原发性甲状旁腺功能亢进症（primaryhyperparathyroidism,PHPT），是由于甲状旁腺组织本身病变引起甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）过多而导致的一组以高钙血症为主要特点的临床病症，症状与高血钙及PTH水平有关。血钙浓度高于正常均值2个标准差[1]或>2.63mmol/L，称为高钙血症。目前尚没有关于高钙血症严重程度分级的正式标准。但通常认为总血钙浓度分别在<3.00mmol/L、3.00～3.50mmol/L和>3.50mmol/L时为轻度、中度和重度[1]。当血钙≥3.50mmol/L时称为高钙危象，需紧急抢救。现将我院2018年6月收治的1例甲状旁腺功能亢进致高钙危象患者的临床病历资料分析，总结如下。

1、临床资料

女性，10岁，主诉“头晕伴呕吐1d，发现血钙增高8h”。入院前1d出现头晕、头痛，伴非喷射性呕吐，共7～8次。入院前8h外院查血钙3.84mmol/L，离子钙1.67mmol/L。病程中精神稍弱，睡眠差，进食稍差。否认既往反复骨折史。生长发育史无特殊，否认家族遗传病史。入院时查体：BP:105/65mmHg，身高：155cm，体重：46.6kg，腹围：69cm。神志清，精神反应可，呼吸平，无发绀，无皮疹，颈软，咽充血，双肺呼吸音粗，心音有力，律齐，心率86次/min，腹软不胀，无压痛，肝脾肋下未及，四肢活动自如，双侧巴氏征（-）。辅助检查：外院血生化：血钙3.84mmol/L，离子钙1.67mmol/L，血磷1.03mmol/L。血气：pH7.484,PCO233mmHg,PO251mmHg,BE1.6mmol/L。我院B超显示：甲状腺左叶深方实性结节———来自于甲状旁腺？甲状腺多发小囊性结节。头CT：未见异常。入院后查血总蛋白72.3g/L(60～80g/L），白蛋白49.3g/L(38～54g/L），球蛋白23g/L(28～35g/L),24h尿钙定量15.3mmol/d[0.33mmol/（kg·d）]，尿磷28.8mmol。X-ray：心肺膈无著变，骨骺闭合提前，左腕、左肘关节骨质未见明显异常。复查B超显示：甲状腺左叶深方实性结节———首先考虑甲状旁腺瘤样增生，右肾上腺实性结节，甲状腺多发细小囊性结节，肝胆胰脾肾未见异常，建议必要时进一步检查。基因学检测未提示PHPT相关致病基因，见表1。

诊治经过：对于高钙血症，首先要区分真正的高钙血症和蛋白质结合增加引起的总钙水平升高，因为这两种情况也可能重叠[1]。患儿监测血钙升高，而血清白蛋白正常，不支持假性高钙血症，监测甲状旁腺素明显升高，考虑存在甲状旁腺功能亢进，查24h尿钙升高，不支持继发性甲状旁腺功能亢进。肾功能正常，不支持三发性甲旁亢。结合患儿B超显示甲状腺左叶深方实性结节———来自于甲状旁腺？考虑PHPT。入院后给予大量补充生理盐水及呋塞米、氢化可的松、西咪替丁治疗后高钙血症无明显缓解，头晕、呕吐症状持续并加重，伴有精神减弱，血钙逐渐升至4.19mmol/L，拟予透析治疗时自动出院。出院后随访患儿经降钙素及手术治疗，高钙血症得以缓解，术后病理考虑甲状旁腺腺瘤。

表1实验室基因学监测

2、文献复习及讨论

2.1 儿童PHPT的流行病学及病因

PHPT多数中年起病，是成人第三种最常见的内分泌疾病[2]，散发性PHPT最常见（约见于95%的病例），遗传性罕见（<5%）。青少年原发性甲状旁腺功能亢进症是非常罕见的情况，国内确切发病率仍然未知，国外报道的儿童青少年PHPT发病率为2～5/100000。但在过去几十年中，发病率一直在增加[2]。家族性PHPT，如MEN1和MEN2a，甲状旁腺亢进性肿瘤综合征和家族性PHPT，在青少年患者中比成人更为普遍[1]。因此，儿童期发病的患者更需要注意遗传性内分泌疾病的可能。原发性PHPT的主要病理类型是甲状旁腺腺瘤、增生和甲状旁腺癌。单个甲状旁腺腺瘤大约占PHPT病例的80%～85%，其他PHPT患者可归因于多发性腺瘤或增生，甲状旁腺癌非常罕见。越来越多的证据表明，在没有家族性疾病的情况下，18岁以下的甲状旁腺腺瘤，单腺体受累更为常见。有单中心研究结果显示青少年的男女比例为1∶1，而成年人为8∶1(P=0.005）。青少年中最常见的疾病是骨病（42.9%），大多数成年人无症状（39.3%)[2]。KOLARS等发现在52例平均年龄为16.8岁（4～18.9岁）的患者中，65%患者为腺瘤，27%为增生，增生与阳性家族史和MEN有很强的相关性，临床诊断的家族性/综合征性PHPT的比例高达30%，提示基因遗传因素具有重要作用。北京协和医院2000-2016年收治的儿童青少年PHPT患者共40例（33例散发PHPT,7例为家族性或综合征性PHPT),20例手术患者的主要病理类型亦是腺瘤。在一项针对儿童和青少年PHPT的多中心研究中，观察到异位甲状旁腺腺瘤高发，最常见的是胸腺内[3]。国外有文献报道甲状旁腺癌的发病率仅为0.4%～5.0%。本例患者病理类型即为单侧甲状旁腺腺瘤。

2.2 PHPT的临床表现

PHPT的临床表现具有非特异性，目前成人少见以肾结石、显性骨病和明显高钙血症为标志的“症状性”PHPT。但有研究显示即使是无症状的PHPT患者，亦经常有骨量减少或骨质疏松，以及“非经典”表现，如心血管（CV）异常和神经认知异常。多达23%的PHPT患者可能会出现精神症状。小儿高钙血症的表现也可从偶然的无症状生化发现到肌张力低下、进食差、呕吐、便秘、腹痛、嗜睡、不能茁壮成长、多尿、脱水和癫痫发作等，症状轻重不一，重症患者可有肾衰竭，胰腺炎和意识减弱，年龄较大的儿童和青少年可能会出现精神症状[1]。青少年PHPT患者骨病变发生率为5.0%。最常见的骨病变是骨吸收，骨囊肿，棕色瘤和全身性骨质减少。骨病变常见于面骨，肋骨和盆骨，长骨受累很少见[4]。本患儿则以消化系统症状及精神症状为主，易误诊为颅内感染等。PHPT状通常在10岁后出现，与成人相比，几乎所有PHPT儿童都有早期表现。早期表现可能是非特异性症状，如乏力、易疲劳、体质量减轻和食欲减退等，导致不少儿童PHPT患者诊断延迟。尽管PHPT儿科患者的症状与成人相似，但在症状出现后，确诊往往明显延迟。诊断延迟的时间有很大差异，急性高钙血症或肾结石较短，出现非特异性消化系统疾病或逐渐发生骨性肌肉痛时较长（几周至几年不等）。腺瘤患者的诊断时间比增生患者的要短。在EricMallet的研究中，83%有症状，43%有肾结石。病理性骨折、复发性尿路结石和胰腺炎的儿童和青少年应筛查HPT。该例患儿入院后检查未发现明确靶器官损害，考虑与起病急，诊断早有关。偶然发现的无症状患者，可能有明显的终末器官表现，例如骨皮质矿物质密度降低，尿钙过多，肾钙化病和肌酐清除率降低。PHPT通常是一种进行性疾病；约有25%的无初始疾病证据的患者在诊断后的5年内出现终末器官表现[5]。疾病进展的可能性与高钙血症的严重程度似乎无关。无症状PHPT的患者经常主诉疲劳、焦虑、抑郁和认知功能障碍等非特异性症状。PHPT的患者这些神经精神症状比一般人群似乎更常见。但因果关系尚未得到充分证实。非常轻度的PHPT的患者可能没有任何客观或主观的疾病表现[6]。

PHPT可能是遗传性家族性疾病或散发性（非家族性疾病），但有时很难区分散发性和非家族性。散发的PHPT可能是患者新种系突变的结果，也可能是没有家族史的遗传突变。例如，没有调查家族成员或家族成员在出现症状之前已经死亡。对综合征性和非综合征性PHPT患者进行的研究表明，>10%的患者在12个基因中存在PHPT一个种系突变[1]。

对于血清总钙和离子钙持续正常但PTH水平升高的患者，在排除引起PTH升高的继发因素后可诊断为正常血钙的原发性甲状旁腺功能亢进（NCPH-PT）。NCPHPT最常见的原因是维生素D缺乏，大约20%的NCHPT患者将在数年内进展为明显的高钙血症。然而，高钙血症的进展并不是不可避免的，进展也没有统一的时间线。

2.3 PHPT的诊断

PHPT的定性诊断主要靠血钙和PTH检测，定位诊断依靠颈部超声及纵膈CT和放射性核素扫描，其中颈部超声检查符合率达70%，且无放射性，为首选定位方法，能够提供甲状旁腺腺瘤大小、结构和与相邻颈部结构的解剖关系的详细信息，能最准确的进行象限定位。超声检查是微创、精准手术唯一最佳成像技术。在多发内分泌腺疾病、小甲状旁腺腺瘤（<5mm）、病理类型为主细胞型、腺瘤增殖指数和/或功能活性低的情况下SestaMIBI扫描的敏感性降低，而假阳性主要见于伴甲状腺疾病时，如高功能腺瘤或肿瘤结节。在异位腺瘤的定位中，SestaMIBI显像更敏感。甲状旁腺细针穿刺活检（FNAB）是检测病变内部PTH的精准技术，在超声和SestaMIBI检查结果不一致或需要再次手术患者的超声结果模棱两可时用来明确诊断。

PHPT引起的高钙危象是危及生命的疾病，目前很少见到。它与升高的血钙（≥14mg/dl）和PTH水平有关，比无高钙危象的PHPT的甲状旁腺更大和甲状旁腺癌发病率更高。青少年的平均术前血清钙水平明显高于成人，青少年的平均术前PTH水平高于对照组[2]。Roizen和Levine得出结论，儿童骨骼对PTH作用的敏感性比成人明显增加。青少年PHPT患者成长过程中，在与成人PTH水平相同时，由于骨骼年轻，高血钙会更严重。一项基于Tayside人群的队列研究使用以下生化标准诊断PHPT:1）白蛋白校正血钙>10.22mg/dl（参考值：8.40～10.22mg/dl）至少2次，血清PTH>13.5ng/L（参考值：4.50～31.05ng/L）；或2）白蛋白校正血钙>10.22mg/dl，仅1次血清PTH>31.05ng/L。实验室检查方面需注意：（1）肾功能不全可能偶尔导致假性高血钙，应检测血肌酐。（2)PHPT患者血磷降低。（3）维生素D缺乏常与PHPT共存，导致血PTH水平进一步升高。在诊断PHPT之前，如果缺乏维生素D，应该补足维生素D。（4）在PHPT诊断模棱两可时可查24h尿（钙、肌酐），用于鉴别PHPT和家族性低尿钙高钙血症。家族性低尿钙高钙血症是罕见的良性疾病，通常不需要治疗[3,4,5,6]。

PHPT相关致病基因主要包括MEN1、RET、CD-KN1B、CaSR和CDC73等12种基因。抑癌基因MEN1的失活突变引起MEN1，累及不同的内分泌器官，主要是甲状旁腺、胰腺和垂体。其他器官也可能受累：肾上腺，胸腺，肺和皮肤。MEN1中的PHPT发生在20岁（大约比散发的早30年）。RET致癌基因的激活突变引起MEN2a，超过90%的家族性PH-PT为MEN2a。HPRT2基因（一种编码副纤维蛋白的肿瘤抑制基因）失活突变可致HPT-JT，临床表现包括甲状旁腺异位肿瘤（甲状旁腺癌占15%）、颌骨骨化肿瘤（30%）、肾肿瘤（15%,Wilm's瘤，囊肿，萎缩）和子宫肿瘤。FHH是需要鉴别的重要疾病，由CaSR基因的失活突变导致。FHH不是PTX的指征，如术后持续高钙血症，应怀疑FHH。在PHPT患者中进行基因检测的指征包括：（1）出现症状年龄较小，即<45岁；（2）多腺体疾病；（3）甲状旁腺癌或非典型甲状旁腺腺瘤（例如有纤维束或囊肿）；（4）是已知突变携带者的一级亲属。

2.4 PHPT的治疗

所有儿童青少年期PHPT均应外科手术治疗，首选手术治疗，不仅可以减轻症状，还能改善预后。术后最常见并发症是骨饥饿综合征或甲状旁腺功能低下引起的低钙血症，因此术后需要严密监测血清钙浓度。治疗目的是将血钙和PTH降至正常，使PHPT发生并发症的风险恢复正常。当PHPT得到有效治疗时，大部分临床影响会逆转。观察研究表明，PTX治疗有效时，骨密度将随之改善，骨折率和肾结石率降低。小儿PHPT手术治疗总成功率良好，手术治疗对婴幼儿的疗效优于内科治疗，不能手术以及拒绝手术的，可以药物治疗并长期随诊。最近的一份研究表明，甲状旁腺切除术失败患者的骨折风险大于手术成功者，并与非手术治疗患者的风险相似。由于文献中随机临床试验的数量很少，有关PHPT非手术治疗的证据有限。

非手术治疗的患儿需注意中等程度的含钙饮食，存在25(OH)D缺乏时，需给予维生素D治疗。而Meng等[7]进行的小样本对照研究显示PHPT患者的血清总25(OH)D水平较低，但是测量或计算得出的游离25(OH)D水平与健康对照无差异。总25(OH)D可能无法反映PHPT患者的真实维生素D状态，仍需要进行大规模研究，来评估计算或测量的游离25(OH)D是否能更好地评价PHPT患者维生素D营养状况。

对于严重的高钙血症，需停用任何可能诱发高钙血症的药物，如噻嗪类、钙剂、维生素D或其类似物，以及可能产生心脏骤停的洋地黄。除充分水化外，还应进行速尿和双膦酸盐逐步治疗。速尿可增强尿钙排泄，但应谨慎使用，因为它们可能会加剧血管容量减低导致肾损害。皮下注射降钙素能有效拮抗骨吸收。然而，由于速激肽作用，降钙素作用短暂。静脉注射双膦酸盐可使血钙持续降低，但目前对于儿童青少年期原发性甲状旁腺功能亢进的药物治疗缺乏前瞻性随机对照研究，未提供降钙药物应用指征及剂量推荐，指南及Meta分析主要针对外科治疗。早在1999年即有文献报告双膦酸盐治疗儿童高钙血症的静注量为0.25～0.75mg/kg，也可按60mg/1.73m2给予，口服量为4～8mg/（kg·d），除低钙血症外无不良反应，安全有效，耐受良好，3名患儿治疗7个月随访未发现副作用。儿童中最常使用帕米膦酸（0.5～1.0mg/kg）。为了最小化肾毒性的风险，在静脉注射双膦酸盐前应充分水化。王琳等[8]经过循证检索后认为：轻度高钙血症患者可以调节饮食结构，且密切随诊，必要时予药物治疗；中重度高钙血症患者应尽快明确诊断并确定治疗方案，包括扩容、促尿钙排泄、抑制骨重吸收、减少肠道钙吸收，拟钙剂等治疗。对于药物治疗无效的患者，需考虑透析治疗。本例患者经控制饮食、扩容、利尿、糖皮质激素治疗等降钙效果不理想，经手术治疗后高血钙得到明显缓解，术后未发生低钙血症。

综上所述，PHPT在儿童属罕见病，外科治疗是首选，目前国内外尚缺乏针对PHPT致儿童高钙血症药物治疗的指南与共识，而对于不能手术及拒绝手术及药物治疗无效的患者，则需要考虑行透析治疗。

参考文献：

[8]王琳,黄亮,孙小妹,等.婴幼儿原发性甲状旁腺功能亢进所致高钙血症的循证治疗研究[J].中国药房,2018,29(23):3255-3259.

高龙,吕玲,黄乐.儿童甲状旁腺亢进致高钙危象1例并文献复习[J].中国城乡企业卫生,2020,35(09):128-131.