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头孢曲松钠常规剂量致儿童假性胆囊结石的临床分析和药学监护

2024-10-09 139 上传者：管理员

摘要：目的提高临床对头孢曲松钠常规剂量致儿童假性胆囊结石用药风险的警惕和重视。方法临床药师在工作中发现疑似接受常规剂量的头孢曲松钠抗感染治疗的患儿，在B超检查时意外发现假性胆囊结石，通过探究机制，探索药学监护实践。结果临床药师判断药品不良反应相关性，并开展药学监护，患儿症状缓解，出院随访假性胆囊结石情况。结论常规推荐剂量的头孢曲松钠同样具有引起儿童假性胆囊结石的不良反应风险。临床药师可积极开展药品不良反应的药学监护，守护儿童用药安全。

关键词：
头孢曲松钠
头孢菌素
胆囊结石
药品不良反应
药学监护
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头孢曲松钠系第三代头孢菌素类抗菌药物，通过结合青霉素结合蛋白而抑制细菌细胞壁黏肽合成，对多数G+菌和G-菌均具有较强的杀菌作用，具有长效、广谱特性。在儿童抗感染治疗中应用普遍，近年报道头孢曲松钠引起儿童假性胆囊结石的案例呈上升趋势[1-2]。儿童胆道特点细、长、薄，胃肠功能不完善，胆囊收缩素分泌不足，胆囊收缩功能不良，易致胆汁浓缩和淤积[3-4]。显然，儿童特殊的胆道结构和胃肠生理，使用头孢曲松钠更容易发生胆囊结石，目前报道的多为大剂量头孢曲松，比如儿童>80 mg/(kg·d)。临床药师在临床工作中意外发现7例疑似头孢曲松钠常规剂量下致假性胆囊结石的儿童病例，开展文献学习，并予药学监护。通过报道旨在加强临床医务人员对头孢曲松钠用药风险的认识，提高临床合理用药水平，重视并积极监测此类药品不良反应，保障患儿用药安全。

1、临床资料

1.1病例资料与头孢曲松钠用药史

2023年3月至2024年3月间，临床药师在儿科临床工作意外发现疑似头孢曲松钠常规剂量下致假性胆囊结石病例，7例患儿，男4例、女3例，年龄8个月至10岁9个月，平均年龄7岁6个月。7例患儿均因急性呼吸道感染性疾病入院后予头孢曲松钠抗感染治疗，日剂量53～75 mg/(kg·d),每日1次，静脉滴注给药，详见表1。

表1患者资料与头孢曲松钠用药情况

1.2假性胆囊结石与随访转归

7例患儿在入院用药头孢曲松钠后的B超检查中提示“胆囊结石”,最早于入院使用头孢曲松钠后第2天，最晚用药后第7天，平均第5天，详见表2。其中，患儿3、4、6、7分别于本次检查后第36、10、27、32天复查B超，未见胆囊异常回声，2例随访表示外院复查未见异常，1例未行复查(电话随访患儿监护人表示：无症状、医生解释过一般会自行消退，无不适，未予复查)。

表2 B超检查胆囊相关结果和临床症状

1.3合并用药情况

7例患儿合并用药主要有，抗感染：干扰素α1b、奥司他韦、阿奇霉素；抗过敏：氯雷他定、氯苯那敏；化痰平喘止咳药：氨溴索、氨溴特罗口服溶液、孟鲁司特，异丙托溴铵、特布他林+布地奈德雾化；中成药：小儿青翘颗粒、小儿热速清颗粒、金振口服液、醒脾养儿颗粒等。

2、结果

2.1头孢曲松钠致假性胆囊结石的药品不良反应相关性分析

7例患儿上腹部彩色B超检查，提示假性胆囊结石，其中4例出现不同程度的腹痛和腹胀，均发生在接受药物治疗期间。儿科临床药师详细询问患儿病史，既往史和家族史均无肝胆疾病、胆囊炎、胆囊结石相关的病史。因此，不排除药物因素引起的假性胆囊结石，腹痛、腹胀可能为伴发症状。以上患儿治疗药物中干扰素α1b、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠、异丙嗪注射液、维生素C、维生素B6,吸入用布地奈德混悬液+硫酸特布他林雾化吸入用溶液+吸入用异丙托溴铵溶液雾化均未发现短期使用有胆囊结石的报道。查阅头孢曲松钠的药品说明书，注意事项载明：有报道出现胆囊超声图异常阴影，为头孢曲松钙盐沉积所致，此阴影会随终止用药而消失，极少伴有症状。用药助手随机查阅了其他30个厂家注射用头孢曲松钠说明书，半数以上厂家有胆囊沉积物记载。16家有假性胆囊结石的相关记载：“超声扫描中曾观家到胆囊中有钙-头泡曲松沉淀物”4家，“胰腺炎，头孢曲松作为一个引起胆汁沉积的诱因或辅助因素不能排除”2家，同我院在用厂家记载的10家。另有14家药品说明书无类似记载。经文献检索发现，头孢曲松相关假性胆囊结石发生率呈现逐年上升趋势，儿童中出现这类沉淀物的概率似乎更高，泥沙样占比将近50%。

7例患儿中6例均于入院头孢曲松钠用药4～7 d后，B超检查提示假性胆囊结石。其中序号4患儿静脉滴注头孢曲松钠2 d后，B超检查提示假性胆囊结石。临床药师查阅文献分析显示，头孢曲松钠致假性胆囊结石发生的时间为1～15 d, 3～7 d发生率较高[5]。经头孢曲松钠暴露的合理时间关系、不良反应性质、排除疾病和其他药物的可能性，以及停药后B超复查假性胆囊结石消退和症状好转消失情况等，进行头孢曲松致假性胆囊结石的关联性评价，为“很可能、可能”,详见表3;通过诺氏(naranjo,s)量表评估因果关系，5～6分，具有因果关系，为很可能有关。因此，上述关联性评价可作为7例患儿假性胆囊结石为头孢曲松钠所致的药品不良反应的主要判断依据。

表3药品不良反应关联性评价

2.2头孢曲松钠致假性胆囊结石的药学监护

临床药师在发现和收到药品不良反应报告后，将患儿纳入重点监护对象，开展不良反应药学监护。查阅病历发现患儿头孢曲松钠均为常规剂量的用法用量，疗程3～7 d,查看护理记录和咨询护士了解到静滴时间都大于30 min,未见明显不合理用药情形。

回顾病历排查假性胆囊结石发生的风险因素：感染(7例)、低蛋白血症(0例)、合并肾病(0例)、高钙血症(1例)、禁食(0例)、脱水(2例)、卧床(0例)。排查鉴别头孢曲松钠致其他不良反应合并症，比如肾结石(0例)、肝功能异常(1例)、溶血等血液系统反应(2例),未见其他明显药品不良反应合并症。

详细阅读说明书和监护患儿抗感染指标，评估停药指征，并均于当日或次日停换头孢曲松钠抗感染治疗。监护患儿腹痛、腹胀症状，对症支持处理后均好转并消失，假性胆囊结石以保守观察为主。临床药师开展用药教育，嘱咐多饮水、多下床活动，避免脱水和过度卧床，暂停补充钙剂和维生素D3,减少钙摄入量。出院后，除1例未行复查6例患儿在随访复查中均未见异常声像，胆囊结石消失，超声所见：胆囊形态大小正常，壁薄光滑，未见明显异常回声；胆总管上段内径正常，中下段因肠气干扰显示不清。同时，7例均表示出院后无恶心、呕吐、腹胀和疼痛等不适。

3、讨论

3.1头孢曲松钠致假性胆囊结石的可能机制

头孢曲松钠致结石形成的机制目前尚未完全明确，使用头孢曲松致后发生的假性胆囊结石的主要成分为头孢曲松钙盐[5-7],与头孢曲松胆囊内的浓集和与钙的高亲和特性密切相关。头孢曲松钠静脉滴注后，以原型40%～50%经胆道系统排泄，其余50%～60%主要通过肾脏排出，半衰期较长，为6～8 h,胆汁中的药物浓度明显高于血清中的药物浓度，20～150倍[8]。所以，在大剂量、长时间持续静脉应用后，由于头孢曲松钠与胆汁酸经共同的胆系通道排泄，会造成其在胆囊内的蓄积，同时高浓度头孢曲松钠抑制胆汁酸排泄，胆汁中钙离子增加，头孢曲松对钙离子具有高亲和力，当浓度超过一定阈值后，结合胆汁中的钙盐形成头孢曲松-钙复合物沉淀，析出结晶于胆囊内，即形成假性胆囊结石[9-11]。胆囊假性结石是否发生及其大小，与头孢曲松的剂量、疗程显著相关，剂量越大、疗程越长，结石大小和发生机会越大[10]。这是众多研究者的共识：大剂量头孢曲松钠可增加假性胆囊结石，头孢曲松钠成人剂量>2 g/d、儿童剂量>80 mg/kg均可增加胆囊结石发生的风险，是胆囊结石形成的危险因素，用药疗程>3 d,更容易导致假性胆囊结石的发生[4]。SCHAAD等经临床研究发现，头孢曲松钠滴注速度过快是增加结石的风险因素，滴注时间>30 min对比滴注时间<30 min,假性胆囊结石的发生率增加26.8%[12]。另外，机体的感染、低蛋白血症、合并肾病、高钙血症、禁食、脱水、卧床等都是假性胆囊结石发生的风险因素，尤其合并肝胆系统基础疾病的患儿[11,13-15]。临床药师并未检索到上述风险因素在头孢曲松钠致儿童假性胆囊结石中定性或定量的临床评估应用，期待有进一步的研究。

3.2头孢曲松钠致儿童假性胆囊结石的临床文献分析

假性胆囊结石，是多数厂家头孢曲松钠说明书记载的肝胆系统的药品不良反应，临床症状不明显，仅在B超或CT检查时意外发现结石或泥沙[1],早期不容易发现，停药后结晶溶解，表现为结石消失，其特点是：结石可自行消失，消失很快，也有儿童可能会延续到4周，持续时间为9～55 d(平均= 24.1 d)[16]。有别于一般的结石，故称其为“假性胆囊结石”或“可逆性胆囊结石”。右上腹隐痛、疼痛等不适，为初期症状[16],部分可伴恶心、呕吐、胆绞痛、肾绞痛、Murphy征阳性等症状和体征，同样绝大部分患儿停药后症状自行消失，临床症状发生率19%～22.6%[1,16-17]。头孢曲松钠致假性胆囊结石儿童常见：2012年卞蓉蓉等[18]系统分析显示10岁以下儿童高发，占18.65%;2016年佟波[19]回顾性分析40例使用头孢曲松钠抗感染治疗的患儿，发生假性胆囊结石19例，近50%;2018年赵晓锦等文献分析显示该反应的性别差异不大，553例中31.2%为12岁以下儿童，报道年龄最小的新生儿[20-21]。15%～57%的儿童中。头孢曲松钠导致儿童假性胆囊结石的比例越来越大，年龄越来越小，且发生率与年龄呈负相关，这需要引起临床的高度重视。儿童期的半衰期低于成人，理论上头孢曲松钠的蓄积，儿童较成人会更低。但是，儿童患者在使用头孢曲松钠过程中较成人更易出现假性胆囊结石，这与儿童特殊的胆道结构和胃肠生理密切相关：儿童胆道系统相对比较细长，随着年龄的增长，胆道内径较长径增加明显，一般从儿童2～4 mm增长至成人的8 mm,长度从儿童的3～7 mm增长到成人的9 mm[22]。儿童胃肠道功能欠完善，胃肠道激素分泌不足，尤其小肠黏膜分泌和释放的胆囊收缩素不足，且容易因疾病诱发障碍[23]。由于胆道结构和胃肠生理的特殊性，儿童对胆汁酸的排泄能力弱、胆囊收缩功能不良，导致胆汁浓缩、胆泥淤积，从而易致头孢曲松钠于胆囊内浓集，再与胆汁酸中的钙盐结合，形成沉淀结晶[2-3,24]。

假性胆囊结石通常发生在接受大剂量>80 mg/kg头孢曲松钠治疗的儿童中。本篇报道的7例患儿均为头孢曲松钠常规剂量<80 mg/kg致假性胆囊结石病例。注射用头孢曲松钠药品说明书记载：成人、12岁及50 kg以上儿童推荐1～2 g, qd;危重或中介敏感菌感染，可增至4 g, qd;婴儿及儿童20～80 mg/kg, qd[2,11]。

针对头孢曲松钠致假性胆囊结石的剂量问题，临床药师文献检索了部分头孢曲松钠致假性胆囊结石的儿童病例报道，超常规推荐日剂量头孢曲松钠治疗的患儿和10岁以下儿童中，引发胆结囊石的发生率较高[4,11,25-26],比如儿童>80 mg/kg。有些报道在较低剂量下也观察到了假性胆囊结石[27]。国内学者报道3例患儿头孢曲松静滴后致可逆性胆道假石症，分别为11岁50 mg/(kg·d)第3天超声显示胆囊淤渣，10岁30 mg/(kg·d)第6天超声发现胆结石，12岁40 mg/(kg·d)第17天检测到胆囊结石[28]。假性胆囊结石与头孢曲松钠剂量的相关性有待进一步研究证实。常规剂量头孢曲松钠具有同样致儿童假性胆囊结石的风险，临床药师需加强用药监护。

3.3头孢曲松钠致假性胆囊结石的药学监护分析

严格控制头孢曲松用药指征，合理、规范使用药物。严格遵循抗菌药物使用指南启动抗感染治疗和药物选择。基于循证医学证据和指南严格控制疗程，热退、临床症状控制后或感染病原清除后，继续3～5 d及时停药，避免长时间用药，警惕超剂量用药是结石不良反应的风险因素[2,11]。

目前头孢曲松钠致假性胆囊结石的报道多为大剂量，比如儿童>80 mg/(kg·d)或>2 g,常规推荐剂量的报道比较较少。通过对7例常规剂量头孢曲松钠致儿童假性胆囊结石的分析和监护研究，以此提醒临床警惕和重视，临床药师应加强药学监护、开展不良反应监测。用药前，对患儿进行药物致胆囊结石高危因素的排查和分析[29],个体化选用抗感染药物，同时避免合用经胆汁排泄的药物和含钙制剂，促进临床合理用药[30]。指导护士规范输注药物，严格按照药品说明书要求12岁以下儿童，头孢曲松输注至少30 min以上。加强对患者的用药教育，多饮水，避免或减轻发热、腹泻致脱水，适度活动，避免过度卧床，暂停补充钙剂和维生素D3,减少钙摄入量[31],对预防假性胆囊结石具有积极作用。头孢曲松钠引起的假性胆囊结石的初期症状多为腹痛、腹胀等不适，应高度警惕，注意与患儿疾病症状相鉴别。如用药疗程超过7 d,用药期间建议定期行胆道系统和泌尿系统超声检查。假性胆囊结石发生后，会因头孢曲松钠抗感染治疗的结束或终止用药而消失，建议排除其他胆道疾病，保守治疗、密切观察和随访复查[32]。假性胆囊结石一旦发生，建议立即停药，如需继续抗感染治疗的，建议更换其他第二、三代头孢菌素静滴或口服续贯治疗，美国儿科学会考虑头孢曲松存在胆道假性结石的风险，推荐头孢噻肟、头孢他啶作为替代，但不等同[33]。

综上所述，头孢曲松钠常规推荐剂量静脉输注同样具有引起假性胆囊结石的不良反应风险，包括儿童，临床上需要警惕和重视。临床药师应积极参与临床的药物治疗活动，指导和促进临床用药的合理性，开展药学监护，预防和监测药品不良反应，通过不良反应的监护活动改善预后，守护患儿用药安全。

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基金资助:珠海市科技创新局2023年珠海市社会发展领域科技计划资助项目(NO:2320004000099);

文章来源:李小波,周国坚,黄玉玲,等.头孢曲松钠常规剂量致儿童假性胆囊结石的临床分析和药学监护[J].遵义医科大学学报,2024,47(09):886-891.