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EB病毒与儿童扁桃体腺样体肥大的相关研究

2021-05-06 969 上传者：管理员

关键词：
EB病毒
儿童
睡眠呼吸暂停低通气综合征
腺样体扁桃体肥大
阻塞性
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咽淋巴环位于气道和消化道的入口处，是人体抵御病原体的第一道防线。扁桃体和腺样体是咽淋巴环内环的重要组成部分，许多微生物可以通过反复感染引起腺样体和扁桃体淋巴组织增生[1]。扁桃体和腺样体肥大会引起阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)、打鼾[2]、中耳炎、鼻窦炎[3,4]、颌面部发育异常[5]等并发症，因此，扁桃体和腺样体切除术成为耳鼻喉科最常见的外科手术之一[6]。然而扁桃体和腺样体肥大的病因尚不明确，通常认为细菌是其主要的病原体[7],近年来，越来越多的研究表明病毒感染与扁桃体和腺样体的反复感染密切相关，其中包括EB病毒[8]。

EB病毒是1964年由Epstein和Barr在Burkitt淋巴瘤细胞中发现的一种嗜人类B淋巴细胞的病毒，属于疱疹病毒亚科的疱疹病毒科[9]。全世界约90%的人口携带这种病毒，绝大多数原发性感染表现为无症状，部分表现为传染性单核细胞增多症[10],EB病毒长期潜伏感染还与鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、T/B细胞淋巴瘤等多种恶性肿瘤密切相关[11]。有研究认为腺样体和扁桃体组织可能是EB病毒复制和储存的场所，在病毒增殖后引起组织增生肥大[12]。随着病毒检测技术的不断发展，儿童扁桃体和腺样体肥大的病毒致病论不断得到完善，从而为儿童扁桃体和腺样体肥大病因的研究开辟了新的道路。

1、EB病毒在扁桃体和腺样体中的感染

1.1扁桃体和腺样体是EB病毒潜伏感染的位点

EB病毒最初是在Burkitt淋巴瘤(一种未分化的B细胞肿瘤)的肿瘤细胞中发现的，并且与免疫缺陷患者的B细胞淋巴瘤的发展有关[13]。这些B细胞肿瘤与EB病毒的相关性提示了EB病毒具有嗜B淋巴细胞性质。EB病毒在腺样体和扁桃体的感染率是脾脏或肠系膜淋巴结的20倍，且扁桃体和腺样体是富含B淋巴细胞的免疫器官[14],这让扁桃体和腺样体成为EB病毒潜伏感染的位点成为可能。Seishima等[12]对EB病毒的溶解期基因表达水平和EB病毒阳性的扁腺组织病毒的DNA载量的关系进行了研究，结果显示EB病毒的溶解基因表达水平显著低于EB病毒的DNA载量，提示在对扁桃体和腺样体肥大的EB病毒检测过程中主要检测的是其潜伏基因，同时说明EB病毒在腺样体和扁桃体中以潜伏感染为主。Günel等[15]通过PCR检测技术对51例同时患有腺样体肥大和扁桃体肥大/复发性扁桃体炎患儿的手术切除标本进行了EB病毒检测，发现EB病毒在复发性扁桃体炎患儿的扁桃体样本中阳性率最高(53.8%),其次是腺样体肥大(41.2%)和扁桃体肥大(32.0%)。EB病毒在扁桃体和腺样体肥大的高阳性率，特别是在复发性扁桃体感染中的高阳性率，同样可以推测扁桃体和腺样体可能是病毒潜伏感染的靶器官。EB病毒潜伏感染可能是复发性扁桃体炎反复发作的原因，病毒的再激活引起急性病毒性扁桃体炎，或病毒引起的短暂的免疫抑制使扁桃体易受细菌感染[16]。当然，这些猜测必须通过急性扁桃体炎发作时血清免疫学证据滴度升高来进一步证明。

1.2EB病毒在扁桃体和腺样体中潜伏感染的机制

EB病毒有两个生命周期，分别是溶解期和潜伏感染期。溶解期发生在初次感染上皮细胞和B细胞时，通过短暂的复制后从上皮细胞中释放病毒颗粒，从而完成细胞间的扩散并传播到新的宿主细胞中[17]。咽部上皮细胞的EB病毒溶解期感染被认为是唾液传播的感染性EB病毒颗粒的主要来源[18]。口腔黏膜上皮细胞具有极化性，有助于EB病毒通过胞吞作用完成从上皮细胞顶端表面到基底外侧膜之间的跨细胞转运[19]。EB病毒通过口腔黏膜上皮的跨细胞作用可能促进病毒颗粒向上皮下B淋巴细胞的传递，这是EB病毒原发感染的重要机制[20]。EB病毒感染者通过形成细胞质膜微囊及囊泡来实现基底外侧到顶端的跨细胞转运，使病毒子代从上皮细胞分泌到唾液中[21]。确定EB病毒跨细胞作用靶点有助于更好地了解EB病毒感染口腔黏膜的生物学特性，包括EB病毒血清阳性者初始病毒感染和病毒分泌到唾液的分子机制。

潜伏感染时期EB病毒会在休眠的B细胞中表达有限数量的病毒基因，这些基因参与刺激细胞增殖、抑制细胞凋亡、锁定病毒裂解期复制，以及确保游离病毒基因组平均地分配到子细胞[22]。EB病毒潜伏期感染主要通过9种潜伏基因产物的作用来实现，分别是6种核抗原(EBNAs),2种潜伏膜蛋白(LMPs),非编码RNA(EBERs)[23]。根据EB病毒潜伏基因的表达差异分为四个潜伏期：0、Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ[24]。EB病毒主要潜伏于能够长期存活的记忆B细胞中，关于病毒如何感染记忆B细胞可以用两种不同的假设模型来解释：在“生发中心”模型中，EB病毒感染原始B细胞后，进入了潜伏期Ⅲ型；在该程序中，所有EB病毒潜伏期基因的表达并驱动被感染B细胞增殖；随后，感染的B细胞进入生发中心，从而进入潜伏期Ⅱ型，其特征是EBNA1、LMP1和LMP2A的表达；最终以EBV+记忆B细胞退出生发中心；病毒基因完全沉默进入潜伏期0型，以避免被EB病毒特异性免疫细胞识别[25]。在“直接感染”模型中，EB病毒通过直接感染记忆B细胞促使它们增殖，而不参与生发中心反应，其中可能涉及到潜伏期Ⅲ型的基因参与[24]。

将慢性病毒携带者的外周血淋巴细胞置于培养液中，当免疫T细胞被去除或在培养液中加入环孢素A时，EB病毒感染的B细胞就会自发地向淋巴母细胞样细胞系增殖和转化，这一发现强调了EB病毒特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在控制EB病毒诱导的体内B细胞增殖和转化中的重要性[26]。IL-10编码序列与EB病毒的BCRF1基因高度同源，BCRF1蛋白又被称为病毒IL-10(vIL-10),它可以抑制Th1细胞的细胞因子合成和CTL的活性[27],在扁桃体EB病毒感染区，vIL-10通过下调EB病毒相关抗原特异性CTL活性，从而使得EB病毒能够逃脱免疫监视。

2、扁桃体和腺样体EB病毒感染的流行

原发性EB病毒感染对宿主的致病性因其感染获得的年龄不同而不同，例如EBV血清转化的低龄化与B细胞淋巴瘤风险之间存在关系[28]。了解EB病毒感染的危险因素可能对疾病预防很重要，通过了解不同年龄段感染率，可以优化预防性疫苗的使用。Seishima等[12]的研究认为年龄越大，EB病毒感染率越高，大多数人在儿童期发生首次感染，在儿童时期获得的EB病毒感染可能持续到成年，成人组的EB病毒感染率高于儿童组，说明在16岁后也可能发生首次EB病毒感染。EB病毒的早期感染在世界各地的流行程度差异很大，流行病学研究已经确定社会经济状况和卫生行为是获得EBV的主要因素[29]。在大多数不发达国家，首次接触EB病毒的个体通常发生在生命的前10年，导致幼童出现无症状感染，并形成病毒长期潜伏性感染[30]。相比之下，在更发达的地区，EBV的原发感染主要发生在青春期或成年期，约有一半的人表现为传染性单核细胞增多症[31]。一项来自于肯尼亚的队列研究中，EB病毒的两种类型可以出现同时感染，EB病毒2型在年幼患者中更常见，尤其是在T细胞中，而1型在年长儿童的B淋巴细胞的感染中占多数[32]。然而最近也有研究表明，阿根廷地区EB病毒1型主要在无症状原发感染儿童患者中普遍流行，EBV-2可能在随后的年龄再感染中出现[10]。有研究对EB病毒相关扁桃体和腺样体发病季节分布进行了研究。Günel等[15]发现腺样体肥大EBV阳性率在秋季达到最高(55.6%),而在冬季阳性率最低(18.8%);扁桃体肥大的EBV阳性率在夏天达到了83.3%,冬季和春季最低，这可能与儿童在夏季和秋季的社会化程度增加有关。

3、EB病毒和儿童OSAHS

人们经常将OSAHS与不良的炎症标志物相关性进行关联，量化全身炎症标志物和OSAHS之间的联系[33,34],关于扁桃体和腺样体中的局部病原体对睡眠疾病方面影响的研究相对较少。在最近的一项关于OSAHS患者内脏脂肪和健康对照内脏脂肪的生物信息分析研究中，发现EB病毒感染(涉及IL10RB、MAPK9、MAPK10)是上调基因的主要富集途径[35]。Xue等[1]的研究发现EB病毒感染与打鼾症状有显著负相关性；不打鼾的扁桃体和(或)腺样体肥大患儿EB病毒阳性率高于打鼾的患儿[14/15(93.3%)vs.59/89(66.3%),P<0.05],提示EB病毒感染并不会加重扁桃体和(或)腺样体肥大患者的打鼾症状。Faden等[36]评估了EBV病毒载量与气道阻塞程度的关系，22例EB病毒阳性的扁桃体肥大患儿中，有16例患儿扁桃体Brodsky-Kock分度为3/4度，差异有统计学意义(P<0.05);在21例EB病毒阳性的腺样体肥大患儿中，有17例患儿腺样体阻塞气道百分比大于50.00%,差异有统计学意义(P<0.05)。任伍波等[37]将250例手术治疗后的EB病毒阳性OSAHS患儿随机均分为实验组和对照组，对实验组实施抗病毒治疗；结果显示实验组复发率为20.8%,对照组复发率为63.2%,差异有统计学意义(P<0.05)。梁军等[38]的研究中，实验组复发率同样显著低于对照组[40/180(22.22%)vs.75/120(62.5%),P<0.05]。可见EB病毒感染与儿童OSAHS有一定的相关性。同时在儿童OSAHS治疗过程中，有针对性地对EB病毒阳性患儿实施抗病毒治疗，也许可以在一定程度上降低儿童OSAHS的复发率。

4、前景与展望

关于EB病毒感染与扁桃体腺样体肥大的相关研究还不够全面，目前只能初步认识到EB病毒感染与扁桃体腺样体肥大存在一定的相关性，扁桃体和腺样体可能是EB病毒感染的潜伏位点，但其感染机制仍不明确。EB病毒感染与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症关系的研究较少，已有研究表明抗病毒治疗对减少该病的术后复发有一定的作用，但是仍然需要大样本量的随机对照研究来支持这一观点。想要全面阐述扁桃体腺样体肥大的EB病毒感染的相关机制，还有大量的研究需要投入。期待在不久的将来，医学工作者们运用新兴技术和方法，对其发病机制及流行病学有更加深入的研究，从而为儿童扁桃肥大和腺样体肥大的预防、诊断与治疗提供新的依据。

参考文献：

[2]操金华,陈绪清,郑志刚,等.腺样体大小对儿童阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征影响的研究[J].重庆医学,2017,46(31):4418-4420.

[3]张立强.儿童鼻窦炎与腺样体肥大的关系[J].山东大学耳鼻喉眼学报,2019,33(6):25-28.

[4]曾海鸣,陈合新,朱贵浩,等.儿童腺样体肥大合并慢性鼻窦炎的临床疗效分析[J].中国医药科学,2020,10(22):218-220.

[5]苏灿军,应民政.扁桃体及腺样体肥大对儿童生长发育的影响[J].医学综述,2017,23(6):1174-1178.

[7]黄莲芬,谢永强,邓秋连,等.483例儿童扁桃体腺样体肥大分离菌的分布和药敏特征[J].现代生物医学进展,2015,15(23):4492-4497.

[8]刘恒惠,彭涛.PCR检测儿童腺样体及扁桃体组织中4种病毒的回顾性分析[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2017,31(14):1082-1085,1088.

孙梦玲,牛勋,杨修平,陈雄.EB病毒与儿童扁桃体腺样体肥大的相关研究现状[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2021,35(05):477-480.