川崎病即为皮肤黏膜淋巴结综合征，川崎病患者全身出现以血管炎为主要病变的急性发热出疹表现，多发于5岁以下的婴幼儿[1]。川崎病常累及患者体内包括冠状动脉在内的小血管，导致冠状动脉扩张甚至诱导冠状动脉瘤的形成，是造成患者出现血栓性梗死、心肌梗死及猝死等病症的重要原因之一[2,3]。EB病毒是一种处于疱疹病毒科的病毒，1964年在非洲儿童恶性淋巴瘤细胞培养中首次发现[4]。EB病毒感染能够累及患者全身多个系统，临床表现多样[5]。在血压系统方面，EB病毒感染导致机体发生自身免疫性溶血性贫血、原发性血小板减少性紫癜等；在呼吸系统方面，EB病毒感染导致患者出现急性上呼吸道感染、胸腔积液等。EB病毒主要分为A、B 2个血清型。现阶段我国3～5岁的儿童EB病毒的抗体阳性率已经超过了90%。静脉滴注丙种球蛋白被证明是降低川崎病冠状动脉并发症发生率的有效方法。在川崎病急性期后，仍有12%左右的患儿存在冠状动脉瘤，长期随访结果显示，即使冠状动脉瘤已经接受早期缩小治疗，但其仍存在发展为冠脉阻塞性病变的可能性，一旦发生冠脉阻塞性病变后，患者极有可能出现猝死。进行文献检索时，应当考虑到川崎病的特殊性。流行病学的研究[6]结果表明，病原微生物极有可能参与了川崎病的致病。迄今为止，临床上关于EB病毒与川崎病之间相关性的研究数量有限。本研究对儿童川崎病与EB病毒感染间的关系进行Meta分析，旨在为川崎病的深入研究提供参考。

1、资料与方法

1.1 资料来源

利用计算机检索中国知网、万方、维普、Theses-A&I及OVID、Pub Med等数据库，中国生物医学文献数据库和Clinical Trials.gov网站。将主题词与自由词结合充当检索词，以“川崎病”“EB病毒”“皮肤黏膜淋巴结综合征”“发热”“皮疹”“淋巴结肿大”“病因”“人类疱疹病毒4型”“感染”等作为中文检索词，以"Kawasaki Disease""Epstein-Barr virus""Mucocutaneous lymph node syndrome""Fever""Rash""Lymphadenopathy""Pathogeny""Human herpesvirus type 4""Infected"等词作为英文检索词，检索时间截至2020年12月31日。以中国知网数据库为例，中文检索策略如下:#1:川崎病;#2:EB病毒;#3:皮肤黏膜淋巴结综合征;#4:发热;#5:皮疹;#6:淋巴结肿大;#7:病因;#8:人类疱疹病毒4型;#9:感染;#10:#1in主题词;#11:#2 in主题词;#12:#3 in主题词;#13:#4 in主题词;#14:#5 in主题词;#15:#6 in主题词;#16:#7 in主题词;#17:#8 in主题词;#18:#9 in主题词;#20:AND#1;#21:#21 OR#3,#22:#2 OR#8;#23:#21 AND#22 AND#7,#24:#21 AND#22 AND#9。以Pub Med数据库，英文检索策略如下:#1:Kawasaki Disease[Title/Abstract];#2:Epstein-Barr virus[Title/Abstract];#3:Mucocutaneous lymph node syndrome[Title/Abstract];#4:Fever[Title/Abstract];#5:Rash[Title/Abstract];#6:Lymphadenopathy[Title/Abstract];#7:Pathogeny[Title/Abstract];#8:Human herpesvirus type 4[Title/Abstract];#9:Infected[Title/Abstract];#10:#1 OR#3 AND#2 OR#8;#11:#10 AND#7 OR#9。文献纳入标准:(1)采用病例对照研究的研究方式;(2)采集已发表的EB病毒感染与儿童川崎病的相关研究;(3)研究中的研究对象为已经确诊为川崎病的、年龄范围为(0～15)岁的患儿;(4)文献中包含以EB检出率作为测量指标;(5)病原检测方式为聚合酶链反应(PCR)。排除标准:(1)临床综述、动物实验;(2)个案报道;(3)重复发表的文献。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选和资料提取

2名研究人员依据文献纳入标准、排除标准，独立完成文献筛选，并且进行交叉核对，当有分歧存在时，以相互讨论或咨询第3名研究人员的方式进行最终判断[15]。提取一般资料，包括文献的作者、发表时间、样本量及研究结果。

1.2.2 文献质量评价

对文献质量进行评价时，选择文献质量评价量表中文版(NOS)评价法标准联合Cochrane协作网系统中存在的5.1.0版的Cochrane手册，分别对研究对象的选择进行评价，对组间可比性的评价、对结果的测量有效性进行评价[16]。NOS评价总分为9分，当文献的NOS得分不低于6分时，评价该文献为高质量文献，反之则为低质量文献。

1.3 统计学分析

通过软件RevMan 5.2完成数据的处理和分析，通过进行不同研究文献间的异质性检验，当P>0.1,并且I2<50%时，说明文献的异质性很小；另外异质性检验结果也是进行固定效应模型与随机效应模型等两种模型选择的依据，异质性来源需要通过敏感性分析进行判断，并通过计算的方式获取其对应的合并效应量、比值比(OR)、95% CI。选择Stata 12.0软件完成文献发表偏倚的定量测定，通过Begg进行发表偏倚的检测。α=0.05是此次研究的检验标准。

2、结 果

2.1 文献检索结果

经过初步检索后，得到文献471 篇，其中中文文献223篇，英文文献 148 篇，筛除重复文献后，剩余 412 篇文献；筛除文题、摘要不符合的文献后剩余 210 篇；筛除与研究类型不符的54篇文献、研究对象不符的37篇文献、结局指标不符的49篇文献及数据内容描述不清的58篇文献后，剩余文献数量为12篇；全文复筛，去除4篇中英文重复发表的文献后，最终纳入8篇文献。

2.2 纳入文献质量评价

纳入的8篇文献中，数据完整，有7篇被评价为低风险。纳入的8篇文献中有6篇通过随机数值法，1篇通过抽签法进行患者的分组，另外1篇仅提及文献使用随机方法进行患者的分组，但并未详细指出使用何种随机方法。

对纳入的8篇文献从研究对象、组间可比性及结果有效性等3个方面进行NOS质量评价，可见文献[7,8,9,10,11,12,13,14]的NOS总得分依次为4分、5分、7分、6分、6分、5分、6分及7分。纳入研究的文献质量具体NOS得分情况见表1。

表1 纳入文献的NOS质量评价得分(分)

2.3 纳入文献基本特征

纳入的8篇文献所处年份范围为1981—2018年，每篇文献的对象均为年龄<15岁的儿童，实验组均为川崎病患儿，对照组中为非川崎病患儿，对照组中患儿包括健康儿童、其他发热性疾病患儿及病毒感染患儿。见表2。

表2 纳入文献的基本特征

2.4 统计分析结果

纳入的8篇文献中，文献[7,11,12,13,14]进行儿童川崎病与EB病毒感染关系的Meta分析，首先进行文献的异质性检验，检验结果显示P=0.11,I2=40.00%,因此选择固定效应模型合并分析。分析结果显示文献中相较于对照组中的发热性疾病患儿、非川崎病患儿而言，观察组中川崎病患儿的EB病毒感染阳性检出率明显变化，差异有统计学意义[Z=9.43,OR=3.97,95%CI(2.89～5.29),P<0.05]。见图1。

纳入的8篇文献中，文献[7,8,9,10,11]探讨了川崎病患儿与非川崎病患儿(发热性疾病患儿、健康儿童、病毒感染患儿及支气管肺炎患儿)的EB病毒感染率与冠状病毒感染率。各亚组进行异质性检验，检验结果提示使用固定效应模型进行分析，分析结果显示，EB病毒的总体检验效应差异有统计学意义(Z=4.48,P<0.05);冠状病毒的总体检验效应差异无统计学意义(Z=0.44,P>0.05)。不同感染与川崎病关系的Meta分析结果见图2。

图1 EB病毒检出阳性率的Meta分析结果

图2 不同感染与川崎病关系的Meta分析结果

纳入的8篇文献中，文献[8,10]探讨了川崎病患儿与非川崎病引起的发热性疾病患儿的心冠状动脉扩张程度、川崎病患儿与病毒感染儿童的心冠状动脉扩张程度。根据森林图异质性检验结果可知，因此选择固定效应模型开始Meta分析，分析结果说明川崎病患儿的冠状动脉病变程度差异有统计学意义(Z=6.27,P<0.05),且川崎病患儿EB病毒的感染率更高，即发生病毒感染的川崎病患儿更易出现冠状动脉病变。见图3。

2.5 敏感性分析

对纳入的8篇文献，进行敏感性分析，分析结果显示，文献的合并效应最小值为2.69,合并效应最大值为6.14,该项结果说明，纳入文献的敏感性较低，即认为文献的检验结果稳定可靠。见图4。

2.6 文献发表偏倚检查结果

通过Stata中的Begg检验法，进行文献发表偏倚的定量测量，Begg检验结果显示漏斗图的斜率对应的t=1.64,P>0.05。当纳入的文献并不存在发表偏倚和小样本效应时，漏斗图呈现对称状态。根据此次实验中纳入文献的比较-校正漏斗图可知，所纳入的文献呈现大致的对称分布，即此次实验中出现小样本效应的可能性极小。漏斗图见图5。

图3 冠状动脉病变程度的Meta分析结果

图4 不同感染与川崎病关系的Meta分析结果

图5 漏斗图  

3、讨 论

川崎病属于一种原因不明的感染性疾病，预后不易复发，常发于5岁以下儿童[17]。调查数据可知，川崎病发病趋向于人口分布密集的大城市，川崎病患者的临床表现为发热，手掌、足底出现红斑，患者四肢末梢变化；病程1～2个月患者指甲出现横向凹陷；发热5 d内，患者机体出现弥漫性斑丘疹，亚急性期出现过敏性皮炎；双眼球结膜非化脓性充血；嘴唇发红，舌体发红，咽部弥漫性充血球，结膜出血；淋巴结肿大且多发[18,19,20]。综上，川崎病患儿的临床表现多样，且随着病程的不同具备不同表现，且若发生皮疹、球结膜充血时，会因持续时间短等原因，易被忽视。EB病毒属于疱疹病毒科嗜淋巴结病毒属的DNA病毒，EB病毒能够在机体外，对人类B细胞及某些灵长类B细胞进行专一性感染[21]。人类作为EB病毒感染的宿主，EB病毒可通过唾液的方式的进行传播[22]。年龄范围在3～5岁儿童中存在90%的儿童有感染EB病毒的历史，这也意味着90%以上的成年人携带病毒抗体[23]。

川崎病发病与EB病毒感染之间存在一些特定的共性，如两者的发病时间多集中在儿童时期，且均具备较高的感染率；病原体分布广泛，且川崎病患儿对EB病毒的免疫反应存在一定的特殊性[24,25]。这些共性提示川崎病与EB病毒感染之间存在一定的关系。研究结果显示EB病毒的总体检验效应差异有统计学意义，说明EB病毒感染与儿童川崎病的发病之间存在一定的关系。根据NOS评分结果可知，有5篇文献的NOS得分不低于6分，属于高质量文献；敏感性分析结果显示，纳入文献的敏感性较低，可靠性较高；从漏斗图中可以看出，纳入的文献不存在发表偏倚。研究过程中对病毒感染与儿童川崎病的发生之间是否存在联系进行了系列的分析，分析结果显示，相较于对照组中的发热性疾病患儿、非川崎病患儿而言，观察组中川崎病患儿的EB病毒感染阳性检出率明显变化，差异有统计学意义。

EB病毒感染常发生于儿童，通过唾液、血液等途径进行传播[26]。当EB病毒进入人体后，主要感染B淋巴细胞和患者的口咽上皮细胞，EB病毒的感染存在潜伏、持久及周期性复活等特点[4]。EB病毒在细胞中处于潜伏状态，能够被患者终身携带，当患者自身机体的免疫能力下降时，潜伏状态下的EB病毒被激活，病毒开始大量复制，威胁患者身体健康[27]。川崎病常导致患者出现冠状动脉狭窄和冠状动脉扩张等情况，严重时直接引起患者出现心肌缺血、心肌梗死等症状[28]。从冠状动脉扩张程度上进行比较，可见川崎病患儿的冠状动脉病变程度高于非川崎病引起的发热性疾病患儿和病毒感染患儿，差异有统计学意义。根据文献报道，感染EB病毒的川崎病患儿的冠状动脉病变可能性更大。在进行川崎病患儿与非川崎病患儿EB病毒感染率与冠状病毒感染率的Meta分析时，结果显示EB病毒的总体检验效应差异有统计学意义；冠状病毒的总体检验效应差异无统计学意义，提示冠状病毒与儿童川崎病的发生率之间无联系。有研究[30]表明，近年来川崎病已经取代风湿热疾病成为我国儿童后天性心脏病的病因。

综上所述，儿童川崎病与EB病毒感染之间存在一定的关系。由于研究儿童川崎病与儿童EB病毒感染联系的相关文献较少，涉及的病例数有限，因此本研究所得结论仍需大样本的对照试验研究进行验证。

参考文献:

[1]申建伟,胡诤赟,刘冲.甲泼尼龙联合丙种球蛋白治疗川崎病的疗效及对冠状动脉的影响[J].山西医药杂志,2020,49(2):199-201.

[2]杨蕊华,李亚蕊,崔涛,等.川崎病患儿同型半胱氨酸C反应蛋白纤维蛋白原水平与冠状动脉损伤的关系及临床意义[J].中国药物与临床,2020,20(15):105-106.

[3]郝胜.儿童风湿性疾病相关巨噬细胞活化综合征诊断与治疗专家共识之五--川崎病篇[J].中国实用儿科杂志,2020,35(11):23-27.

[4]李芹芹,金晓龙,袁菲.儿童系统性EB病毒阳性T细胞淋巴瘤临床病理分析一例及文献复习[J].诊断学理论与实践,2020,19(1):63-68.

[5]刘芬,邹长棪,胡丹,等.长链非编码RNA-RNU12在EB病毒相关胃癌中的表达及其意义[J].临床与实验病理学杂志,2020,36(11):1290-1295.

[6]苟永英,李刚,刘东,等.丙种球蛋白敏感型川崎病和耐药型川崎病冠状动脉病变对比研究[J].成都医学院学报,2019,14(6):791-794.

[7]邓正铭.病毒感染与川崎病的相关性探讨[J].临床肺科杂志,2015,20(9):1652-1655.

[8]彭俊娟,王锦,朱伟,等.儿童病毒感染与川崎病发病及冠状动脉病变的相关性[J].中国妇幼健康研究,2016,27(6):760-762.

[9]刘艳霞.EB病毒感染与川崎病的相关性分析[J].当代医学,2015,21(13):39-40.

[10]葛昂,李自普.合并EB病毒感染对川崎病治疗疗效的相关性分析[J].世界最新医学信息文摘,2018,18(4):41-42.

[11]高树英,李新爱,李瑞燕.病毒感染与川崎病的相关性探讨[J].山东医药,2014,54(10):66-67.

[12]汪伶伶,张梓荆.皮肤粘膜淋巴结综合征患者的EB病毒抗体检测[J].中华医学杂志,1996,76(4):266.

文章来源:徐淑丹,岑院华,汪玲娟,等.儿童川崎病与EB病毒感染关系的Meta分析[J].中国妇幼保健,2024,39(13):2550-2554.