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利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗轮状病毒肠炎患儿的临床研究

2024-07-15 16 上传者：管理员

摘要：目的探讨利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗轮状病毒肠炎（RVE）患儿疗效及对血清晚期糖基化终末产物（AGEs）、炎症因子及肠道微生物的影响。方法选取2019年3月至2023年11月界首市人民医院收治RVE患儿100例，采用随机数字表法分为对照组（复方嗜酸乳杆菌）50例，观察组（利巴韦林+复方嗜酸乳杆菌）50例。对比两组临床疗效、血清AGEs和炎性因子水平、肠道菌群水平、肠黏膜屏障指标和胃肠激素，以及轮状病毒转阴情况和用药安全性。结果观察组临床疗效高于对照组（94.54%比81.81%,P<0.05）；观察组血清AGEs和炎症因子水平低于对照组（P均<0.05）；观察组大肠埃希菌和肠球菌数量低于对照组，乳酸杆菌和双歧杆菌数量高于对照组（P均<0.05）；观察组肠黏膜屏障指标和胃肠激素水平低于对照组（P均<0.05）；观察组轮状病毒转阴率高于对照组（92.00%比78.00%,P<0.05）；观察组与对照组不良反应发生率无差异（8.00%比12.00%,P>0.05）。结论利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗REV患儿能够明显缓解症状、调节肠道菌群、血清AGEs和炎症因子水平，安全性较好。

关键词：
利巴韦林
复方嗜酸乳杆菌
晚期糖基化终末产物
炎症因子
肠道微生物
轮状病毒肠炎
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轮状病毒肠炎（rotavirus enteritis,RVE）是小儿常见急性消化道传染病，主要表现为腹泻、呕吐、发热等症状。目前对治疗于RVE仍是个挑战，尤其在减轻炎症反应、促进肠道恢复方面[1]。近年来利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗RVE成为一个研究热点。研究显示利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗RVE患儿疗效显著，有助于减轻症状，提高治愈率[2]。利巴韦林是种抗病毒药物，能直接抑制轮状病毒复制，减轻病毒感对肠道的损害。复方嗜酸乳杆菌是种益生菌，可增加肠内有益菌，调节肠道微生物群落，增强肠道屏障功能。以往研究发现RVE患儿晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products,AGEs）水平、炎症因子水平以及肠道微生物组成都会发生改变，炎症因子和肠道微生物紊乱与轮状病毒密切相关[3]。但两者联合治疗RVE报道鲜少，作用机制尚未完全明确[4]。故本研究探讨其联合治疗RVE疗效，并评估对血清AGEs、炎症因子及肠道微生物的影响。

1、资料与方法

一、一般资料

选取2019年3月至2023年11月界首市人民医院收治RVE患儿100例。采用随机数字表法分为对照组（复方嗜酸乳杆菌）50例；观察组（利巴韦林+复方嗜酸乳杆菌）50例。纳入标准：(1)临床资料完整；(2)符合RVE诊断标准[5];(3)首次发病，入组前未接受抗病毒治疗。排除标准：(1)存在频繁呕吐或重度脱水者；(2)患有脏器功能异常或凝血功能障碍者；(3)营养不良或慢性菌痢等感染性腹泻者；(4)对本研究药物过敏者。本研究获得医院伦理委员批准，患儿家族知情同意。

二、方法

1.治疗方法：

两组患儿均予以降温补液、止泻、纠正酸碱平衡等常规治疗，以及饮食指导。对照组予以复方嗜酸乳杆菌（通化金马药业集团股份有限公司，国药准字H10940114）口服，0.5 g tid。观察组在对照组基础上用利巴韦林注射液（武汉福星生物药业有限公司，国药准字H19993326)5 mg/kg+5%葡萄糖注射液100 m L静脉滴注，bid。两组均用药1周。建议在症状完全消失后再继续观察1～2 d，以确保病情稳定。如果症状已经稳定，大便恢复正常，可以考虑在第4～5天停止药物，但要密切监测患儿状态。

2.临床疗效观察：

显效为全身症状消失，粪便RV-Ag趋于正常，大便性状和次数恢复正常；有效为全身症状部分缓解，实验室指标有所缓解，排便次数减少1/2；无效为全身症状、实验室指标无明显变化[6]。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。症状观察时间及样本采集时间应该根据病情的改变而定，通常在病情好转时采集，尽可能在住院期间采集样本，以确保及时诊断和治疗。若患儿在短时间内出院，要确保在随访时进行样本采集。

3.血清AGEs和炎性因子水平检测：

治疗前后清晨抽取患儿空腹静脉血3 m L，采用酶联免疫吸附法检测AGEs、白细胞介素-8(interleukin-8,IL-8）、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α）、超敏-C反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP）。

4.肠道菌群水平检测：

治疗前后取两组患儿新鲜粪便标本1 g，用适量生理盐水稀释10倍后取0.5 m L进行病菌接种培养，培养后进行定性定量分析检测大肠埃希菌、乳酸杆菌、双歧杆菌、肠球菌等肠道菌群数量变化，采用平板活菌计数法计算每克粪便湿重中菌落形成单位的对数值（lg CFU/g）。

5.肠黏膜屏障指标和胃肠激素检测：

治疗前后抽取两组空腹外周静脉血标本5 m L，采取酶联免疫法吸附法测定二胺氧化酶（diamineoxidase,DAO）、D-乳酸、胃泌素（gastrin,GAS）、血管活性肠肽（vasoactine Iintrestinal Peptide,VIP)[7]。

6.轮状病毒转阴和用药安全性评价：

治疗后采集患儿新鲜粪便样本，采用胶体金膜层析法检测轮状病毒转阴情况。记录两组皮疹、便秘、口干、恶心等不良反应发生情况。

三、统计学方法

使用SPSS 25.0软件进行数据分析。计量资料用（±s）表述，行t检验；计数资料用例（%）表述，行χ2检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

1.一般资料：

对照组男30例，女20例；年龄6～35(17.78±2.78）个月；病程1～6(2.67±0.23)d；大便次数5～12(7.05±2.11）次；轻度脱水28例，中度脱水22例。观察组男27例，女23例；年龄6～35(18.02±2.83）个月；病程1～6(2.66±0.23)d；大便次数5～12(7.11±2.12）次；轻度脱水29例，中度脱水21例。两组一般临床资料比较，差异无统计学意义（P均>0.05）。

2.临床疗效：

观察组治疗总有效率94.54%高于对照组81.81%(P<0.05），见表1。

表1两组临床疗效对比

3.血清AGEs和炎性因子水平：

治疗后观察组血清AGEs、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组（P均<0.05），见表2。

4.肠道菌群变化：

治疗后观察组大肠埃希菌和肠球菌数量低于对照组，乳酸杆菌和双歧杆菌数量高于对照组（P均<0.05），见表3。

5.肠黏膜屏障指标和胃肠激素：

治疗后观察组DAO、D-乳酸、GAS和VIP水平低于对照组（P均<0.05），见表4。

6.轮状病毒转阴情况和不良反应：

治疗后观察组轮状病毒转阴率92.00%高于对照组轮状病毒转阴率78.00%(P<0.05），两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表5。

3、讨论

目前尚无治疗REV特效药物，主要以对症治疗为主。利巴韦林具有抗病毒作用，复方嗜酸乳杆菌在恢复肠道健康和抑制有害菌生长方面具有积极作用。二者联合应用可能具有协同作用，能够改善RVE患儿的症状，提高预后[7]。

REV由A组轮状病毒侵袭小肠上皮细胞，减弱小肠上皮细胞吸收功能，使肠道无法正常吸收糖类物质，分泌与吸收失衡而引发腹泻[8]。本研究中观察组临床疗效高于对照组，说明利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌可明显改善REV临床疗效，分析原因为利巴韦林通过抑制病毒肌苷酸-5磷酸脱氢酶和DNA合成，减少RVE病毒活化和增殖，有助于降低病毒对上皮细胞损伤，减少水分和电解质丢失，改善腹泻症状。菌群生态失衡是腹泻的关键，故观察组加用复方嗜酸乳杆菌以改善其疗效[9]。轮状病毒感染致肠道上皮细胞受损，炎性细胞和免疫细胞聚集，释放炎症因子，引起机体免疫系统应答。AGEs能反映机体氧化应激状态，是长期高血糖和炎症反应引起的蛋白质非酶性糖基化产物，可引发促炎反应，增加IL-8等炎性因子释放[10]。文献报道REV患儿血清AGEs水平明显高于正常健康者，其与肠道炎性反应成正相关[11]。提示血清AGEs参与肠黏膜损伤过程。因此临床上进行RVE抗病毒治疗时需应用针对AGEs及其受体药物进行干预。本次研究中观察组血清AGEs、IL-8、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组，说明利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗可降低血清AGEs和炎症因子的水平，可减少氧化应激，减轻炎症反应。其原因为利巴韦林抑制轮状病毒的复制和蛋白质合成，减少病毒对宿主细胞的损害，减轻肠道炎症；调节免疫系统、增强机体免疫功能、提高抗病毒能力，减少病毒感染引起AGEs水平升高。而复方嗜酸乳杆菌可调节肠道微生物平衡、增强肠道屏障功能减轻炎症反应和AGEs生成。

表2两组血清AGEs和炎性因子水平对比（±s)

表3两组肠道菌群变化对比（lg CFU/g,±s)

表4两组肠黏膜屏障指标和胃肠激素对比（±s)

表5两组治疗后轮状病毒转阴情况和不良反应对比

腹泻致肠黏膜屏障受损，引起肠道菌群动态失衡，导致益生菌减少、致病菌增多，而这些变化使反映肠黏膜屏障指标的D-乳酸、GAS和VIP等胃肠激素水平升高[12]。故监测DAO、D-乳酸、GAS和VIP水平有助于评估肠道微生态失衡的程度，可提供重要指导[13]。本研究将利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗后，结果显示该联合治疗方案可增加有益菌（乳酸菌和双歧杆菌）数量，减少有害菌（大肠埃希菌和肠球菌）数量，有助于恢复肠道屏障功能，提高肠道免疫力，同时观察组DAO、D-乳酸、GAS和VIP水平低于对照组，这是由于利巴韦林抗病毒和免疫调节作用，有助于保护肠道黏膜，减轻屏障功能受损，促进胃肠激素水平恢复正常；复方嗜酸乳杆菌增加有益菌调节肠道菌群平衡，提高益菌/有害菌比例，增强肠道屏障功能。二者联合通过多种机制作用于肠道，维持肠道微生物的平衡和肠道屏障的完整性[14]。此外观察组轮状病毒转阴情况优于对照组，且用药期间未增加不良反应。由此可见，利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌能够发挥抗病毒和调节肠道菌群的双重作用，促进轮状病毒转阴[15]。

综上，利巴韦林联合复方嗜酸乳杆菌治疗REV患儿能够明显缓解症状、调节血清AGEs和炎症因子水平以及调节肠道微生物群落，安全性较好。

参考文献:

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