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关于个体化优选抗精神病药的治疗方案

2020-06-17 249 上传者：管理员

摘要：目的:找出预测抗精神病药疗效和不良反应个体差异的易感基因组合,构建预测效率较高的抗精神病药个体化优选治疗方案。方法:选取2016年8月至2018年8月收治的精神分裂症患者244例,随机分配至利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑治疗组,接受相应的单盲法2年药物治疗。采用基因多态性分析技术,结合临床量表评估和实验室检查,了解各药物的疗效、有效剂量和不良反应个体化差异。结果:利培酮组对于CYP2D6多态性最敏感(F=6.214,P=0.023),阿立哌唑组次之(F=4.415,P=0.042),其他两组无明显影响(P>0.05)。CYP1A2多态性仅对利培酮组平均血药浓度产生显著影响(F=5.019,P=0.041)。DRD2G-607T多态性对4组平均血药浓度均产生显著影响(P<0.05)。量表得分显示4种药物的整体疗效与不良反应没有明显差异(P>0.05)。但实验室检查显示4种药物造成的各种不良反应的程度不同。结论:对于CYP2D6亚型属于代谢较快型时,利培酮、奥氮平和阿立哌唑都可以下调给药量,利培酮可以下调更多。而对于CYP12A亚型属于代谢较快型时,利培酮可以适当小幅度下调给药量。

关键词：
个体化治疗方案
抗精神病药
易感基因
精神分裂症
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精神分裂症是一种病因复杂较严重的精神疾病,病因包含遗传因素和非遗传因素[1,2]。研究[2,3,4]提示80%的精神分裂症是多种基因遗传导致的。目前临床治疗精神分裂症的主要方法是药物治疗并伴随心理咨询、职业训练和社交辅导等辅助治疗。采用典型抗精神病药和非典型抗精神病药治疗精神分裂症时,因患者个体化基因差别[2,3,4]和药物机制的不同[5,6],疗效和不良反应存在较大的个体差异,很难评定哪一种更好。有研究[7]表明典型抗精神病药治疗精神分裂症的不良反应较非典型抗精神病药严重;非典型抗精神病药在精神分裂症临床治疗方面更有优势。本研究通过基因多态性分析技术,探讨常用抗精神病药利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑的疗效、有效剂量和不良反应个体化差异的分子生物学特征,旨在预测抗精神病药疗效和不良反应的个体差异的易感基因组合,构建预测效率较高的抗精神病药个体化优选治疗方案。

1、对象和方法

1.1对象

选取2016年8月至2018年8月广东省16家医院收治的精神分裂症患者244例。入组标准:①符合美国《精神障碍诊断和统计手册》第4版修订版(DSM-IV-TR)中关于精神分裂症的诊断标准;②年龄18～50岁;③生物学父母均为汉族;④智商>70;⑤阳性与阴性症状量表(PANSS)总分≥60分,其中7个阳性症状条目中,评分≥4分的条目不少于3项。排除标准:①符合DSM-IV诊断标准的分裂情感性精神障碍、心境障碍、精神发育迟滞、广泛性发育障碍、谵妄、痴呆、记忆障碍或其他认知功能障碍者;②有严重不稳定的躯体疾病、癫痫病史、酒精或物质滥用/依赖史、超过5min的意识丧失史;③有窄角型青光眼;④过去半年内做过电休克治疗、入选前使用过抗精神病药长效制剂或规律使用氯氮平;⑤患有或曾经患有药源性恶性综合征、严重迟发性运动障碍;⑥有严重的自杀企图或兴奋激越;⑦实验室检查结果异常;⑧对本研究推荐的抗精神病药有禁忌证;⑨有磁共振成像(MRI)检查禁忌证(如妊娠、带有心脏起搏器、颅脑手术后存有动脉瘤夹、铁磁性植入物、心脏手术后换有人工金属瓣膜、有合金假体或金属关节、体内有胰岛素泵或神经刺激器等)。

将244例精神分裂症患者随机分为4组。利培酮组:61例,男30例,女31例;年龄(40.31±3.15)岁。奥氮平组:61例,男32例,女29例;年龄(41.51±2.84)岁。喹硫平组:61例,男31例,女30例;年龄(43.12±1.33)岁。阿立哌唑组:61例,男28例,女33例;年龄(39.81±3.36)岁。各组患者性别、年龄等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经各医院伦理委员会审核批准,患者及家属签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1治疗方法

将入组的精神分裂症患者接受相应的药物单盲法治疗两年。在治疗期间进行遗传学检测、临床评估、实验室检查来分析基因组合与疗效及不良反应的关系。

1.2.2遗传学检测

采集患者清晨空腹静脉血5ml用于遗传学检查。运用基因组DNA提取试剂盒从肝素抗凝后的静脉血中提取基因组DNA。用聚合酶链式反应(PCR)扩增后,分析CYP2D6、CYP1A2、DRD2G-607T基因的多态性。CYP2D6基因型的等位基因变异及亚变异型已超过100种,且新的变异与亚变异仍在被不断发现[8]。本研究将其粗略分为“超快代谢”、“快代谢”、“中间代谢型”和“慢代谢”4种多态性表型。分类标准为:2个以上活性正常基因为“超快代谢”;1个活性增强等位基因和1个活性正常/减弱等位基因或2个活性正常等位基因为“快代谢”;1个活性正常加1个无活性或2个活性减弱、1个活性增强加1个无活性、1个活性正常加3个以下活性减弱等位基因属于“中间代谢型”;所有等位基因均无活性或者1个活性正常1个活性减弱等位基因为“慢代谢”。CYP1A2基因型的等位基因变异及亚变异型目前已经发现并鉴定了41种,且对环境调控更敏感[9]。本研究根据活性将其粗略分为“正常”、“易诱导”、“无”和“减弱”4种多态性表型。DRD2G基因有多种亚型和突变位点[10]。本研究选择GT+TT型与GG型。

患者于晚上服药12h后次日清晨采集空腹静脉血5ml用于血浆药物浓度检测。分析入组患者服药后血药浓度与候选基因多态性的相关性。血药浓度单位g/ml。

1.2.3临床评估

由主治以上级别精神科医师采用DSM-IV-TR结构式访谈在患者用药治疗前及治疗后的4周、3个月、1年、2年对患者进行病史采集、临床量表和相关问卷评估,全面评定患者的临床症状特征、症状的改善情况、不良反应发生等。使用PANSS评定精神症状的严重程度和临床疗效;其包括7个条目的阳性症状分量表、7个条目的阴性症状分量表和16个条目的一般精神病理学分量表。每项条目有7级评定标准,分数越高、程度越重。治疗后PANSS减分率>75%为显效,50%～75%为有效,<50%为无效。总有效率=显效率+有效率。使用治疗中出现的症状量表(TESS)来评定不良反应的发生和严重程度。根据行为的不良反应、实验室检查、神经系统反应、自主神经系统症状、心血管系统反应及其他共6个方面34项条目进行测定。每项有4级评判标准。分值越高,不良反应越大。

1.2.4实验室检查

患者用药前和治疗第4周末、3个月、1年、2年进行常规体检及实验室检查,包括心电图(QT间期、QRS时间)、血生化[谷丙转氨酶(ALT)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹血糖、泌乳素]、血常规(红细胞、白细胞、血小板)、尿常规(女性尿妊娠试验)等。

1.2.5统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行数据处理,计量资料以均数±标准差(x±s)表示,采用t检验、单因素方差分析、重复测量方差分析进行数据分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1各组血药浓度与基因多态性关系比较

利培酮组对CYP2D6多态性最敏感(F=6.214,P=0.023),阿立哌唑组次之(F=4.415,P=0.042),其他两组无明显影响(P>0.05)。CYP1A2多态性仅对利培酮组平均血药浓度产生显著影响(F=4.209,P=0.041)。DRD2G-607T多态性对利培酮组(t=6.878,P=0.021)、奥氮平组(t=5.856,P=0.039)、喹硫平组(t=4.216,P=0.042)及阿立哌唑组(t=12.377,P=0.011)平均血药浓度均产生显著影响。见表1。

表1患者血药浓度和基因单核苷酸多态性的相关性(x¯±s,g/ml)

2.2各组PANSS与TESS评分比较

各组治疗前PANSS与TESS得分差异无统计学意义(P>0.05)。各组治疗不同阶段PANSS阳性症状分、阴性症状分、总分组内差异具有统计学意义(P均<0.05)。随着治疗时间延长,各组阳性症状分、阴性症状分逐渐减小,治疗1年后趋于稳定。见表2。TESS得分各组间差异无统计学意义(P>0.05),提示4种药物所产生的不良反应之间差异无统计学意义。见表3。

表2各组治疗前后PANSS评分比较(x¯±s)

表3各组治疗前后TESS得分比较(x¯±s)

2.3各组治疗前后实验室检查比较

治疗后除阿立哌唑组外其他3组均出现不同程度的体质量增加,一年后趋于稳定。奥氮平组增重程度最高,其他两组增重情况相对较轻,而阿立哌唑组出现轻微减重,3个月后趋于稳定。见表4。

表4各组治疗后体质量变化的比较(x¯±s,kg)

尿常规检查结果显示各组女性患者治疗前后均不处于妊娠状态。血生化检查结果显示,各组ALT水平均显著上升,且以利培酮组最为显著;阿立哌唑组HDL水平上升,而其他3组出现不同程度的HDL水平下降,以奥氮平组最为显著;阿立哌唑组LDL水平下降,其他3组LDL水平上升,以奥氮平组最为显著(P均<0.05)。心电图检查显示各组QRS时间增长;除奥氮平组外,其他3组QT间期延长,以利培酮组最为显著,而奥氮平组仅部分患者QT间期延长(P均<0.05)。血常规显示各组治疗前后红细胞和血小板均未出现异常(P>0.05);除奥氮平组外,其他3组白细胞水平显著下降,以阿立哌唑组最为显著(P均<0.05)。

3、讨论

精神分裂症患者对抗精神病药的反应具有极大的个体差异[9]。越来越多的证据[2,3,4]表明这种差异基于复杂的遗传背景。CYP2D6、CYP1A2、DRD2G-607T是参与药物代谢、转运及调控神经递质的靶蛋白,可能利于抗精神病药治疗的代谢和生效。CYP2D6是利培酮羟基化为活性物质的主要酶,也影响奥氮平和阿立哌唑的代谢反应,而较少参与喹硫平的代谢。同时CYP2D6的活性不易被其他药物诱导,更稳定。CYP1A2与CYP2D6机制相似,但其活性在很大程度上受环境的影响,如药物、咖啡因和饮食等[11,12]。DRD2G-607T调控多巴胺D2类受体,其多态性对于抗精神病药的影响广泛且显著。血药浓度与疗效及药物不良反应相关。最新研究[13]表明携带1个降低CYP2D6酶活性等位基因的个体对利培酮代谢速率的影响较小,而携带2个降低CYP2D6酶活性等位基因的个体,对利培酮代谢速率产生较显著的影响。本研究检测了不同基因多态性各组抗精神病药的稳定血药浓度,即已经过5个半衰期后的血药浓度。研究发现,CYP2D6的代谢活性对利培酮组血药浓度的影响最大,平均血药浓度越低,说明药物被有效转化为活性物质9-羟利培酮;CYP2D6的代谢活性对奥氮平、阿立哌唑血药浓度具有显著影响,但小于利培酮组;对喹硫平血药浓度几乎没有影响。CYP12A的代谢活性对利培酮组血药浓度影响的差异具有统计学意义,但效应较小;对奥氮平、喹硫平及阿立哌唑血药浓度影响未达到统计学意义。DRD2G-607T的突变型GT+TT对4种药物的血药浓度影响均大于野生型。因此,对于DRD2G-607T出现突变成GT+TT的患者,4种药物都可降低给药量,从而在保证疗效的同时降低不良反应。CYP2D6亚型属于代谢较快型时,利培酮、奥氮平和阿立哌唑都可以下调给药量,利培酮可以下调更多。而CYP12A亚型属于代谢较快型时,利培酮可以适当小幅度下调给药量。药物代谢能力的增强可以在增加药效的同时降低不良反应。

临床评估显示,治疗前各组患者的病情差异无统计学意义。由于这4种药物均为多受体协同作用,因此都同时对阳性和阴性症状具有明显的缓解作用。4种药物整体疗效及TESS得分差异无统计学意义,即4种药物导致不良反应的综合能力一致。

实验室检查显示,治疗前各组患者的血常规、血生化、尿常规、心电图各数据差异无统计学意义。女性尿妊娠检测显示整个治疗过程中无处于妊娠状态的女性。在肝功能异常方面,4种抗精神病药均导致ALT水平显著升高。尤其是利培酮在整个治疗过程中,其ALT水平的增高都显著高于其他3种药物;提示利培酮是4种药物中对肝损伤最大的。在血脂和体质量增加方面,前4周体质量和LDL增加或减少速度最快,此后持续减缓并在一年时基本达到稳定状态。利培酮、奥氮平和喹硫平造成显著的体质量上升,伴随着血液中LDL含量的上升和HDL含量的下降,尤其以奥氮平增长体质量与血脂的能力最强。阿立哌唑可以显著降低体质量和血液中LDL含量;提示体质量基数过大的患者应当优先考虑使用阿立哌唑治疗,而尽量避免使用奥氮平。在空腹血糖方面,除阿立哌唑组外,其他3组血糖水平显著上升,奥氮平和喹硫平上升水平显著高于利培酮。因此,糖尿病患者应当优先考虑使用阿立哌唑。在泌乳素水平方面,奥氮平组未出现显著差异,而阿立哌唑组明显降低,利培酮和喹硫平组显著上升,且利培酮组上升更快。但是这种上升随着治疗进程逐渐减缓。治疗后一年喹硫平组泌乳素水平已恢复正常,利培酮治疗组泌乳素水平尽管仍然有明显升高但已经显著低于第4周的水平。在心电图方面,4种药物均导致患者出现明显的心脏功能障碍,利培酮造成的障碍最为显著。在白细胞水平方面,除奥氮平外,其他3种药物均导致显著的白细胞水平降低,尤其以阿立哌唑最为显著;提示免疫功能低下患者可优先选择使用奥氮平。

综上所述,4种抗精神病药在整体疗效和不良反应上没有明显差异,但是造成的具体不良反应程度不同。可根据患者自身情况进行药物选择。同时患者本身的基因亚型可以方便医生适量减少药物的剂量。本研究对于预测抗精神病药疗效和不良反应的个体差异的易感基因组合,构建预测效率较高的抗精神病药个体化优选治疗方案,具有一定的临床指导意义。但是,检测的易感基因组合和使用的抗精神病药种类有限,更完整地预测系统的建立还需要进行更大样本、更全面、更长时间追踪的临床试验。

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基金:国家重点研发计划慢病专项课题(2016YFC1307000).