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尼达尼布治疗结缔组织相关性间质性肺炎临床疗效研究

2024-10-15 154 上传者：管理员

摘要：目的：评估尼达尼布联合常规治疗对结缔组织相关性间质性肺炎(CTD-ILD)的疗效。方法：收集102例CTD-ILD患者作为研究对象，根据临床治疗方案不同将其分为常规治疗组(50例)和尼达尼布联合治疗组(52例),疗程6个月。比较2组患者治疗前、治疗6个月后临床症状、肺功能、肺部高分辨CT评分及血清细胞因子水平的变化。结果：尼达尼布联合治疗组血清细胞因子、肺部高分辨CT评分较治疗前明显降低，肺功能明显改善(P均<0.05)。结论：尼达尼布联合常规糖皮质激素抗炎治疗可降低CTD-ILD患者血清细胞因子水平，减轻体内炎症反应，改善肺功能，有助于延缓CTD-ILD患者的肺纤维化进展。

关键词：
CTD
尼达尼布
细胞因子
结缔组织疾病
结缔组织相关性间质性肺炎
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结缔组织疾病(connective tissue disease, CTD)包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、干燥综合征(Sjogren syndrome, SS)、系统性硬化症(systemic scleroderma, SSC)和混合性结缔组织病(mixed connective tissue disease, MCTD)等疾病，间质性肺病(interstitial lung disease, ILD)存在于约40%～50%的CTD患者中，是导致患者死亡的主要原因[1]。对于进入肺纤维化阶段的结缔组织相关性间质性肺病(connective tissue-associated interstitial pneumonia, CTD-ILD),常用临床治疗方案包括糖皮质激素、免疫抑制剂等，但并不能阻止病情进展。多种促炎促纤维化细胞因子如白介素(interleukin, IL)-6、IL-8和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α, TNF-α)参与CTD-ILD的发生及疾病进展[2,3]。

尼达尼布(Nintedanib)是多靶点的细胞内酪氨酸激酶抑制剂，作用于参与肺纤维化发生和进展的分子信号通路，尼达尼布在多个动物模型中显示出抗炎、抗纤维化和血管重构的作用[4]。尼达尼布已获国家药监局批准用于治疗不同严重程度特发性肺

纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF),有研究表明，尼达尼布可减缓系统性硬化相关ILD(systemic scleroderma-associated ILD,SSc-ILD)肺功能下降，临床用药可获得与治疗IPF相似的效果[5]。但对于多发性肌炎/皮肌炎相关间质性肺疾病(polymyositis/dermatomyositis-associated interstitial lung disease, PM/DM-ILD)、RA相关ILD(RA-associated ILD,RA-ILD)、自身免疫特征的间质性肺炎(interstitial pneumonia with autoimmune features, IPAF)等其他类型CTD-ILD的临床研究不多。本研究观察尼达尼布联合常规激素抗炎、祛痰等治疗CTD-ILD患者的临床疗效及其对体内促炎促纤维化细胞因子的影响，旨在为治疗CTD-ILD的药物研究提供借鉴。

一、资料与方法

1. 研究对象及分组：

筛选2021年12月至2023年1月襄阳市中心医院呼吸内科住院的CTD-ILD患者102例，随机分为常规治疗组(50例)和尼达尼布联合治疗组(52例)。所有患者均符合各类CTD诊断标准，且伴有咳嗽、胸闷等ILD的临床症状，肺功能表现为限制性通气障碍、弥散功能减退，肺部高分辨CT(high resolution CT,HRCT)显示肺部间质性改变。排除标准：排除遗传、环境、职业等引起的ILD,患有其他肺部疾病、肺部感染、心、脑、肝、肾等严重基础疾病者。本研究经医院伦理委员会批准(2023-045),患者或家属均签署知情同意书。

2. 治疗方法：

常规治疗组给予糖皮质激素抗炎、袪痰、吸氧等常规治疗；尼达尼布治疗组在常规治疗基础上加用尼达尼布(生产厂家：Catalent Germany Eberbach GmbH,150 mg×30粒)口服，150 mg/次bid, 疗程6个月。

3. 观察指标

(1) 血清细胞因子水平：

分别抽取2组患者空腹静脉血5 mL;采用干式免疫荧光法检测血清细胞因子水平，检测仪器为西门子I10 000,试剂盒均为西门子原装试剂，检测2组患者治疗前、治疗6个月后血清细胞因子水平。

(2) 肺功能检测：

由专业医师使用肺功能检测仪器(型号：MasterScreen, 生产地址：Leibnizstrasse 7,97204 Hoechberg, Germany)检测患者肺通气功能指标：用力肺活量占预计值百分比(forced vital capacity as a percentage of expected value, FVC%);弥散功能指标：一氧化碳弥散量占预计值百分比(diffusion capacity of the lung for carbon monoxide, DLCO%)。

(3) HRCT影像学评分：

采用Goldin等[6]CT评分方法，按照肺间质性改变占肺叶面积百分比进行评分。将肺叶划分为上叶、中叶、下叶，按肺部病变范围占各肺叶面积范围进行评分：0分：无肺间质性改变，1分：肺间质性改变<25%,2分：肺间质性改变25%～50%,3分：肺间质性改变>50%。

(4) 临床疗效评估：

结合圣乔治呼吸问卷总评分[7]评价疗效。显效：血清细胞因子水平、HRCT评分明显降低，肺功能明显改善；有效：血清细胞因子水平、HRCT评分降低，肺功能改善；无效：血清细胞因子水平、HRCT评分未降低，肺功能无改善。

4. 统计学分析：

采用SPSS 26.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料采用

表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验，组内比较采用Wilcoxon符号秩检验。分类计数资料采用例数(%)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

二、结果

1. 基本临床资料：

102例CTD-ILD患者中，PM/DM-ILD 43例，RA-ILD 33例，SSc-ILD 14例，SS相关ILD 10例，SLE相关ILD 2例。常规治疗组和尼达尼布联合治疗组在疾病类型构成、性别、年龄、吸烟史等方面比较，差异无统计学意义(P均>0.05),具有可比性，见表1。

表1 2组患者一般资料比较

2. 血清细胞因子水平比较：

治疗前，2组患者血清白介素(interleukin, IL)-6、IL-8、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α水平比较，差异无统计学意义(P均>0.05);治疗后2组血清IL-6、IL-8、TNF-α水平明显降低，且尼达尼布联合治疗组明显低于常规治疗组(P均<0.05),见表2。

表2 2组患者治疗前、后血清细胞因子水平比较[pg/mL,M(P25,P75)]

3. 肺功能及CT评分比较：

治疗前，2组患者HRCT评分、肺功能比较，差异无统计学意义(P均>0.05);治疗后，2组HRCT评分明显低于治疗前，肺功能较治疗前明显改善，且尼达尼布联合治疗组上述指标较常规治疗组改善更明显(P均<0.05),见表3。

表3 2组患者肺功能及HRCT评分比较

三、讨论

CTD-ILD的临床预后较差，部分患者肺纤维化进展迅速，在治疗CTD的基础上进行抗纤维化治疗，可显著改善患者临床症状及肺功能[8]。因此，延缓肺纤维化进展是目前CTD-ILD治疗的主要目的。常规治疗方案包括糖皮质激素和各类免疫抑制剂，糖皮质激素具有抗炎和抑制免疫作用，是治疗肺纤维化的基础用药[9],激素通常与免疫抑制剂联用，可保持肺功能的稳定。尽管有临床试验证明免疫抑制剂在治疗CTD-ILD后患者短期内肺功能有改善，但毒副作用较多[10]。本研究中，治疗6个月后2组患者体内促炎因子IL-6、IL-8、TNF水平、HRCT评分均显著低于治疗前，肺功能指标FVC%、DLCO%均较治疗前改善，且尼达尼布联合治疗组治疗后上述指标较常规治疗组改善更明显，表明常规治疗可降低体内炎症反应，降低促炎因子水平，维持肺功能稳定，但联合尼达尼布治疗CTD-ILD具有更好的临床疗效[11,12]。

尼达尼布作为一种新型抗纤维化药物，在多种器官中均具有良好的抗纤维化作用。目前INBUILD试验、TRIL 1试验和SENSCIS试验中均表明抗纤维化药物可显著减缓FVC年下降率[13,14],在III期临床试验中，针对进行性表型的ILD,尼达尼布可缓解ILD进展，对不同类型CTD引起的ILD具有相同的疗效[15],建议在CTD-ILD患者治疗中使用抗纤维化药物[16]。目前抗纤维化药物虽然不能改变ILD的终点，但可延缓IPF纤维化，有效减缓疾病进展，且耐受性较好[17～19]。

参考文献:

4李怡华,叶俏.抗肺纤维化药物尼达尼布和吡非尼酮临床试验进展[J].中华劳动卫生职业病杂志,2020,38(1):62-65.

8鞠伟威,江涛.抗纤维化药物治疗结缔组织病相关间质性肺病临床研究进展[J].保健医学研究与实践,2022,19(4):152-156.

9艾学才.小剂量糖皮质激素与N-乙酰半胱氨酸联用对特发性肺纤维化的有效性和安全性[J].中国药业,2016,25(13):19-21.

11丁旻,李佳旻,洪群英,等.尼达尼布治疗特发性肺纤维化的长期疗效及安全性:单中心参与INPULSIS及INPULSIS ON的系列病例分析[J].复旦学报(医学版),2022,49(3):395-401.

12孙宇新,黄慧.尼达尼布治疗进展性纤维化间质性肺疾病INBUILD试验的亚组分析[J].中华结核和呼吸杂志,2020,43(6):552.

13邓泽,戢新平.吡非尼酮联合尼达尼布治疗特发性肺纤维化患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2022,38(11):1174-1176.

17黄慧,李惠萍,文富强,等.尼达尼布在特发性肺纤维化患者中的长期安全性和有效性:INPULSIS-ON研究中国亚组分析[J].中华结核和呼吸杂志,2023,46(3):245-250.

19陈海红,杨军,陈召慧,等.抗肺纤维化药物尼达尼布的研究进展[J].中国新药杂志,2020,29(10):1131-1135.

基金资助:湖北省卫生健康委员会项目(WJ2023F071);

文章来源:向玉,曾宪升,姚香萍,等.尼达尼布治疗结缔组织相关性间质性肺炎临床疗效研究[J].内科急危重症杂志,2024,30(05):404-406+459.