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药物治疗真菌性外耳道炎的网状Meta分析

2024-12-10 145 上传者：管理员

摘要：目的利用网状Meta分析对不同药物治疗真菌性外耳道炎的有效性进行评估。方法计算机检索CNKI、CBM、WebofScience、PubMed、EMbase、CochraneLibrary等数据库中已公开发表的相关研究，检索时限为各数据库建库至2023年3月，纳入不同药物在外耳道清洗后治疗真菌性外耳道炎随机对照试验或临床对照试验。对文献进行筛选和资料提取，运用Zotero6.0和R4.3.0软件进行文献质量评价和数据分析。结果纳入38项研究，共5444例患者，16种局部外用药物。治疗有效率方面：曲安奈德益康唑>氟康唑>联苯苄唑>酮康唑>两性霉素B>碘伏>布替萘芬>咪康唑>克霉唑>硼酸>水杨酸>75%酒精>聚维酮碘>碘酊>托萘酯>制霉菌素。结论曲安奈德益康唑、氟康唑治疗真菌性外耳道炎相对于其他药物疗效更优，但未来仍需更多大样本、多中心、双盲随机对照试验研究进一步证实。

关键词：
SUCRA
临床疗效
真菌性外耳道炎
网状Meta分析
药物治疗
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真菌性外耳道炎是一种常见的耳部浅表真菌感染，约占耳道感染10%～20%[1]。外耳道炎症分泌物中真菌占54.7%，病原菌多属于机会致病菌，其中曲霉菌属、白念珠菌较为常见，这与临床中激素、抗生素、免疫抑制剂的使用有关[2-5]。真菌性外耳道炎其他风险因素包括接触被污染的水、频繁挖耳朵和慢性中耳炎[6]。真菌性外耳道炎症状包括耳痒、耳闷、耳漏、耳痛、听力障碍、耳鸣等症状，且反复发作不易根治，干扰了患者正常工作和生活[7]。

真菌性外耳道炎的治疗包括去除诱因、外耳道清理联合局部使用抗真菌药物，严重者口服抗生素等，其中多以局部外用药物为主[8]。药物种类包括抗真菌剂及传统防腐药物，为保证治疗效果和患者依从性，应首选简单的外用药物进行治疗。

早期诊断和快速干预对真菌性外耳道炎治疗极其重要[9]。尽管有各种干预措施，但他们之间的疗效很少被比较，因此很难选择合适的治疗方法。此前有文章运用经典的Meta分析对此进行探讨，但只能比较2种干预措施。网状Meta分析是基于经典Meta分析的方法，将多种不同干预措施纳入同一网状证据体，结合直接和间接比较的结果进行加权合并定量化后，相互比较各措施之间疗效的方法，并通过累积排序曲线下面积(the surface under the cumulative ranking curve,SUCRA)对所涉及药物临床有效性进行整体排序[10-12]。本文通过网状Meta分析方法对目前多种局部外用药物的效果进行比较并排序，为真菌性外耳道炎诊疗提供参考。

1、资料与方法

1.1文献纳入标准

(1)随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)，语种为中、英文；(2)临床诊断为耳霉菌病且外耳道分泌物呈真菌阳性；(3)治疗前通过外耳道清洗，清除脓性分泌物团块及真菌物沉淀后，局部药物试验，试验组及对照组采用不同药物；(4)结局指标为临床有效率。

1.2文献排除标准

(1)其他具有相似症状和影像学改变的外耳道或中耳疾病，如外耳道骨瘤、外耳道胆脂瘤、中耳球状瘤等；(2)手术治疗或动物研究；(3)重复研究；(4)资料不完整或无可研究指标。

1.3文献检索

计算机检索CNKI、CBM、Webof Science、Pub Med、EMbase、Cochrane Library等数据库中已公开发表的相关研究，中文检索词为耳真菌病、真菌性外耳道炎、耳真菌感染、随机等，英文检索词为Otomycosis、Otomycoses、Fungus、RCT等。检索时限为各数据库建库至2023年3月，提取已发表或正在发表的与药物治疗真菌性外耳道炎相关的文章。

1.4文献筛选、资料提取和文献质量评价

2位研究者从纳入文献中提取数据，通过讨论或第3位研究者的意见解决分歧。提取数据包括一般信息(第一作者、发表时间和国家、患者性别、患者年龄)、临床数据、每组样本量、治愈率。通过Zotero6.0软件进行文献筛选，再用Excel表格提取有效数据，并由另1位研究者检查。采用Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具进行评价，分别评价随机序列生成、分配隐藏、对受试者和研究施盲、研究结果施盲、结果完整性、选择性报告结果、其他偏倚来源。

1.5统计学方法

采用R4.3.0软件的Gemtc安装包调用JAGS软件在一致性模型下基于贝叶斯方法学完成，计数资料采用风险比(risk ratio,RR)及其95%CI表示。采用R软件制作不同治疗措施结果间直接比较和间接比较的网状关系图。采用Ge MTC1.0-1软件对数据进行贝叶斯网状Meta分析，马尔科夫链设置为3条，迭代步长1，预迭代次数(n.adapt)和迭代次数(n.inter)为10 000，迭代次数为50 000次。通过潜在尺度所见因子(potential scale reduction factor,PSRF)评价迭代收敛性，PSRF限定为1～1.05时为满意的收敛程度。当存在闭环时，采用节点分析模型进行一致性检验，若直接比较结果与间接比较结果，差异无统计学意义(P>0.05)，则采用一致性模型进行网状Meta分析；反之，则采用不一致性模型[1 3]。异质性检验采用I2检验检测各研究间统计学异质性，检验水准α=0.10。若I2≤50%且P≥0.10，则使用固定效应模型进行网状Meta分析；若I2>50%或P<0.10，则使用随机效应模型进行网状Meta分析，然后进行敏感性分析或亚组分析。采用R软件绘制累积排序概率图，SUCRA百分率越大表示排序越靠前；并绘制漏斗图以评价发表偏倚。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1文献检索结果

最初检索结果：Pub Med22篇、EMBase30篇、Webof Science175篇、CBM137篇、Cochrane Library39篇，CNKI180篇，中国临床试验注册中心0篇，美国临床试验注册库10篇，去除重复文献后，合计文献343篇，通过阅读标题和摘要后，初步筛选186篇作全文评估，执行严格的纳入、排除标准后，最终纳入38篇RCT均为双臂试验，英文文献7篇，中文文献31篇，共5444例患者(图1)。

图1 药物治疗真菌性外耳道炎文献筛选流程图及结果

2.2纳入文献特征

纳入的38篇文献共涉及患者5444例、干预措施16种。干预措施分别为：克霉唑、碘酊、聚维酮碘、硼酸、咪康唑、氟康唑、托萘酯、曲安奈德益康唑、制霉菌素、碘伏、水杨酸、两性霉素B、布替萘芬、酮康唑、75%酒精、联苯苄唑液。全部研究均为双臂RCT，其中4项研究采取了双盲(表1)。

2.3纳入文献的质量评价

纳入的38篇文献中，4篇为低偏倚风险，34篇的偏倚风险情况不清(图2)。

表1 药物治疗真菌性外耳道炎纳入研究的基本特征

图2 药物治疗真菌性外耳道炎纳入文献的偏倚风险图

2.4网状Meta分析结果

2.4.1证据网状图

有效性指标同干预措施分别为：克霉唑、碘酊、聚维酮碘、硼酸、咪康唑、氟康唑、托萘酯、曲安奈德益康唑、制霉菌素、碘伏、水杨酸、两性霉素B、布替萘芬、酮康唑、75%酒精、联苯苄唑液，节点间连线表示干预措施之间存在直接比较证据，直线越粗表示2种干预措施进行直接比较的研究数量越多(图3)。

2.4.2异质性及一致性检验结果

38篇文献总体临床有效性异质性低(P≥0.10)，采用固定效应模型进行分析。运用节点劈裂法(node-splittingmethod)检验局部不一致性，各研究间局部不一致性可能小，因此在一致性模型下进行网状Meta分析。分别拟合4种模型，一致性固定模型最佳(表2)。

2.4.3收敛性评价结果

各马尔可夫链在迭代10 000次后融合稳定，迭代轨迹趋于稳定水平，模型收敛平稳，当迭代次数达到50 000次，Bandwith趋向于0并达到稳定，模型具有较好的收敛性。Brooks-Gelman-Rubin诊断结果提示缩减因子中间值及97.5%均经15 000～20 000次迭代后趋于1，且规模缩减因子趋于1，模型收敛满意(图4)。

2.4.4疗效指标结果

有效性指标共纳入5444例患者，氟康唑、曲安奈德益康唑优于克霉唑，差异有统计学意义(P<0.05，图5)。

2.4.5概率排序

SUCRA累积排序：曲安奈德益康唑(0.89)>氟康唑(0.87)>联苯苄唑(0.79)>酮康唑(0.71)>两性霉素B(0.66)>碘伏(0.62)>布替萘芬(0.60)>咪康唑(0.54)>克霉唑(0.43)>硼酸(0.40)>水杨酸(0.39)>75%酒精(0.33)>聚维酮碘(0.30)>碘酊(0.17)>托萘酯(0.12)>制霉菌素(0.11)。

2.4.6纳入研究的发表偏倚分析

比较-校正漏斗图对称性尚可，发表偏倚可能性小(图6)。

图3 药物治疗真菌性外耳道炎临床有效性的网状关系

表2 一致性和不一致性模型拟合结果比较(临床有效性)

3、讨论

耳霉菌病是一种表浅真菌感染，由于耳真菌病的临床症状多样，缺乏特殊性，通常难以做出早期临床诊断，易被误诊为普通细菌性外耳炎或外耳道湿疹，导致症状反复[26]。彻底机械清洁外耳道对于治疗耳霉菌病至关重要，但在门诊治疗中，由于外耳道特殊的解剖结构，传统额镜检查存在一些盲点[27]。耳内窥镜的应用使得外耳道和中耳疾病的早期诊断成为可能，临床医生可精确定位外耳道深处病变，运用合适的显微仪器去清除病变，还能准确判断鼓膜是否穿孔[28]。Lekha VS等[29]比较了克霉唑乳剂和滴剂治疗耳霉菌病的效果，结果表明两者在治疗效果方面无显著性差异，使用乳剂组的耳朵堵塞感较重。由于乳剂采用每周1次的填充灌注，相较于滴剂(3次/d)，在同样的治疗效果的前提下，超过75%的患者因为便携性更愿意采用乳剂灌注的方式。Li Y等[26,30]研究认为，在外耳道清洗后，相同乳剂局部填充灌注组的治愈率显著高于局部涂抹组，可能是填充灌注组给药频率低，多在专业医护人员操作下完成；涂抹组因为给药频率高，多需在家自行涂药，而外耳道解剖生理结构原因，局部涂药存在一定技术难度，涂抹深度和广度有限，且患者坚持涂药的依从性有个体差异。本研究显示，临床有效性前3名药物分别为：曲安奈德益康唑、氟康唑、联苯苄唑。本研究同质性较好，对所有治疗耳霉菌病的有效性进行量化排序，得出治疗效果可能是最佳的药物，为临床开展或选择合适的治疗方案提供循证医学证据。

图4 轨迹图与密度图

图5 疗效指标联赛表

图6 发表偏倚比较-校正漏斗图

本研究尚存一定的局限性：(1)本研究共纳入38篇RCT，存在某些干预措施在某疗效指标中的病例数较少，可能导致小样本效应而使研究结果产生偏差。(2)纳入患者病程和治疗周期存在差异，可能造成结果产生偏差。(3)纳入研究缺乏长期随访指标，未能体现长期临床疗效。

综上所述，经过外耳道清洗后，使用局部药物曲安奈德益康唑、氟康唑治疗耳真菌病相较于其他药物疗效更优。给药方式上，为保证患者便捷性和依从性，应选择乳剂类药物局部填充灌注治疗。临床应用此结论时，决策者需谨慎思考并综合考虑患者各种因素，选择合适的方案。为能提供更为科学的证据，未来需要更多药物和高质量的RCT进一步分析，并且对药物不良反应进行分析。

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