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伏立康唑与两性霉素B联合治疗侵袭性肺曲霉病效果观察研究

2020-07-24 1170 上传者：管理员

摘要：曲霉是导致免疫缺陷人群发生致命感染的重要病原真菌,其中侵袭性肺曲霉病是临床实践中最常见的感染类型,治疗难度大,死亡率高。本文综述了近年来国内外关于伏立康唑联合两性霉素B治疗侵袭性肺曲霉感染的临床前研究及临床研究结果,旨在探讨伏立康唑联合两性霉素B治疗侵袭性肺曲霉病的疗效和安全性,为侵袭性肺曲霉病的治疗提供临床参考。

关键词：
两性霉素B
临床研究
伏立康唑
侵袭性真菌感染
侵袭性肺曲霉病
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侵袭性真菌感染(IFI)是威胁生命的感染,尤其是在血液系统恶性肿瘤患者中,归因死亡率高达42%～64%[1]。侵袭性肺曲霉病(IPA)指曲霉菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病,是IFI中最常见的感染类型。2016年美国感染病学会(IDSA)发布的《曲霉菌病诊治指南》推荐[2]:伏立康唑(静脉负荷6mg·kg-1q12h+维持4mg·kg-1bid,或口服负荷400mgq12h+维持200mgbid)为IPA的治疗首选药物;替代方案包括两性霉素B脂质体[两性霉素B脂质体(L-AMB,liposomalamphotericinB)3～5mg/(kg·d)]、艾沙康唑;补救治疗方案指联合或更换另一种与初始治疗方案类别不同的抗真菌药,包括卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B脂质体复合物(ABLC)、泊沙康唑、伊曲康唑混悬液等,联合治疗仅限于唑类或多烯类其中一种药物加上棘白菌素类药物。而关于唑类与两性霉素B联用,既往体外实验和动物模型研究得到的结果存在矛盾,尚无定论。本文对伏立康唑与两性霉素B联合治疗侵袭性曲霉菌感染的临床前研究和临床研究进行综述,探讨该联合方案的有效性和安全性。

1、抗曲霉菌药物的作用机制

伏立康唑(voriconazole)抑制14α-甾醇去甲基化,阻断真菌细胞膜上的成分——麦角醇的生物合成。两性霉素B(amphotericinB)通过与细胞膜上的麦角醇结合,破坏细胞膜通透性,导致细胞内重要物质如钾离子、核苷酸和氨基酸等外漏,破坏细胞正常代谢从而抑制其生长。棘白菌素类药物则通过抑制真菌细胞壁的基本成分——β(1,3)-D-葡聚糖的合成而发挥抗真菌作用。理论上,抗真菌药物联合使用可能对不同靶标或对同一途径不同步骤产生抑制,从而实现潜在的协同作用,并针对耐药菌实现扩大抗真菌谱的效果。

临床使用的静脉用两性霉素B主要包括两性霉素B去氧胆酸盐(AMB)、ABLC、两性霉素B胶体分散剂(ABCD)和L-AMB,目前,国内仅有AMB和L-AMB。因此,本文主要关注AMB和L-AMB与伏立康唑的联合应用情况。

2、伏立康唑和两性霉素B联合治疗的临床前研究

唑类联合两性霉素B显示出从协同作用到拮抗活性的不一致结果[4]。然而,由于缺乏用于真菌的体外协同作用测试的标准化CLSI(临床实验室标准化协会)操作规范[5],并且缺乏体外协同作用数据与临床结果的相关性,因此很难确定联合治疗的真正疗效。

Meletiadis等[6]比较了烟曲霉菌株4215对AMB、伏立康唑、两药联合三组的分数抑菌浓度指数(FICI),单药组FICI为0.5～1.25μg·mL-1,AMB+伏立康唑联合组FICI为2.25～4.25μg·mL-1,较单药组增大,提示联合用药存在拮抗作用。Meletiadis等[7]的一项烟曲霉菌株NIH4215感染动物模型实验表明,雷夫康唑(伏立康唑同类药物)与L-AMB联合使用产生拮抗作用。雷夫康唑5mg/(kg·d)+L-AMB3mg/(kg·d)组与单药组相比较,血清半乳甘露聚糖抗原检测(GM)值更高,动物肺组织曲霉载量更高。

另外一项烟曲霉菌株W73355感染豚鼠的肺部感染模型中,AMB5mg·kg-1组、伏立康唑3mg·kg-1组、联合治疗组分别治疗7d后,联合治疗组与单药相比,不降低肺组织曲霉菌载量,不增加生存期[8]。

Kirkpatrick等[9]的研究得到了不同的结果,他们将被烟曲霉菌株P171感染肺部的豚鼠分为5组,分别予L-AMB3mg/(kg·d)、伏立康唑5mg·kg-1bid、L-AMB序贯伏立康唑、伏立康唑序贯L-AMB、L-AMB+伏立康唑联合治疗,其中,联合治疗组和L-AMB序贯伏立康唑组有明显增效作用,且L-AMB序贯伏立康唑组存活率高于伏立康唑序贯L-AMB组,提示两种药物给药顺序可能对治疗结局产生影响,先给予L-AMB,再更换为伏立康唑可能获益更大。

Clemons等[10]研究则表明,伏立康唑与两性霉素B的协同作用与两性霉素B剂量大小相关。在中枢系统感染烟曲霉的小鼠中,L-AMB10mg·kg-1、ABLC10mg·kg-1、AMB1mg·kg-1及米卡芬净5mg·kg-1单药均能达到较好的治疗效果(15d存活率达80%～100%),优于伏立康唑40mg·kg-1组(15d存活率仅40%)。L-AMB10mg·kg-1和ABLC10mg·kg-1在减少颅内和肾脏中真菌负荷量方面最有效,L-AMB剂量增加超过15mg·kg-1并不改善存活率。L-AMB10mg·kg-1+伏立康唑40mg·kg-1组与单药组相比,无显著增效作用;但L-AMB1mg·kg-1+伏立康唑40mg·kg-1组较单药组存活率显著增加,颅内和肾脏中曲霉菌载量下降,提示小剂量L-AMB联合伏立康唑可能获益更大,研究者认为,这可能与大剂量L-AMB联合治疗增加了对机体的毒性有关。L-AMB1mg·kg-1治疗3d后序贯伏立康唑40mg·kg-1治疗7d,感染小鼠的存活率显著升高,提示其增效作用可能与给药顺序有关(即先使用L-AMB,再使用伏立康唑),这与以往的研究是一致的[9]。

综上,伏立康唑与两性霉素B联用的体外实验和动物模型研究结果存在矛盾,两性霉素B的剂量大小和两者的给药顺序与联合用药的结局相关。即较小剂量的两性霉素B,且先使用两性霉素B再使用伏立康唑可能产生协同作用或相加作用。

3、伏立康唑和两性霉素B联合治疗的临床研究(见表1)

抗真菌药联合治疗的临床研究较少,多为回顾性研究或单中心设计试验,且研究结果不一致。其中,前瞻性、开放性、随机研究仅检索到3项,结果均显示棘白菌素类联合伏立康唑或两性霉素B治疗效果满意[11,12,13]。主要基于以上研究结果,2016年IDSA指南建议将棘白菌素类作为联合治疗的选择[2]。

关于伏立康唑联合两性霉素B治疗IPA的临床研究则更少,仅检索到1篇回顾性病例系列研究。该项研究纳入了2001-2010年间确诊的19例血液系统肿瘤化疗后或造血干细胞移植后侵袭性肺曲霉菌感染的儿童患者,初始治疗使用L-AMB[3mg/(kg·d)]或卡泊芬净[负荷剂量70mg/(kg·d),维持剂量50mg/(kg·d)],病理学确诊后均加用伏立康唑[14mg/(kg·d)],通过监测血药浓度调整剂量),联合治疗方案使总体存活率由12.5%增加至58%[14]。目前国内也有医疗机构开展了伏立康唑联合两性霉素B治疗IPA的研究,试验正在进行中。

体外药代动力学/药效学(PK/PD)模型可模拟伏立康唑和两性霉素B在人体内药物浓度变化,具有重要参考价值。Siopi等[15]的PK/PD体外研究表明,常规剂量伏立康唑+常规剂量AMB无协同作用或产生轻微拮抗作用;对于伏立康唑敏感菌株A.fumigatusiAFM4215,低剂量伏立康唑+低剂量AMB产生协同作用;对于伏立康唑耐药菌株A.fumigatusAFM5235,常规剂量伏立康唑+低剂量AMB亦可产生协同作用;研究者认为,联合用药的疗效与两种药物剂量比值相关。根据研究数据,AMB的完全有效浓度为fCmax≥0.3mg·L-1,而伏立康唑的完全有效浓度为fCmax≥3.5mg·L-1(敏感菌株)和fCmax≥14mg·L-1(耐药菌株);AMBfCmax=0.025mg·L-1+伏立康唑fCmax=1.7mg·L-1(敏感菌株)及AMBfCmax=0.05mg·L-1+伏立康唑fCmax=3.5mg·L-1(耐药菌株)可达到相同抗菌作用。可大致计算得,对于耐药菌株,1/6常规剂量AMB+常规剂量伏立康唑可得到与大剂量伏立康唑单药治疗相同的抗菌疗效。

表1关于伏立康唑与两性霉素B联用治疗IFI的相关研究

4、联合治疗中需关注的问题

在临床实践中,抗IPA涉及到的情况通常很复杂,需要考虑IPA病确诊难度大、伏立康唑与化疗药物或免疫抑制剂可能存在药物相互作用、联合治疗增加肝脏或肾脏毒性、患者病理生理情况、患者家庭经济条件、当地医院曲霉菌耐药性等,因此开展联合抗真菌治疗的研究非常困难。目前各IPA治疗指南仅能根据有限的循证证据,均倾向于推荐初始治疗优先使用单药,而不推荐联合用药[2,16,17]。

临床药师应特别注意,抗真菌药与化疗药物或免疫抑制剂可能存在药物相互作用,结合患者的化疗方案或骨髓抑制方案,避免伏立康唑与以上药物合用[18]。此外,根据临床经验,如果患者合并特殊部位的感染,如颅内曲霉菌侵袭性感染,则应考虑到抗真菌药物的脑脊液穿透率,可优先选用脑组织浓度较高(约60%)的伏立康唑,若病原菌为伏立康唑耐药菌株或治疗效果不佳时,再考虑联合使用其他抗真菌药[19]。

5、结论和展望

IPA死亡率高,联合治疗有望成为降低其死亡率的一种手段,有一定的研究价值。从作用机制上来看,伏立康唑与两性霉素B作用靶点存在相关性,合用可能造成药效学的相对减弱;而棘白菌素类药物与以上药物联合则可能产生协同作用。伏立康唑治疗后因曲霉菌细胞膜上麦角甾醇减少,再使用两性霉素B时,其作用靶标数目减少,导致疗效降低,这可能是伏立康唑序贯两性霉素B疗效不佳的原因。综合以上研究结果,伏立康唑+常规剂量两性霉素B可能无增效作用或产生轻微拮抗作用,而伏立康唑+低剂量两性霉素B可能产生相加作用或协同作用;先使用两性霉素B再使用伏立康唑也倾向于产生协同作用或相加作用。关于两药联合治疗IPA的临床研究少,需要进一步研究和评价,体外实验和动物模型实验的结果可以为临床研究设计提供有价值的参考。笔者认为,对于耐药真菌菌株感染,常规剂量伏立康唑+小剂量两性霉素B可作为抗真菌药联合治疗的研究方向,有望获得较好的临床疗效,并可能减少使用大剂量单药治疗造成的肝肾功能损伤。

韩欢欢.伏立康唑与两性霉素B联合治疗侵袭性肺曲霉病研究进展[J].中南药学,2020,18(07):1206-1209.