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雌激素经阴道给药治疗卵巢早衰对子宫内膜容受性及微环境影响

2024-10-29 80 上传者：管理员

摘要：目的探讨雌激素经阴道给药治疗卵巢早衰对子宫内膜容受性及微环境的影响。方法选取2020年1月至2023年1月收治的90例卵巢早衰患者，以随机数字表法分为观察组45例(雌激素经阴道给药)和对照组45例(雌激素口服),连续治疗3个疗程。观察2组临床疗效和不良反应发生情况，记录2组治疗前后促黄体生成素(LH)、促卵泡生成素(FSH)、雌二醇、孕酮水平及子宫内膜厚度(ET)和子宫内膜螺旋动脉搏动指数、阻力指数，测定2组治疗前后血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素-1β(IL-1β)及转化生长因子-β1(TGF-β1)水平。结果观察组与对照组总有效率分别为93.33%和77.78%,总不良反应发生率分别为8.89%和26.67%,2组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后2组FSH、LH水平明显降低，雌二醇、孕酮明显上升(P<0.05);治疗后观察组FSH、LH较对照组低，雌二醇较对照组高(P<0.01)。治疗后2组ET明显上升，搏动指数、阻力指数明显降低(P<0.05);且治疗后观察组ET较对照组高，搏动指数、阻力指数较对照组低(P<0.01)。治疗后2组VEGF、IL-1β、TGF-β1较治疗前显著上升，且观察组VEGF、IL-1β、TGF-β1高于对照组(P<0.05,P<0.01)。结论雌激素经阴道给药治疗卵巢早衰效果好，能有效改善性激素水平、子宫内膜容受性和相关血清学指标水平，进而调节微环境，同时不良反应少，安全性高。

关键词：
卵巢早衰
卵泡刺激素
子宫内膜容受性
微环境
药物毒性
血管内皮生长因子
阴道给药
雌激素
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卵巢早衰是指女性在40岁前出现的一种继发性闭经、卵巢功能衰退现象，主要表现为促性腺激素增加、雌激素减少、女性生育能力下降，并伴有多汗、多梦、烦躁等症状，严重者还会诱发内外生殖器官功能衰退，导致不孕[1-2]。同时，由于患者雌激素缺乏，会明显增加心血管疾病发生风险，严重影响女性身体健康和生活质量[3]。目前，临床多采用雌激素补充或替代治疗来缓解卵巢早衰病情，多数患者通过口服雌激素能取得较好的治疗效果，但部分患者使用后受孕率依旧较低，而且长期服用会对患者胃肠道和肝脏产生不良影响[4-5]。雌二醇地屈孕酮片是一种雌激素复方制剂，主要用于自然或术后绝经所致的围绝经期综合征，有研究指出，雌二醇地屈孕酮不是直接“治疗”卵巢早衰，而是通过补充雌激素和孕激素来缓解相关症状[6]。岳占英[7]发现，雌激素经阴道给药能直接对子宫产生影响，减少胃肠吸收和肝脏首过效应带来的危害，但雌二醇地屈孕酮用于卵巢早衰治疗及对子宫内膜容受性和微环境的影响研究较少。因而，本研究旨在观察雌激素经阴道给药治疗卵巢早衰对子宫内膜容受性及微环境的影响，现报告如下。

1、资料与方法

1.1一般资料及分组

选取2020年1月至2023年1月90例在本院就诊的卵巢早衰患者作为研究对象，根据样本量估算公式Nc=[(πt(1-πt)/k+πc(1-πc)]×(μ1-α/2+μ1-β)2/(πt-πc)2。式中标准正态分布对应1-α/2和1-β的百分位数分别为1.96、0.84,k表示观察组与对照组例数的比例，Nc表示对照组例数或观察组例数，将疗效作为主要指标，预试验对照组、观察组3个疗程分别为54%、82%,将其代入公式：Nc=[(0.82(1-0.82)/1+0.54(1-0.54)]×(1.96+0.84)2/(0.82-0.54)2=39.80,即每组至少需要40例，兼顾样本脱落率10%,每组总样本量应≥44例。

纳入标准：卵巢早衰符合《妇产科学》中相关诊断标准[8];年龄≥18岁；子宫完整且子宫内膜厚度≤5 mm;近3个月无性激素药物应用史。排除标准：过敏体质者、有宫腔操作史；伴有生殖器官畸形、生殖道感染、输卵管堵塞等病变者；卵巢早衰由遗传、自身免疫或其他因素导致；合并有肝硬化、乙型肝炎、肝肾综合征、糖尿病肾病、肾小球肾炎、免疫缺陷病、系统性红斑狼疮等严重疾病者；有精神意识障碍病史或合并有抑郁症、精神分裂症者；存在雌二醇地屈孕酮片禁忌证者。

采用随机数字表法将90例患者分为观察组和对照组各45例。观察组年龄29～38(33.81±4.83)岁；体质量指数19～27(23.33±3.11)kg/m2;闭经时间7～40(23.23±1.89)个月。对照组年龄30～38(34.02±5.04)岁；体质量指数18～26(22.95±3.03)kg/m2;闭经时间6～41(23.68±1.27)个月。2组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经攀枝花市妇幼保健院医学伦理委员会审批通过(审2024伦-38694号),患者均签署知情同意书。

1.2治疗方法

对照组口服雌二醇地屈孕酮片[雌二醇(红片)/雌二醇地屈孕酮片(黄片),其中雌二醇(红片)含β-雌二醇2 mg,雌二醇地屈孕酮片(黄片)含β-雌二醇2 mg+地屈孕酮10 mg,荷兰AbbottBiologicalsB.V.,注册证号：H20150345]治疗，前14 d口服红片，后14 d口服黄片，每次1片、每日1次。观察组于每晚睡前经阴道给药雌二醇地屈孕酮，前14 d阴道给予雌二醇1 mg,后14 d阴道给予雌二醇1 mg+地屈孕酮10 mg,每日1次。28 d为1个疗程，2组患者均连续治疗3个疗程。

1.3观察指标

1.3.1疗效评估[9]:

显效：治疗后患者临床症状消失，性激素水平较治疗前改善50%以上或达正常范围，连续超过3个月月经周期正常；有效：治疗后患者临床症状得到一定程度改善，性激素水平较治疗前改善20%～50%,月经来潮但周期紊乱；无效：治疗后患者临床症状未改善甚至加重，性激素水平较治疗前改善<20%,月经周期无变化。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.3.2性激素指标：

治疗前后空腹经肘静脉采血6.0 mL,离心(时间：15 min、转速：3 500 r/min、半径：10 cm)分离血清后冷冻备用，以电化学发光仪检测血清促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone, FSH)、雌二醇及孕酮水平。试剂盒购自博奥赛斯(天津)生物科技有限公司。

1.3.3子宫内膜容受性指标：

治疗前后用Voluson P6型超声诊断仪(美国GE公司)测量子宫内膜厚度(endometrial thickness, ET)和子宫内膜螺旋动脉搏动指数、阻力指数。

1.3.4血清学指标：

治疗前后空腹经肘静脉采血5.0 mL,离心(时间：15 min、转速：3 500 r/min、半径：10 cm)分离血清后冷却备用，采用酶联免疫吸附试验检测血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)及转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1, TGF-β1)水平，试剂盒由上海江莱生物科技有限公司提供。

1.3.5不良反应：

统计2组治疗期间不良反应。

1.4统计学方法

用SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。分别以均数±标准差和率(%)描述计量和计数资料，分别行t或χ2检验。α=0.05为检验水准。

2、结果

2.1临床疗效比较

观察组与对照组总有效率分别为93.33%和77.78%(P<0.05),见表1。

2.2治疗前后性激素指标比较

与治疗前比较，治疗后2组FSH、LH水平明显降低，雌二醇、孕酮明显上升(P<0.05);治疗后观察组FSH、LH较对照组低，雌二醇较对照组高(P<0.01),但孕酮水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3治疗前后子宫内膜容受性指标比较

与治疗前比较，治疗后2组ET明显上升，搏动指数、阻力指数明显降低，差异有统计学意义(P<0.05);且治疗后观察组ET较对照组高，搏动指数、阻力指数较对照组低，差异有统计学意义(P<0.01)。见表3。

2.4治疗前后血清学指标比较

治疗后2组VEGF、IL-1β、TGF-β1较治疗前显著上升，且观察组VEGF、IL-1β、TGF-β1高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),见表4。

2.5不良反应比较

观察组与对照组不良反应总发生率分别为8.89%和26.67%,2组间比较差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

表1 2组卵巢早衰患者临床疗效比较[例(%)]

表2 2组卵巢早衰患者治疗前后性激素指标水平比较

表3 2组卵巢早衰患者治疗前后子宫内膜容受性指标比较

表4 2组卵巢早衰患者治疗前后血清学指标比较

表5 2组卵巢早衰患者不良反应比较[例(%)]

3、讨论

卵巢早衰作为一种常见的妇科疾病，受多种因素的影响导致卵巢功能提前衰退，以促性腺激素增加为主要特征，常出现月经不规律、闭经、不孕、精神抑郁、性欲淡漠等症状，严重影响女性生殖健康和心理健康[10-14]。近年来，随着日常生活压力的不断增大，卵巢早衰的发病率逐年增长且逐渐年轻化。由于失去了雌激素的保护，导致卵巢早衰患者发生骨质疏松、心脑血管疾病的风险明显上升，对患者生命健康造成巨大威胁[15-16]。当前治疗卵巢早衰多采用激素替代疗法，部分患者通过口服雌激素虽能达到预期效果，但长期服用会对胃肠道和肝脏造成损伤[17]。阴道用药作为女性独有的用药方式，有着吸收快、持续时间长、不影响肝功能等优点[18-19]。

本研究结果显示，观察组治疗后临床疗效比对照组更佳，差异有统计学意义，提示雌激素经阴道给药治疗卵巢早衰效果显著。分析原因在于，雌二醇地屈孕酮中含有微粉化的17β-雌二醇，无须转化就能发挥雌二醇活性，而采用雌激素经阴道给药不仅能直接对子宫产生影响，避免口服雌激素在胃肠道吸收后进入肝脏产生的“肝首过效应”,保留了雌二醇的生物活性，可发挥稳定的药效浓度，相比于口服给药，其可增加阴道吸收效果，同时还能改善患者阴道干涩，提高性生活质量，增加受孕概率[20-21]。此外，治疗后与对照组比较，观察组FSH、LH水平降低，雌二醇水平升高，2组孕酮水平比较无差异，提示雌激素经阴道给药能有效改善卵巢早衰患者性激素水平。分析原因在于雌激素经阴道给药后，高水平的雌激素保持着对垂体的负反馈作用，进而减少垂体分泌的FSH、LH水平，且雌激素经阴道给药在阴道黏膜的作用下快速吸收进入周围静脉组织，促使雌二醇水平升高[22-23]。

本研究还显示，治疗后观察组ET较对照组高，搏动指数、阻力指数较对照组低，提示雌激素经阴道给药能改善患者子宫内膜容受性。分析原因在于ET、搏动指数、阻力指数作为评估子宫内膜容受性的有效指标，通过搏动指数、阻力指数来评估子宫血流灌注状况，搏动指数、阻力指数值越低，表明血管受阻力压迫越小，血液流通性越好，进而增加血液灌注，增加子宫内膜容受性[24]。另外，治疗后观察组VEGF、IL-1β、TGF-β1上升且高于对照组，提示雌激素经阴道给药能改善相关血清学指标水平，进而调节微环境。分析原因在于VEGF能表现出子宫内膜生长发育过程中血管构建情况，雌激素经阴道给药后高水平的雌激素能刺激VEGF表达升高，进而改善血供，促进血管生成[25]。IL-1β作为淋巴细胞的激活因子，能调节卵泡发育和排卵功能，其水平降低，表明卵泡发育受阻或闭锁[26]。TGF-β1作为Treg分泌因子，在生成类固醇激素的过程中发挥重要作用，若患者体内TGF-β1水平下降会导致排卵异常和卵泡发育障碍[27]。VEGF、IL-1β、TGF-β1均上升，说明雌激素经阴道给药能显著改善机体微环境。本研究结果还显示，观察组不良反应总发生率较对照组低，表明雌激素经阴道给药安全性更高，这可能与口服雌激素经胃肠道吸收后会对肝脏造成负担，增加凝血因子和白蛋白，加大血栓形成风险有关[28]。

综上，雌激素经阴道给药治疗卵巢早衰效果好，能有效改善性激素水平、子宫内膜容受性和相关血清学指标水平，进而调节微环境，同时不良反应少，安全性高。

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