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伏诺拉生三联疗法用于幽门螺杆菌感染初治患者的临床观察

2024-12-02 19 上传者：管理员

摘要：目的评价伏诺拉生三联疗法用于幽门螺杆菌（Hp）感染初治患者的疗效与安全性。方法将2022年3月-2023年8月在我院消化内科门诊就诊的198例Hp感染初治患者，按随机数字表法分为伏诺拉生三联疗法组（VAC组，98例）和铋剂四联疗法组（BQT组，100例）。VAC组患者给予富马酸伏诺拉生片20 mg+阿莫西林胶囊1 g+克拉霉素片0.5 g，均为每天2次。BQT组患者给予艾司奥美拉唑镁肠溶片20 mg，每天2次+甲硝唑片0.4 g，每天4次+四环素片0.5 g，每天3次+枸橼酸铋钾胶囊0.6 g，每天2次。两组患者的疗程均为14 d。比较意向性治疗（ITT）、改良意向性治疗（MITT）、方案治疗（PP）分析集中两组患者的Hp根除率；记录两组的不良反应发生情况及用药依从性。结果 ITT、MITT、PP分析集中，VAC组患者的Hp根除率均非劣效于BQT组；VAC组患者的1～2级恶心、呕吐、食欲缺乏的发生率显著低于BQT组，依从性良好的患者比例显著高于BQT组（P<0.05）。无论体质量指数（BMI）≤25 kg/m2还是>25 kg/m2，两组患者的Hp根除率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论伏诺拉生三联疗法用于Hp感染初治患者的疗效非劣效于铋剂四联疗法，且安全性较高，患者用药依从性良好；BMI对Hp根除率无显著影响。

关键词：
Hp
伏诺拉生
幽门螺杆菌
胃黏膜
铋剂四联疗法
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幽门螺杆菌（Helicobacter pylori,Hp）是一种微需氧的革兰氏阴性菌，能特异性地寄生于胃黏膜上皮细胞表面，可引起上消化道疾病，如消化性溃疡、慢性胃炎、胃癌及胃黏膜相关淋巴瘤等[1]。Hp在世界范围内广泛分布，在全球自然人群中的感染率超过50%[2]。目前，治疗Hp感染的方案主要为铋剂四联疗法，但根据既往研究显示，铋剂四联疗法的Hp根除率仅为81.3%[3]。我院前期参与的多中心研究发现，Hp感染患者接受含阿莫西林的铋剂四联方案治疗后的Hp根除率仅为76.2%(109/143)[4]，且患者使用铋剂后常出现黑便、恶心、呕吐及皮疹等不良反应，影响了该方案的临床应用[5]。

伏诺拉生为新型钾离子竞争性酸阻滞剂，与质子泵抑制剂（proton pump inhibitors,PPIs）相比，该药的抑酸作用更强，起效更快，持续抑酸时间更长，能使抗菌药物在胃内更好地发挥作用。多项在日本开展的临床研究发现，采用伏诺拉生7 d三联疗法的患者，其Hp根除率均显著优于使用PPIs 7 d三联疗法者[6―8]。基于此，本研究以铋剂四联疗法为对照，观察了伏诺拉生三联疗法用于Hp感染初治患者的疗效和安全性，以期为临床用药提供参考。

1、资料与方法

1.1研究对象

本研究采用前瞻性、随机对照试验，并在中国临床试验中心注册（注册号为Chi CTR2200056375）。将2022年3月-2023年8月在我院消化内科门诊就诊的Hp感染初治患者，按随机数字表法分为伏诺拉生三联疗法组（VAC组）和铋剂四联疗法组（BQT组）。本研究方案经医院医学伦理委员会审核批准，批准号为[2022]015。所有患者均签署了知情同意书。

1.2纳入与排除标准

患者的纳入标准为：（1）年龄18～75岁；（2)13C尿素呼气试验（13C-urea breath test,13C-UBT）阳性；（3）既往未接受过Hp根除治疗。

患者的排除标准为：（1）对本研究所用药物过敏者；（2）合并严重脏器疾病者；（3）合并恶性肿瘤者；（4）妊娠期或哺乳期妇女；（5)4周内使用过抗菌药物、铋剂者；（6)2周内使用过抑酸药者（如PPIs、H2受体拮抗剂、新型钾离子竞争性酸阻滞剂）。

1.3治疗方案

VAC组患者给予富马酸伏诺拉生片[日本Takeda Pharmaceutical Company Limited，国药准字J20200011，规格20 mg（按C17H16FN3O2S计）]20 mg，每天2次+阿莫西林胶囊[山东鲁抗医药股份有限公司，国药准字H19993034，规格0.25 g（按C16H19N3O5S计）]1 g，每天2次+克拉霉素片（上海现代制药股份有限公司，国药准字H20073784，规格0.25 g)0.5 g，每天2次。

BQT组患者给予艾司奥美拉唑镁肠溶片[江西山香药业有限公司，国药准字H20203298，规格20 mg（按C17H19N3O3S计）]20 mg，每天2次+甲硝唑片[远大医药（中国）有限公司，国药准字H42021947，规格0.2 g]0.4 g，每天4次+四环素片[山西汾河制药有限公司，国药准字H14022396，规格0.25 g(25万单位）]0.5 g，每天3次+枸橼酸铋钾胶囊[国药集团汕头金石制药有限公司，国药准字H20023422，规格0.3 g（含铋110 mg)]0.6 g，每天2次。两组患者的疗程均为14 d。

1.4观察指标

(1)Hp根除率。分别记录意向性治疗（intention-totreat,ITT）患者（所有患者）、改良意向性治疗（modified intention-to-treat,MITT）患者（至少服用1次药物以及完成13C-UBT复查的患者）、方案治疗（per-protocol,PP）患者（连续服用药物14 d以及完成13C-UBT复查的患者）的Hp根除率。评价方法如下：患者停药6周后复查13C-UBT，以超基准值（delta over baseline,DOB)<4者计为阴性[9]，表示Hp根除成功。Hp根除率=13C-UBT阴性例数/总例数。因两组患者体质量指数（body mass index,BMI）比较差异有统计学意义（P<0.05），故本研究按BMI≤25 kg/m2、BMI>25 kg/m2对患者进行亚组分析。

(2）不良反应发生情况。记录患者治疗期间的不良反应发生情况，并按《常见不良事件评价标准》（CTCAE)5.0版对患者的不良反应进行分级。1级：无症状或者不良反应轻微，不需治疗；2级：患者出现不良反应症状，但不需要住院治疗；3级：患者出现严重不良反应症状，但不会立即危及生命，需要住院治疗或延长住院时间；4级：危及生命，需要紧急治疗；5级：与不良反应相关的死亡[10]。

(3）用药依从性。评价ITT患者的用药依从性。具体方法如下：患者治疗期间按照方案用药的实际服用次数占应该服用次数的百分比为80%～100%时，视为用药依从性良好；反之，则视为用药依从性差[11]。

1.5统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验，不符合正态分布的采用Mann-Whitney U秩和检验；计数资料以例数或率表示，组间比较采用χ2检验。检验水准α=0.05。采用R V.3.5.2软件，通过推导双侧95%置信区间（confidence interval,CI）和单侧μ检验，评估ITT、MITT及PP患者使用两组方案的非劣效性，并经Bonferroni校正，以P<0.025表示方案具有非劣效性。

2、结果

2.1患者的筛选流程

本研究共收集313例患者，其中42例患者不符合纳入标准，73例患者拒绝入组，最终纳入198例患者，包括VAC组98例、BQT组100例。两组患者的筛选流程见图1。

2.2两组患者的基线资料比较

除BMI外，两组患者的性别、年龄、吸烟史、饮酒史等基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。结果见表1。

图1 两组患者的筛选流程图

表1 两组患者的基线资料比较

2.3两组患者的Hp根除率比较

ITT、MITT、PP分析集中，VAC组患者的Hp根除率均非劣效于BQT组（P<0.025）。结果见表2。

表2 两组患者的Hp根除率比较[例（%）]

2.4两组患者的不良反应发生率比较

本研究中，共有126例患者发生了不良反应，包括VAC组55例（56.1%),BQT组71例（71.0%），均为1～2级不良反应；VAC组患者的不良反应总发生率及恶心、呕吐、食欲缺乏的发生率显著低于BQT组（P<0.05）；两组患者的消化不良等发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表3（同一患者可能发生多个不良反应，故表中不良反应例数之和大于总例数）。

2.5两组患者的用药依从性比较

VAC组用药依从性良好的患者比例（95.9%,94/98）显著高于BQT组（88.0%,88/100），两组比较差异有统计学意义（χ2=4.178,P=0.041）。

2.6按BMI分层的Hp根除率亚组分析

由于两组患者的BMI比较差异有统计学意义（P=0.008，表1），为进一步验证BMI差异是否对两组患者的Hp根除率有影响，故本研究按BMI≤25 kg/m2、BMI>25 kg/m2进行亚组分析（两组BMI>25 kg/m2的患者比例差异无统计学意义，表1）。结果显示，无论BMI≤25kg/m2或BMI>25 kg/m2，两组患者的Hp根除率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结果见表4。

表3 两组患者的不良反应发生率比较[例（%）]

表4 BMI分层的Hp根除率亚组分析结果[例（%）]

3、讨论

本研究结果显示，无论是ITT、MITT还是PP分析集，VAC组患者的Hp根除率均非劣效于BQT组，且与国外研究结果相近[12―14]。BQT组患者的Hp根除率高于既往研究（81.3%)[3]，这可能与本研究中BQT组患者的甲硝唑治疗剂量为1 600 mg/d，从一定程度上抵抗了Hp耐药株对甲硝唑的影响，以及选用了耐药率低的四环素（四环素在深圳地区的耐药率为0[4]）有关。参考Graham等[15]研究中Hp感染治疗方案的优劣评价标准，在本研究的ITT分析集中，VAC组患者的Hp根除率为95.9%，可评为优秀（A级），BQT组的Hp根除率为92.0%，可评为良好（B级）。这提示，本研究中VAC组患者使用的用药方案能满足临床需求。

本研究结果显示，安全性方面，VAC组患者1～2级恶心、呕吐、食欲缺乏的发生率均显著低于BQT组。欧洲最新一项纳入了22 000例患者的真实世界研究结果显示，使用铋剂四联疗法治疗Hp感染患者的不良反应发生率高于使用其他药物患者[16]，但该研究中的患者并未使用伏诺拉生。国外的一项多中心随机对照研究结果显示，使用伏诺拉生三联疗法方案的患者不良反应发生率为34.1%[17]。而本研究中，VAC组患者的不良反应总发生率为56.1%，这可能与纳入的人群与国外研究不同相关，有待后续研究进一步证实。不良反应发生率可能是影响患者服药积极性的主要因素[18]，这也从侧面解释了VAC组患者用药依从性显著高于BQT组的原因。此外，亚组分析结果显示，无论BMI≤25 kg/m2或BMI>25 kg/m2，两组患者的Hp根除率比较，差异均无统计学意义。这表明，BMI对Hp根除率无显著影响。

综上所述，伏诺拉生三联疗法用于Hp感染初治患者的疗效非劣效于铋剂四联疗法，且安全性较高，患者用药依从性良好，BMI对Hp根除率无显著影响。本研究的局限性包括：（1）本研究为单中心研究，纳入的样本量较少；（2)BQT组患者使用甲硝唑的剂量为治疗Hp感染的常规剂量上限，可能会升高该组患者的不良反应发生率；（3）未对入组的患者进行药敏试验。故所得结论尚需更多大样本、多中心研究进一步证实。

参考文献:

[2]张建中.《中国幽门螺杆菌感染防控》白皮书要点解读[J].中国中西医结合消化杂志,2024,32(4):279-282.

[3]中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组. 2022中国幽门螺杆菌感染治疗指南[J].中华消化杂志,2022,42(11):745-756.

[4]吕涛,倪丽,吴娟,等.深圳幽门螺杆菌根除率变化和耐药分析多中心研究[J].中华消化杂志,2020,40(8):557-561.

[5]刘芳勋,张晶,张华,等.铋剂在幽门螺杆菌根除中的不良反应及预防[J].临床药物治疗杂志,2014,12(5):59-62.

[18]孟彤,张灵健,沈智文,等.临床药物依从性评价的研究进展[J].医药导报,2021,40(4):466-471.

基金资助:广东省医学科学技术研究基金项目(No.B2021239);深圳市科技计划项目(No.JCYJ20230807113503006);

文章来源:韩少伟,邓子杰,吕涛,等.伏诺拉生三联疗法用于幽门螺杆菌感染初治患者的临床观察[J].中国药房,2024,35(22):2789-2792.