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肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展

2023-09-05 98 上传者：管理员

摘要：帕金森病（PD）是以α-突触核蛋白（α-syn）为主要病理特征的第二常见神经退行性疾病。病理性标志物α-syn并不局限于PD患者的黑质致密部，在中枢神经、自主神经及肠神经系统中普遍存在。肠道微生物通过参与免疫、神经内分泌及神经调节实现与大脑之间的双向交流，维持宿主机体平衡和参与疾病的发生。在PD患者中，肠道-脑轴失调引起的胃肠道功能障碍可早于运动障碍10 a发生，提示PD发病起源于肠道传播至大脑。Toll样受体（TLR）在微生物中通过识别病原相关分子模式（PAMP）在先天性免疫中发挥重要作用，该信号的失调参与了α-syn的致病过程。肠道微生物失调对先天性免疫系统的过度刺激和增高肠道屏障的通透性，诱导局部和全身炎症的发生，促进α-syn的传播。本文旨在揭示PD患者肠道-脑轴微生物群与TLR之间的关系，为PD治疗提供新的方向。

关键词：
Toll样受体
α-突触核蛋白
帕金森病
炎症
肠道菌群
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帕金森病患病人数逐年增高，严重危害中老年人运动功能。帕金森病（Parkinson’s disease,PD）病因尚不明确，大多认为与遗传、环境、免疫和年龄因素等相关。PD病理主要表现为α-突触核蛋白（α-synuclein,α-syn）异常折叠形成路易小体，聚集在黑质致密部，导致多巴胺能神经元进行性丢失，进而表现出相应的运动症状[1]。PD患者中，便秘、嗅觉减退、失眠等非运动症状可在运动障碍出现前10 a发生，严重降低了PD患者的生活质量[2]。BRAAK等[3]发现α-syn先出现在肠神经系统（enteric nervous system,ENS）和迷走神经运动背核（dorsal motor nucleus of vagus,DMV）中，直至数年后才累积在中枢神经系统。PD小鼠模型证实了错误折叠的α-syn在肠道累积并迁移至大脑的观点。PD患者的肠道运动障碍主要是由于微生物种属和数量的改变，肠道微生物在PD疾病进展中发挥重要作用[4]。肠道微生物除了维持肠道内环境的稳定和宿主生理功能，同时在Toll样受体（Toll-like receptors,TLR）中发挥作用，参与机体炎症的发生[5]。因此，本文重点阐述肠道微生物群和TLR在PD中的作用机制。

1、PD中微生物-肠-脑轴的相互作用

微生物-肠-脑轴（microbiota-gut-brain,MGB）是由神经激素和炎症因子介导的信息传递轴，在神经内分泌系统和神经免疫系统的介导下，其在中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统之间传导信息。肠道细菌可通过多种途径刺激MGB轴影响神经系统[6]。肠道微生物可直接刺激ENS的传入神经元，通过迷走神经向脑发送信号。另外，肠道微生物的代谢产物可直接刺激MGB轴[7]，如肠道内的细菌酶能够产生D-乳酸和氨等具有神经毒性的代谢物，即使是产生短链脂肪酸（short-chain fatty acids,SCFAs）这种有益的代谢物也具有神经毒性。肠道微生物通过产生与人类相同的神经递质和激素，对人体和微生物本身造成影响[8]。MGB轴中的肠道微生物群通过产生多种TLRs的配体，这些配体在一定条件下发挥促炎症作用。肠道微生物群的改变能破坏肠道上皮屏障激活TLRs的表达，触发下游信号通路，加重PD患者肠道和大脑的炎症和氧化应激反应[9,10]。

综上，MGB通过直接或间接的方式参与PD的发病过程。

2、PD的胃肠功能障碍及病理研究

PD的胃肠功能障碍主要包括唾液减少、吞咽困难、胃排空受损、便秘和排便功能障碍等，其中便秘早于运动障碍10 a出现[11]。研究表明原发性PD是导致患者肠道功能障碍的主要因素，可能通过中枢和外周机制介导。路易小体是PD中枢神经系统的主要病理表现，同时也存在于食管和肠道的肌间神经丛，提示PD可能影响ENS，并通过外周神经系统参与食管运动障碍和便秘的发生[12,13]。神经病理学研究提示，PD中的ENS和DMV中含有异常折叠的α-syn包裹体，且在早期就已积聚，DMV受累后可导致肌肉功能障碍、吞咽困难和胃食管反流，这些发现提示α-syn的病理是以向心的方式进展，从ENS沿迷走神经到DMV，最后累积在中枢神经系统的更多区域[14]。结肠活检显示PD患者肠道黏膜下神经丛存在α-syn免疫反应阳性神经元的积聚，在尸检和小涎腺活检中同时也检测到α-syn的存在，由此可以看出α-syn不仅局限于中枢神经系统，而且是类似阮病毒样在神经元之间传递。α-syn的逆行运输（从肠到脑）可伴随顺行扩散（从脑到肠）[15,16]。此外，通过迷走神经切除术可消除病理蛋白从肠道向中枢神经系统的运输，降低PD发病的风险。

综上，α-syn并不局限于大脑黑质部，而是通过肠道沿着神经元向上到达大脑内部，同时也可从黑质部播散至全身。

3、肠道菌群的改变对PD发生的影响

研究提示，PD患者小肠细菌过度生长的比例高于正常人群。通过16S r RNA基因测序法测定PD患者和正常人粪便中的微生物组成，结果提示双歧杆菌科、乳酸菌科、肠杆菌科、乳杆菌科和普氏菌科的丰度有显著变化[17],PD患者肠道菌群组成的改变与疾病的临床表型相关。PD受试者粪便样本分析表明，肠杆菌科水平与步态和姿势不稳的程度呈正相关。普氏菌科对PD的影响主要体现在两方面，一方面，普雷沃氏菌科通过参与合成肠道黏蛋白，当菌群丰度降低后，黏蛋白合成减少增加了肠道的通透性，导致细菌内毒素暴露和肠道炎症反应的发生，α-syn过表达后通过MGB轴参与PD的发生；另一方面，普雷沃氏菌科丰度降低，SCFAs生成减少，SCFAs在肠道中的免疫调节能力下降和抗炎作用减弱，在PD的肠道神经炎症中发挥作用[18,19,20]。在基因组水平上，PD菌群中涉及脂多糖生物合成和Ⅲ型细菌分泌系统的基因较多，脂多糖在TLRs配体中扮演重要角色。在一个无菌动物模型中发现肠道菌群在影响肠上皮屏障的同时，可通过MGB轴影响紧密连接蛋白的表达，当紧密连接表达降低时可增高血脑屏障的通透性[21]。研究表明PD患者早期采取三联活菌制剂调理肠道菌群，可明显减轻患者便秘症状，缓解焦虑、抑郁等不良心理状态，提高睡眠质量[22,23]。

综上，肠道菌群数量和丰度的改变通过影响肠道通透性和分子间的传递进而影响大脑。

4、Toll样受体在MGB轴中的作用

先天免疫系统作为抵御微生物入侵的第一道防线，在感染早期识别中至关重要。先天免疫通过多种模式识别受体（pattern recognition receptors,PRRs）感知微生物的存在，PRRs主要识别进化保守的分子结构，如病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern,PAMP)[24]，该模式在多种感染性微生物中广泛表达，对其自身的生存至关重要。TLRs不仅被PAMPs激活，还被组织损伤过程中产生的内源性分子——损伤相关的分子模式（damage associated molecular patterns,DAMPs）激活，首先激活急性免疫反应，其次调节随后的适应性免疫反应[25,26]。尽管微生物是TLR配体的主要来源成分，但肠道对TLR配体有较高的耐受性。生理情况下，肠上皮细胞只表达少量的TLR。相反，肠道微生物群的改变或肠道上皮屏障受损可激活TLRs，触发PD患者肠道、大脑炎症和氧化应激反应的发生[27,28]。TLR存在多种亚型，其中以Toll样受体2(Toll-like receptor-2,TLR2）和Toll样受体4(Toll-like receptor-4,TLR4）最为重要。

研究表明PD患者死后脑组织中TLR2表达水平升高，发现TLR2水平与病理α-syn的积累相关，TLR2在神经元和小胶质细胞上均有表达[29,30]。然而，在PD患者大脑中，TLR2在神经元而非胶质细胞中的表达随疾病分期的增加而显著增加，且TLR2表达局限于α-syn阳性的神经元中[31]，神经元TLR2的激活能增加内源性α-syn的水平。此外，α-syn可增加TLRs的表达，提示PD中α-syn积累的区域内可能存在TLR2的增加[32]。TLR2激活后溶酶体降解途径受损，肠道内炎性因子增加致肠道屏障作用受损，通过诱导机体的炎症反应和α-syn的累积加重PD的进展。

中枢神经系统细胞中的TLR4对细胞因子分泌和小胶质细胞吞噬活性等多种免疫功能至关重要。TLR4的缺失可通过NF-κB、AP-1和炎性小体途径阻止PD相关神经炎症的发生，TLR4的激活可促进神经退行性疾病的进展[32]。研究表明TLR4在小胶质细胞中高表达，并可能在PD过程中被激活，因此可以认为小胶质细胞表型切换与TLR4激活之间存在一定关系，这可能在PD中具有临床意义。在肠道微生物中，肠杆菌科的增加使血清脂多糖（lipopolysaccharides,LPS）水平上升，LPS能够激活TLR4跨膜信号转导通路和细胞内NF-κB、MAPK通路，生成炎症因子介导机体炎症性疾病发生。LPS和TNF-α、IL-1β和IL-6等细胞炎症因子能破坏血脑屏障促使α-syn沉积在黑质部[33,34]。

综上，PD的进展与Toll样受体和MGB轴密切相关。

5、PD微生物治疗的研究展望

传统治疗PD的药物能显著改善早期患者的运动症状，提高生活质量。然而，在经过几年多巴胺的治疗后，尽管可用的抗PD药物组合越来越多，病情仍进行性加重。粪菌移植（fecal microbiota transplantation,FMT）是一种兴起的微生态治疗，在代谢性疾病、自身免疫性疾病和神经精神类疾病中取得预期之外的疗效[35,36]。在近期一项研究中，与移植健康个体粪便样品的无菌小鼠相比，移植PD患者肠道菌群的无菌小鼠表现出明显的PD临床症状，提示调控肠道菌群及代谢产物在PD治疗中可能有效。在近期一项临床试验中，一名PD患者接受FMT治疗后便秘症状最先得到缓解，动作迟缓和震颤等运动障碍也得到相应的改善。以上研究提示，FMT可以改善PD的运动症状，但目前的研究仅仅是个案报道，未在大样本量的临床试验中进行验证[35,37]。因此，在后续的研究中应扩大样本量及延长随访时间，为FMT治疗PD患者提供更严谨的科学依据。

6、结论与展望

目前PD仍无法治愈。左旋多巴是主要的抗帕金森药物，它主要控制运动症状的发生，对非运动功能障碍无效且不能阻止神经退行性病变的发生。因此，更好地探讨TLR和肠道微生物-肠道-大脑轴之间的相互作用可能有助于对PD病理产生新的见解，提供新的治疗策略，如食物、益生菌和粪便微生物群移植等方法。越来越多证据表明益生菌对改善肠道上皮屏障功能、刺激宿主黏膜免疫系统的稳态和防止病原微生物的生长和定植具有有益作用。考虑到来自益生菌的TLR配体部分可通过产生抗炎细胞因子来抑制炎症，使用益生菌或粪菌移植，在作为药物或预防神经退行性变中具有巨大潜力，可为PD治疗提供可能。这种可能性源于它们对肠道微生物群的成分和功能发挥有益作用，恢复肠道微生物和宿主之间的生理功能，重建平衡的肠道-大脑轴。

基金资助:国家自然科学基金资助项目(编号:82160232);新疆医科大学研究生创新创业项目(编号:CXCY2022012);

文章来源:张利杰,刘燕,郝梦蝶等.肠道菌群和Toll样受体在帕金森病中的研究进展[J].中国实用神经疾病杂志,2023,26(10):1317-1320.