)和(38.39±4.41)分，F=9.611,P<0.001;靶区得分分别为(16.45±2.66)、(16.70±1.91)、(14.61±1.66)和(14.39±1.61)分，F=3.321,P=0.031;一类和二类OARs得分差异无统计学意义，均P>0.05;三类OARs得分分别为(7.80±2.23)、(6.37±0.83)、(4.40±0.84)和(4.21±0.84)分，F=16.806,P<0.001。见图3～4和表2。

2.3等剂量分布结果

4组计划的等剂量分布均满足临床要求。均表现为IMPT(Auto)组低剂量区的体积明显小于光子计划以及IMPT(Man)组。选取其中1例患者IMRT(Auto)、IMPT(Auto)和人工计划在横断面的剂量分布图，IMPT(Auto)组绿色低剂量线的体积小于IMRT(Auto)和IMPT(Man)组。见图5。

3、讨 论

鼻咽癌大多属低分化鳞癌，对放射线具有较高的敏感性，以加速器为代表的光子治疗已成为主要治疗方法[1-5]。有研究表明，初治鼻咽癌的局部控制率>90%,放疗后总的5年生存率>50%[15-17]。相比于光子放射治疗，质子放射治疗具有布拉格峰的技术优势，使得质子射束释放的能量在肿瘤区域定点爆破，最大程度地杀伤肿瘤细胞[6,18-19]。然而，质子计划比较复杂，快速实现同质化高质量的治疗计划难度增加。人工计划设计过程繁琐，在获得较为优质的放疗计划前，计划设计者需要对计划进行多次手动修改和优化，耗时耗力。此外，计划设计者的经验、医疗机构的执行标准以及用于计划设计的时间等诸多因素也会影响最终计划的质量，从而影响临床治疗效果。

图310例鼻咽癌患者4种计划总分的中位数、四分位数及分布

图410例鼻咽癌患者4种计划单项得分的中位数和四分位数及分布

表210例鼻咽癌患者4种计划得分

图5自动IMRT计划和自动IMPT计划及人工IMPT计划的横断面剂量分布

在光子计划经验数据库的基础上，利用已有的数据实现质子自动计划是一个新的研究方向。例如，Kierkels等[20]提出剂量模拟和剂量降低(dose mimic and dose reduction, DMR)算法，实质为利用光子计划数据库建立剂量体积直方图(dose-volume histogram, DVH)预测模型，新建质子计划时，以光子的DVH模型作为初始的优化目标函数，利用剂量下降算法，在保证靶区覆盖的情形下最大程度地降低OARs的照射剂量。研究表明，该方法可以提高计划效率，实现治疗决策[20]。然而，该方法的DVH预测模型，是基于光子计划数据库建立的，无法保证该模型匹配质子计划初始条件；另外，以DVH作为初始优化目标，具有局限性，使用它仅仅可以控制特定剂量下的某些器官体积。

质子计划自动化是提高计划效率、实现快速治疗决策的有效方式。目前，实现光子自动计划的方法主要有3类：(1)使用自动化脚本模拟计划设计者的试错过程[21](如：Pinnacle3的Auto-planning模块);(2)通过预测DVH达到自动计划的目的[22](如：Eclispe计划系统的RapidPlan模块);(3)预测患者的三维剂量分布用于自动计划[23-24](如：RayStation计划系统的Deep Learning Planning模块)。上述光子自动计划大都依赖于患者计划数据库，预先建立训练模型。而目前，质子计划的样本量相对较小，直接基于质子计划数据库建模的方式较难实现质子自动计划。

本研究提出基于光子计划EUD的质子自动计划方法，整个过程采用脚本的方法自动完成。由于光子计划有较好的自动计划平台，计划时间远小于质子计划时间，本研究结果证实基于患者光子计划的个体化器官EUD值(已综合考虑了A值),可以实现快速的质子自动设计方案。同时，一次2种计划的方案设定，可以快速实现治疗决策问题。本研究结果亦证实基于EUD的质子自动IMPT计划，可以提高质子计划质量，同时OARs的照射剂量更低，低剂量区辐照区域更小，一定程度可减少放射性损伤。鼻咽癌靶区包括鼻咽部肿瘤和颈部淋巴引流区，照射剂量高，计划质量的差异不仅影响患者生活质量，严重者会导致放疗延迟或中断，降低疗效。因此，临床上可接受同时可执行的治疗计划需满足在保证靶区剂量的前提下，OARs的照射剂量越低越好。本研究基于EUD的质子自动计划方法在减少人工干预的同时可以提高质量，对于OARs的保护更佳。另外，本研究在靶区单项得分中，自动IMPT计划平均值略低于人工IMPT计划(无统计学差异),主要原因在于人工IMPT计划经过更多次优化迭代过程而产生，而自动IMPT计划仅通过脚本一键自动完成。

多项研究证明，在保证靶区覆盖的基础上，相比于光子治疗，质子治疗在保护OARs方面更具优势[18-19]。Durante等[25]报道称质子治疗为小肠和直肠提供了最佳保护，减少了宫颈癌治疗中的毒性。但是，该研究是基于PTV概念进行的，质子治疗基于CTV并使用鲁棒性优化已被证实可以在各种肿瘤部位更好地保护正常组织[26-29]。常规基于PTV方法无法提供鲁棒性的计划，即在扰动场景中，计划无法满足足够的靶区覆盖。本研究同样在自动计划脚本中加入了鲁棒性优化，在Protocol协议中预设了肿瘤靶区的优化目标函数，采用基于CTV靶区的目标函数。基于CTV的鲁棒性优化调用最小化最大值算法，寻找不确定性最大场景(最坏场景)中最小值的方法，优化的目标是增加对不确定性中最坏情形的惩罚。

本研究存在一定的局限性。本研究数据量有限，且在鼻咽癌放疗中，靶区会随着治疗发生变化，OARs的位置会随着治疗发生位移，传统的鲁棒性优化或评估，远不足以解释靶区和OARs位置和解剖学的变化。因此，需要开发更先进的鲁棒性优化算法来处理鼻咽癌放疗中的不确定性。下一步将致力于鲁棒性算法本身的研究，纳入更多的病例数，结合本研究提出的基于EUD的质子自动IMPT计划方法，使自动IMPT可以在保证靶区覆盖的同时，进一步增强鼻咽癌放疗中不同场景使用鲁棒性优化带来的优势。

综上所述，本研究基于鼻咽癌光子计划的EUD数据，提出了实现自动质子计划的设计方案。与人工、自动的IMRT计划和人工质子计划相比，自动质子鲁棒性计划方法可降低OARs的照射剂量，提高质子计划质量，具有临床意义。

利益冲突无

参考文献:

[5]曹振梅,孙涛,雷伟杰,等.鼻咽癌固定野和旋转调强放疗计划海马剂量差异比较[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(20):1484-1494.

[10]张麒麟,张书铭,王明清,等.放疗自动计划研究进展[J].中华放射肿瘤学杂志,2021,30(3):316-320.

[17]康敏.中国鼻咽癌放射治疗指南(2022版)[J].中华肿瘤防治杂志,2022,29(9):611-622.

基金资助:天津市自然科学基金(21JCYBJC00930,21JCZDJC01070,21JCQNJC01730);

文章来源:孟慧鹏,商海焦,王心睿,等.鼻咽癌基于等效均匀剂量的自动质子调强治疗计划应用研究[J].中华肿瘤防治杂志,2024,31(24):1518-1525.