性早熟是指女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征的发育[1]，或女孩在10岁前出现月经初潮[2]。目前全球范围内均有报道青春发育启动年龄提前，中枢性性早熟（central precocious puberty,CPP）发病率呈逐年增高的趋势[3-5]。CPP不仅可影响患儿身高及心理健康，而且增加成年后生殖系统肿瘤、代谢综合征（metabolic syndrome,MS）等多种疾病发生的风险[6]。性早熟的发病原因主要与遗传、营养、内分泌干扰物、外界压力、神经系统疾病等因素有关[7-9]。多项研究表明，儿童肥胖与性早熟发生密切相关[10-11]。肥胖合并CPP的危险因素目前报道较少。本研究拟通过对肥胖患儿临床特征、性发育状态等的分析，探讨肥胖合并CPP的相关危险因素，并构建预测模型，为肥胖合并性早熟的防治提供科学依据，现报告如下。

1、对象与方法

1.1研究对象

选取2021年5月—2023年7月在徐州医科大学淮安临床学院儿科就诊符合肥胖标准的儿童112例作为研究对象。根据是否合并CPP分为观察组（n=49）和对照组（n=63）。纳入标准：研究对象符合“学龄儿童青少年超重与肥胖筛查”中6～18岁学龄儿童筛查肥胖的性别年龄别体质量指数（Body Mass Index,BMI）参考界值点[12]，肥胖儿童BMI≥同年龄第95百分位，非肥胖儿童BMI位于同年龄第5百分位和第95百分位内。排除标准：(1)排除普拉德-威利综合征、甲状腺功能低下等疾病引起的肥胖；(2)排除中枢神经系统疾病、Mccune-Albright综合征、肿瘤等引起的性早熟。本研究通过徐州医科大学淮安临床学院医学伦理学委员会审批（伦理审批号：KY-2023-016-01），获得患儿及其监护人知情同意，并签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1 CPP诊断标准

CPP标准参照《中枢性性早熟诊断与治疗专家共识（2015)》[1](1)第二特征提前出现：女孩8岁前，男孩9岁前出现第二性征发育，以女孩出现乳房结节，男孩睾丸容积增大为首发表现；(2)线性生长加速：年生长速率高于正常儿童；(3)骨龄超前：骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上；(4)性腺增大：盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大，且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4 ml;(5)下丘脑-垂体-性腺轴（hypothalamic pituitary gonadal axis,HPGA）功能启动，血清促性腺激素及性激素达青春期水平。

1.2.2资料收集

采用自制的调查问卷收集患儿性别、年龄等一般资料。

1.2.3体格检查

被测者身穿轻薄单衣，脱去帽子鞋子，由专业人员负责身高、体重测量（精确到小数点后1位），计算BMI,BMI=体重/身高的平方（kg/m2）。并使用WHO AnthroPlus软件计算BMIz值。由专业的小儿内分泌医师对受试者进行评估，女孩观察乳房是否发育，男孩睾丸是否增大，有第二性征出现者完善性激素及盆腔B超检测，对可疑CPP患儿行促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone,GnRH）激发试验。

1.2.4相关指标实验室检测

受试者晨起空腹时抽取静脉血，将标本送至检验科，由专业检验医师负责进行性激素、胰岛素样生长因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1）、甲状腺功能、肝肾功能、空腹胰岛素（fasting insulin,FINS）、空腹血糖（fasting blood glucose,FBG）、血脂、肾上腺功能等检测。

1.3质量控制

研究人员均接受统一培训，熟悉研究方案，体格检查和实验室检测均由业务熟练的专业医疗人员进行，数据录入时采用双人Epi Data软件进行，确保数据的准确性和真实性。

1.4统计学分析

应用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M(Q1,Q3）]表示，组间比较采用非参数检验；计数资料以率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。采用SPSS 26.0统计软件进行自变量间共线性分析，若方差膨胀因子（variance inflation factor,VIF)<5表示各自变量间无明显共线性。采用多因素logistic回归分析肥胖合并CPP的独立危险因素并建立联合预测模型，并绘制独立危险因素及预测模型的受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1基本情况

共纳入肥胖儿童112例，对可疑CPP儿童行GnRH激发试验，依据激发试验结果及临床症状、体征分为观察组和对照组，其中观察组49例，年龄（8.88±1.03）岁，对照组63例（单纯乳房发育27例，性发育正常36例），年龄（8.64±1.49）岁。两组年龄、BMIz比较差异无统计学意义（P>0.05）。观察组的身高、骨龄、IGF-1、基础黄体生成素（luteinizing hormone,LH）、基础卵泡雌激素（follicle stimulating hormone,FSH）、泌乳素（prolactin,PRL）、雌二醇（estradiol,E2）、睾酮（testosterone,T）均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1 两组肥胖儿童一般资料比较

2.2肥胖儿童合并CPP单因素分析

2.2.1两组糖脂代谢比较

与对照组相比，观察组FINS显著升高（P<0.05），总胆固醇（total cholesterol,TC）降低（P<0.05）。FBG、甘油三酯（triglyceride,TG）两组差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组肥胖儿童糖脂代谢比较

2.2.2两组肝肾功能比较

观察组的尿酸（uric acid,UA）高于对照组（P<0.05），而丙氨酸氨基转移酶（alanin aminotransferase,ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、血尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3 两组肥胖儿童肝肾功能比较

2.2.3两组甲状腺、肾上腺功能比较

观察组的促肾上腺皮质激素（adrenocorticotrophic hormone,ACTH）高于对照组（P<0.05）。游离甲状腺素（free thyroxine,FT4）低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone,TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）、皮质醇差异无统计学意义（P<0.05），见表4。

表4 两组肥胖儿童甲状腺、肾上腺功能比较

2.2.4两组血常规、微量元素比较

两组间外周血白细胞、中性粒细胞、红细胞、血红蛋白、血小板、血清微量营养素水平比较均无统计学意义（P>0.05），见表5。

表5 两组血常规、微量元素比较

2.3肥胖儿童合并CPP多因素logistic回归分析

以2.2中单因素分析有统计学意义的变量及性别为自变量（男=0，女=1），以CPP发生为因变量（未发生=0，发生=1），进行多因素logistic回归分析肥胖合并CPP的危险因素。共线性分析显示各自变量无明显共线性（VIF<5）。多因素logistic分析结果显示女童、FINS、ACTH、UA是肥胖合并CPP的独立危险因素，见表6。

表6 肥胖合并CPP危险因素分析

2.4预测模型的建立及预测变量的ROC曲线分析

根据表6中肥胖儿童合并CPP的危险因素建立预测模型logitP=-9.475+2.564×女童+0.018×FINS+0.043×ACTH+0.014×UA。采用Hosmer and Lemeshow检验对该模型进行拟合优度检验提示差异无统计学意义，表明该回归模型工作效果良好，对数据拟合度较好，可以用作肥胖儿童合并CPP的预测。以FINS、ACTH、UA、预测模型分别为检验变量，以合并CPP为状态变量，作ROC曲线分析。结果显示预测模型的ROC曲线离左上角较近，表明该模型可以较好预测肥胖儿童合并CPP的风险，见图1。同时ROC曲线分析结果显示，该模型预测肥胖合并CPP的AUC较大，敏感度和特异度较高，优于单一指标，见表7。

表7 预测模型、FINS、ACTH和UA对肥胖合并CPP的预测效能评估

图1 预测模型及各独立危险因素的ROC曲线

3、讨论

我国儿童性早熟发病年龄呈逐代提前趋势，可能与近年来肥胖发病率越来越高有关[13-14]。6～17岁儿童的肥胖患病率由1991—1995年的1.7%上升至2011—2015年6.8%[12]。儿童肥胖已成为我国重要的公共问题之一。肥胖可引起糖脂代谢异常、性发育异常等并发症[12]。多项研究显示，肥胖与儿童青春期性发育提前有关[10-11]。本研究基于肥胖合并CPP儿童的一般资料及临床常见的相关检验检查指标，探讨其与肥胖儿童合并CPP的关系，并建立预测模型。

已知高胰岛素血症可增加芳香化酶的活性，使雌激素水平升高[15]。高胰岛素血症还可能通过减少肝脏性激素结合球蛋白生成，增加性激素的生物利用度，促进性腺的发育和青春期的启动[16]。机体一定的脂肪含量是青春发育的基础[17]。脂肪组织不仅是能量的储存，还可分泌脂肪因子等多种促炎蛋白，是一种活跃的内分泌组织，可增加胰岛素抵抗。肥胖与胰岛素抵抗发生密切相关[18]。肥胖儿童体内胰岛素敏感性降低，从而使胰岛素代偿性分泌增加，导致高胰岛素血症[19]。本研究结果显示FINS是肥胖合并CPP的危险因素，ROC曲线分析显示FINS预测肥胖合并CPP的AUC为0.756，对肥胖儿童合并CPP预测有一定的指导意义。

性早熟的启动是一个复杂的过程，除了HPGA功能启动，还伴随肾上腺轴功能早期启动，肾上腺源雄激素与HPGA分泌的性激素共同作用促进性腺发育[20]。肾上腺功能早现在肥胖儿童中更加明显，这可能反应了脂肪组织内11β类固醇脱氢酶活性的增加，增加了皮质醇的清除率，从而导致垂体ACTH的分泌和肾上腺皮质醇的反馈驱动增加[21],ACTH刺激肾上腺皮质产生更多的肾上腺皮质激素并增加其向性激素的转化使肥胖儿童青春期启动提前[22]。肾上腺来源的雄激素水平在性早熟的中枢性启动中起到关键性作用，雄激素水平升高可降低GnRH脉冲发生器对性激素反馈性抑制作用的敏感性[23]。本研究显示ACTH是肥胖儿童合并CPP的危险因素，与上述观点一致。

既往有报道血清UA水平与BMI呈正相关，肥胖儿童更容易发生高尿酸血症[24]。高UA血症容易损伤血管内膜，增加糖尿病等发生的风险[25]。另高UA与胰岛素抵抗相互影响，高UA血症可抑制NO活性，导致胰岛素抵抗[26]。而胰岛素抵抗可促进肝脏脂肪合成，引起嘌呤代谢紊乱，引起高UA血症[19]；此外高胰岛素血症导致肾脏排泄UA减少，增加血UA水平[27-28]。本研究肥胖合并CPP儿童UA水平明显升高，多因素logistic分析显示UA升高为肥胖儿童合并CPP的危险因素，推测其与UA、胰岛素抵抗相互作用有关，其具体机制有待进一步研究。

国内外研究均显示CPP女童发病率明显高于男童，女童约为男童的5～10倍[1,3]。本研究对性别进行多因素logistic回归分析，证实了女童是肥胖儿童合并CPP的危险因素。女童联合FINS (AUC=0.756）、ACTH(AUC=0.689）、UA(AUC=0.718）建立预测模型logitP=-9.475+2.564×女童+0.018×FINS+0.043×ACTH+0.014×UA，其AUC为0.879，提示该模型对肥胖合并CPP具有较高的预测价值。

大量研究显示BMI与性发育呈正相关[10,29]，但本研究显示肥胖合并CPP组BMIz与对照组比较，差异无统计学意义，考虑随着年龄增加，BMI也增加，未排除年龄影响因素，而本研究以BMIz值判断肥胖程度，更加客观。国外研究表明青春前期及青春期肥胖女童睡眠相关LH分泌减弱[30]，国内有研究亦发现肥胖CPP女童基础LH水平、LH激发峰值显著低于正常BMI女童[31]。推测，过度肥胖可能在一定程度上反而抑制了HPGA的功能，换言之，并非肥胖程度越严重越易合并CPP，肥胖达到一定程度后反而抑制性发育。

综上所述，肥胖儿童易合并糖脂代谢等内环境紊乱，其中UA、FINS、ACTH升高及女童是肥胖合并CPP的独立危险因素，本研究建立的预测模型对肥胖儿童合并CPP预测具有一定的临床应用价值。在对肥胖患儿的管理中需加强UA、FINS、ACTH的监测和控制，减少肥胖合并CPP的发生。由于本研究为单中心研究，且入组病例数尚少，有待扩大样本量，进一步研究。

参考文献:

[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J].中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.

[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华儿科杂志编辑委员会.中枢性性早熟诊断与治疗专家共识(2022)[J].中华儿科杂志,2023,61(1):16-22.

[4]濮佳琦,章建伟,陈瑞敏,等.中国城镇儿童不同Tanner分期身高体重现况调查[J].中华儿科杂志,2021,59(12):1065-1073.

[10]许晓琴,章建伟,陈瑞敏,等.中国儿童体质指数与性发育水平的关系[J].中华儿科杂志,2022,60(4):311-316.

[12]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华医学会儿科学分会儿童保健学组,中华医学会儿科学分会临床营养学组,等.中国儿童肥胖诊断评估与管理专家共识[J].中华儿科杂志,2022,60(6):507-515.

[14]姜珊,康康,薛白,等.青岛市6~17岁在校儿童青少年超重肥胖趋势分析[J].实用预防医学,2024,31(2):147-151.

[15]章建伟,赵宁宁,彭伟,等.性早熟肥胖女童促性腺激素释放激素激发试验促黄体生成素峰值切点的分析[J].中华实用儿科临床杂志,2019,34(8):591-594.

[17]陈秋莉,李丽娟,马华梅,等.中枢性性早熟和快进展型早发育女孩GnRHa治疗前后体脂和代谢的改变[J].中山大学学报(医学科学版),2016,37(5):733-739.

[18]张帅军,张锦,郭金平,等.刺梨对肥胖大鼠胰岛素抵抗的干预作用及其机制[J].中国应用生理学杂志,2022,38(6):670-675.

[19]符榕,张明英,边乐,等.肥胖儿童血尿酸水平与胰岛素抵抗相关性研究[J].中国实验诊断学,2021,25(7):971-974.

[22]朱逞.肥胖与青春期发育[J].中国实用儿科杂志,2006,21(7):503-504.

[24]杨瑞华,卢长林,王广.体质指数与血清尿酸水平的相关性研究[J].中国心血管杂志,2019,24(6):532-535.

[25]牛杨,汤庆娅,赵雪林,等.肥胖儿童尿酸水平与糖尿病及心血管疾病危险因子的相关性[J].中国学校卫生,2016,37(12):1859-1862.

[27]李红岩,邹国良,韩宇博,等.代谢综合征与高尿酸血症和促甲状腺激素相关性的研究进展[J].中国医药,2022,17(11):1739-1742.

[31]周雪莲,傅君芬,金菊花,等.肥胖对中枢性性早熟女童GnRH激发试验促黄体生成素峰值及相关激素的影响[J].中国当代儿科杂志,2015,17(8):763-768.

基金资助:江苏省妇幼保健项目(FYX 202213);

文章来源:高钱,杨明明,王映丹,等.肥胖合并中枢性性早熟儿童危险因素分析及预测模型建立[J].实用预防医学,2024,31(09):1108-1112.