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RUCAM分析药物性肝损伤181例的风险因素及临床用药特点

2024-07-26 20 上传者：管理员

摘要：目的基于Roussel Uclaf因果关系评价法(RUCAM)分析药物性肝损伤(DILI)的风险因素及其临床用药特点。方法回顾性分析2018—2019年山东第一医科大学第二附属医院出现的DILI 181例，从患者的性别、年龄、给药途径、潜伏期、入住科室、原患疾病、临床表现、肝功能指标、可疑用药等基础资料进行分析，确定患者的DILI临床分型和RUCAM评分。结果 181例患者中男女比例为1.45∶1,给药途径主要通过静脉给药和口服，所患疾病以内科疾病最多，引起DILI的药物为抗感染类药物、抗肿瘤类药物和心血管类药物等，抗肿瘤类药物用药者的潜伏期较其他药物更长。DILI中胆汁淤积型占比最高，多为抗肿瘤类药物引起，而造成肝细胞损伤型最多的药物是抗感染类药物。RUCAM评分结果大部分为很可能，结果为极可能均表现为肝细胞损伤型。结论基于RUCAM发现DILI的发生受多种因素的影响，包括年龄、给药途径、给药种类、原患疾病等，DILI起病隐匿，临床表现与原发性肝疾病无特异性。

关键词：
Roussel Uclaf因果关系评价法
不良反应
肝功能损伤
药物性肝损伤
风险因素
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药物性肝损伤(DILI)是一种由药物(包括各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药)和各种保健品、膳食补充剂及其代谢产物或者辅料引起的患者的肝功能损伤[1]。DILI近年来发病率呈上升趋势，属于药源性疾病发病率较高的一种，其临床表现多为患者发生急/慢性肝损伤或肝炎，部分患者并发黄疸，严重者导致急性肝功能衰竭，需要进行肝移植，甚至死亡。本文基于Roussel Uclaf因果关系评价法(RUCAM)分析医院DILI的风险因素及其临床用药特点，总结报道如下。

1、资料与方法

1.1资料来源

抽取2018—2019年山东第一医科大学第二附属医院16 741份病历进行回顾性分析，筛选出可疑药物导致的肝功能损伤的病例[包括丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转移酶升高，但未达到DILI的标准，视为可疑DILI],最终筛选确定DILI 181例。

1.2观察指标

(1)分析患者的性别、年龄、给药途径、潜伏期(指第1次服药与发生DILI的间隔天数)、入住科室、原患疾病、饮酒史、吸烟史、药物过敏史、既往史、临床表现、肝功能指标、可疑用药等基础资料。(2)确定患者DILI临床分型：根据2015年《药物性肝损伤诊治指南》,计算患者的R值，R值=(ALT实测值/ALT ULN)/(ALP实测值/ALP ULN),根据R值分为肝细胞损伤型(R≥5)、胆汁淤积型(R≤2)、混合型(2<R<5)。(3)因果关系评估：参照2015年《药物性肝损伤诊治指南》中的RUCAM,对患者的用药至发病时间、病程(ALT在峰值和ULN之间的变化)、危险因素(乙醇或妊娠、年龄等)、伴随用药、除外其他肝损伤原因、药物既往肝损伤信息、再用药反应7个方面进行分析并进行评分，根据总评分将药物与肝损伤的相关性分为5级：>8分，极可能；6～8分，很可能；3～5分，可能；1～2分，不太可能；0分，无关。

1.3统计学方法

采用SPSS 21.0统计软件进行数据处理，计量资料采用

表示。相关数据采用描述性统计。

2、结果

2.1一般资料

181例患者中男女比例为1.45∶1,年龄18d～93岁，平均(43.86±25.81)岁。性别、年龄具体分布情况，见表1。181例中有肝病史者20例(占11.05%),包括肝癌、脂肪肝、胆囊结石、乙型病毒性肝炎等；有饮酒史者27例(占14.92%),吸烟史者22例(占12.15%),药物过敏史者(包括青霉素、食物等)7例(占3.87%);合并心血管类疾病者24例(占13.26%),有糖尿病史者8例(占4.42%)。

表1181例患者年龄、性别分布情况

2.2患者给药途径及潜伏期

患者的给药途径主要为静脉给药和口服给药，其他类型的给药方式占比较低。口服给药者DILI潜伏期明显长于其他给药方式者DILI潜伏期，见表2。

2.3入住科室及原患疾病

181例原患疾病以内科疾病最多，其中伴有皮肤、巩膜黄染及尿色发黄等其他临床表现31例，伴有胆红素升高38例，见表3。

表2181例患者给药途径与潜伏期

2.4引起DILI的药物

引起DILI的药物中排名前3位的是抗感染类药物、抗肿瘤类药物和心血管类药物，抗肿瘤类药物用药者的潜伏期较其他药物长。此外中草药类药物潜伏期较长，见表4。其中联合用药共88例，占48.62%。

2.5 DILI临床分型

1例患者数据缺失，180例患者中胆汁淤积型79例(43.89%),肝细胞损伤型49例(27.22%),混合型52例(28.89%),以胆汁淤积型为主。胆汁淤积型患者平均年龄(52.39±21.79)岁，肝细胞损伤型患者平均年龄(28.84±26.88)岁，混合型患者平均年龄(44.55±24.59)岁。其中胆汁淤积型多为抗肿瘤类药物引起，而造成肝细胞损伤型最多的药物是抗感染类药物。解热镇痛药、中草药及中枢神经类药物也多引起肝细胞损伤型。具体情况见表5。

表3181例患者入住科室及原患疾病

表4181例患者使用药物分类及潜伏期

2.6 RUCAM评分结果

1例患者数据缺失，180例中评为极可能(>8分)者9例；评为很可能(6～8分)者152例；评为可能(3～5分)者19例；无不太可能或无关者。分型与评分结果见表6。

表6180例患者DILI临床分型与RUCAM评分结果分析[例(%)]

3、讨论

国外研究表明，DILI的发病率呈现逐年升高趋势，发病率为(13.9～19.1)/10万，国内相关数据与国外数据相似，并且数值较国外数据稍高[2- 4]。本研究中男性占比高于女性，与戴维佳等[5]研究报道中女性患病率较高存在差异，可能与本研究的样本量较少有关。就年龄来看，>40～60岁年龄段发生DILI的数量最多，其次为>60～80岁，多为中年及老年人。与杨雯等[6]研究结果相一致，分析原因为此年龄段患者罹患病病种类较复杂，联合用药较多，因此发生DILI的概率较高。本研究还发现胆汁淤积型患者平均年龄较大，但是肝细胞损伤型患者平均年龄偏小，与姬琛华等[7]研究结果相符。

给药途径大部分为静脉给药和口服给药，且本研究发现静脉给药者的潜伏期较短。分析原因与静脉给药的方式生物利用率较高，易产生全身药物反应，而口服给药易出现几个月甚至几年的潜伏期。因此在应用静脉给药时应注意短时间内用药监测，对于口服药物，特别是需要长期应用心血管类、抗肿瘤类药物需注意长期监测肝功能。

发生DILI的患者无特殊的临床表现，多伴有皮肤、巩膜黄染，尿色发黄，恶心、腹痛、食欲减退、多汗、乏力、心悸、腹胀、皮肤瘙痒及急性肝功能衰竭、肝坏死等表现，其中胆红素升高是最显著的临床表征之一，与其他非药物引起的肝损伤区别不明显。本研究结果表明，原患疾病以内科疾病最多(如呼吸系统、心血管系统等),其次为肿瘤科疾病。

本研究结果显示，引起DILI的药物以抗感染类最多，其次为抗肿瘤、心血管类药物。抗感染类药物较为常见的包括头孢菌素类、β-内酰胺类及氟喹诺酮类等，发生DILI最多的是头孢菌素类，此类药物也有相似的相关报道，且肝细胞损伤型多数是由抗感染类药物引起[8]。分析原因与药物在体内分解后，被细胞内的细胞色素酶系统催化发生过氧化连锁反应，从而导致肝细胞功能性损伤有关；还与其能够直接作用于肝细胞膜诱导细胞产生抗体，杀伤肝细胞有关[9]。除此以外，此类药物在临床应用广泛且用量大，联合用药情况较多，因此发生肝损伤的情况多见。抗感染类药物的潜伏期普遍较短，平均为12d,中位天数为7d。许雪飞等[10]研究表明，阿莫西林克拉维酸钾潜伏期为3～90d,氟喹诺酮与大环内酯类的潜伏期均≤30d。因此，在应用抗感染类药物时注意短时间内的用药监测，并在发生较为严重的肝损伤时及时应用保肝药物治疗。

抗肿瘤类药物是本研究中引起DILI例数较多的第二类药物，抗肿瘤类药物发生DILI的机制主要有2种：(1)药物进入细胞膜时引起免疫介导的肝损伤；(2)遗传多态性或干扰细胞代谢导致的代谢异常从而引起肝损伤[11]。相关文献报道，铂类药物(包括奥沙利铂、顺铂、卡铂)出现频率最高，治疗方案以FOLFOX方案、GP/DP方案和CHOP方案多见，这些抗肿瘤类药物联合使用时易发生DILI,与抗肿瘤药物联合使用时彼此间相互作用导致肝毒性增强有关[12]。抗肿瘤类药物的潜伏期相对较长，平均30d,中位天数17.5d。本研究中抗肿瘤类药物多导致胆汁淤积型肝损伤。因此，在使用抗肿瘤类药物时应适当延长患者的用药监测时间，嘱患者按时复查相关指标，如发生DILI后可应用腺苷蛋氨酸和熊去氧胆酸通过抗胆汁淤积和改变胆汁成分以发挥利胆作用[10]。田亚敏等[13]研究表明，多烯磷脂酰胆碱与S-腺苷蛋氨酸联用治疗，在白血病抗肿瘤类药物肝损伤保肝治疗方面效果显著，可显著降低ALT、AST水平。

心血管疾病在中老年人群中常见。本研究显示心血管类药物中最易发生肝损伤的药物是他汀类药物，其发病机制与其代谢过程、肝脏的代谢酶系有关[14]。由于此类患者一般年龄较大，机体的代谢能力相对减弱，并且应用药物时间长、联合用药较多，DILI的发生率随之升高。此类药物多引起胆汁淤积型和混合型肝损伤，预后良好。

本研究结果表明，解热镇痛、中草药及中枢神经类药物易引起肝细胞损伤型肝损伤，营养支持类药物易引起胆汁淤积型肝损伤。相关研究发现，对乙酰氨基酚及去痛片导致DILI,有剂量依赖、潜伏期短的特点，并以肝细胞损伤型为主。中草药的潜伏期最长，平均为60d,分析原因与中药成分复杂，用药时间较长有关。中枢神经类及营养支持类药物潜伏期分别为21d和19d,解热镇痛类潜伏期为9d。

本研究RUCAM评分结果显示，评分极可能均存在于肝细胞损伤型患者中，胆汁淤积型中很可能最多。DILI大部分患者预后良好，特别是胆汁淤积型DILI患者ALP值较高，病程长，容易慢性化及出现较为严重的胆汁淤积型肝损伤，最终导致肝功能衰竭。

综上所述，基于RUCAM发现DILI的发生受多种因素的影响，包括年龄、给药途径、给药种类、原患疾病等，DILI起病隐匿，临床表现与原发性肝疾病无特异性。但是由于本研究纳入样本量较小，仍存在一定的局限性。提示医护工作者应根据具体的给药种类引起重视，在给药过程中注意监测相关指标的变化，警惕DILI的发生，在发生DILI后及时采取相应措施，必要时立即停药并对症治疗。

参考文献:

[1]中华医学会肝病学分会药物性肝病学组.药物性肝损伤诊治指南[J].中华肝脏病杂志,2015,23(11):810- 820.

[5]戴维佳,赖荣陶,王晖,等.113例药物性肝损害临床特征及影响因素分析[J].临床肝胆病杂志,2011,27(10):1058-1061,1065.

[6]杨雯,王琦.我院371例药物性肝损伤的临床特征及预后分析[J].中国药物警戒,2019,16(5):293-296,300.

[7]姬琛华,张竹青,王晓媛,等.老年药物性肝损伤患者临床特征分析[J].临床肝胆病杂志,2017,33(3):502-506.

[8]王宏强,李佳,邓紫薇,等.头孢哌酮舒巴坦致急性药物性肝损伤1例[J].中南药学,2018,16(11):1663-1664.

[9]吕燕妮,温金华,魏筱华.头孢菌素类药物不良反应机制与化学结构的关系[J].中国医院药学杂志,2015,35(11):1050-1054.

基金资助:山东省药品不良反应监测中心项目(2017SDADRKY05);

文章来源:贾茜,张厚莉,卓龙冉,等.基于RUCAM分析药物性肝损伤181例的风险因素及临床用药特点[J].临床合理用药,2024,17(21):156-159.