原发性肝癌是一种相对较为常见的癌症类型,男性发病率远高于女性,常见病因包括病毒性肝炎､酒精性肝病､自身免疫性肝病等[1]｡ 由于早期肝癌症状无特异性,随着疾病进展,晚期患者可出现肝区疼痛､腹胀､上消化道出血等症状｡ 抗血管生成靶向药作为针对血管生成过程及其调节因子的药物,可通过多种途径抑制肿瘤细胞的生长和扩散[2]｡ 肿瘤细胞周围的细胞外基质可以保护细胞免受药物的攻击,导致耐药性的发生｡ 因此,如何提高原发性肝癌的临床疗效是临床亟需解决的问题｡ 原发性肝癌属中医“肝积”“胁痛”等范畴,肝病日久,肝郁化火伤阴;或湿热内蕴,灼伤阴津,致肝阴亏虚,久而伤及肾阴,遂成肝肾阴虚[3]｡ 培元固本方是笔者在长期临床工作中,根据自身经验而自拟的方剂,具有滋阴益气､固本培元的功效[4]｡ 笔者采用培元固本方联合抗血管生成靶向药物治疗原发性肝癌,取得满意疗效,现报道如下｡

1、资料与方法

1. 1一般资料

选取2022年8月至2023年8月就诊于河南省传染病医院的89例原发性肝癌患者,按照随机数字表法分为对照组43例和观察组46例｡对照组男27例,女16例;年龄51 ~65(57. 78 ±5. 24)岁;体 质 量 指 数( body mass index, BMI ) 21 ~ 30(26. 37 ± 2. 45) kg·m- 2;肿瘤直径5 ~ 8 (7. 12 ±0. 53) cm;BCLC分期:B期32例,C期11例｡ 观察组男31例,女14例;年龄49 ~ 67 (59. 03 ± 6. 10)岁;BIM 23 ~ 29(25. 90 ± 2. 18) kg·m- 2;肿瘤直径4 ~ 8(6. 81 ± 0. 50) cm;BCLC分期:B期37例,C期9例｡ 两组患者性别､年龄､BIM､肿瘤直径､BCLC分期等一般资料比较,差异无统计学意义( P >0. 05),具有可比性｡ 本研究经河南省传染病医院伦理委员会批准(伦理号:2022062612)｡

1. 2诊断标准

1. 2. 1西医诊断标准

符合《原发性肝癌诊疗规范(2019年版)》[5]诊断要点:经影像学明确肝癌诊断,血清甲胎蛋白(alpha - fetoprotein,AFP)升高｡

1. 2. 2中医诊断标准

符合《原发性肝癌诊疗规范(2024年版)》[6]肝肾阴虚证的辨证标准:肝区灼痛,腰膝酸软,持续低热或手足心热,头晕失眠,口渴或渴不欲饮,舌红少苔､剥苔或光苔｡

1. 3病例纳入标准

符合上述诊断标准;预计生存期> 6个月;心､肾､肺功能正常;认知功能正常;对本研究知情同意并签署知情同意书｡

1. 4病例排除标准

伴有血液系统疾病者;伴有肺转移者;伴有情感双相障碍者;同期需要其他疾病治疗者;研究者认为不适合参加本研究的其他情况｡

1. 5治疗方法

对照组给予盐酸安罗替尼胶囊(正大天晴药业集团股份有限公司,批号:国药准字H20180004)口服,每次12 mg,每日1次｡ 连续服用2周后停药1周,再进行下1个疗程｡观察组在对照组治疗的基础上给予培元固本方治疗,具体药物组成:人参､薏苡仁､淫羊藿､谷麦芽､熟地黄各10 g,黄芪､白术､山药各30 g,麦冬､天冬各20 g,茯苓､女贞子､墨旱莲､甘草各15 g｡ 每日1剂,煎煮至300 mL,去掉药渣后,早晚饭后温服｡ 连续服用2周后停药1周,再进行下1个疗程治疗,两组均连续治疗6个疗程｡1. 6观察指标

1. 6. 1免疫功能指标

采用酶联免疫吸附法测定两组患者治疗前后外周血免疫球蛋白A､免疫球蛋白G､自然杀伤细胞(natural killer cell,NK)｡

1. 6. 2肝功能

采用全自动生化分析仪测定两组患者治疗前后外周血清白蛋白( albumin,ALB)､碱性磷酸酶(alkaline phosphatas,ALP)､天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)｡

1. 6. 3肿瘤标记物

采用化学发光免疫分析法､酶联免疫吸附测定两组患者治疗前后外周血AFP､细胞角蛋白19 ( cytokeratin 19 fragment antigen21 - 1,CYRFA21 - 1)､肝癌高表达基因10 ( paternally ex⁃pressed gene 10,PEG10)｡

1. 7疗效判定标准

根据RECIST1. 1标准评定[7],治疗后经加强CT或者磁共振成像结果判定肿瘤大小变化｡ 完全缓解:肿瘤体积减少1 / 2;部分缓解:肿瘤体积减小1 / 4 ~ < 1 / 2以上,但未完全消失;病情稳定:肿瘤体积减少< 1 / 4;无效:肿瘤未减小或继续增大｡有效率= (完全缓解+部分缓解+病情稳定) /n × 100%

1. 8统计学方法

采用SPSS 23. 0软件进行统计分析,计量资料结果以均数±标准差(x±s)表示,计数资料采用[例(% )]表示,若符合正态分布则实施相应t检验及χ2检验,P < 0. 05为差异具有统计学意义｡

2、结果

2. 1两组原发性肝癌患者治疗前后免疫功能指标比较

两组患者治疗后外周血免疫球蛋白A､免疫球蛋白G､NK细胞水平高于本组治疗前,且治疗后观察组高于对照组(P < 0. 05),见表1｡

表1两组原发性肝癌患者治疗前后免疫功能指标比较

2. 2两组原发性肝癌患者治疗前后肝功能比较

两组患者治疗后ALB高于本组治疗前,ALP､AST低于本组治疗前,且治疗后组间比较,差异具有统计学意义(P < 0. 05),见表2｡

表2两组原发性肝癌患者治疗前后肝功能比较

(x± s,U·L- 1)组别nALB治疗前 治疗后ALP治疗前 治疗后AST治疗前 治疗后对照组43 29. 27 ± 3. 58 36. 61 ± 5. 20a201. 36 ± 53. 70 89. 40 ± 23. 65a111. 46 ± 28. 91 63. 74 ± 20. 59a观察组46 30. 92 ± 4. 36 43. 83 ± 6. 07ab199. 82 ± 55. 41 68. 10 ± 27. 32ab109. 85 ± 31. 05 51. 40 ± 17. 01ab注:与本组治疗前比较,aP < 0. 05;与对照组治疗后比较,bP < 0. 05｡

2. 3两组原发性肝癌患者治疗前后肿瘤标记物水平比较

两组患者治疗后外周AFP､CYRFA21 - 1､PEG10低于本组治疗前,且治疗后观察组低于对照组(P < 0. 05),见表3｡

表3两组原发性肝癌患者治疗前后肿瘤标记物水平比较

2. 4两组原发性肝癌患者临床疗效比较

观察组有效率为54. 35% ,高于对照组的39. 53% ( P <0. 05),见表4｡

表4两组原发性肝癌患者临床疗效比较

3、讨论

原发性肝癌是医学领域常见的肝脏恶性肿瘤,好发于50 ~ 70岁的男性｡ 目前,虽然对原发性肝癌的病因尚无统一认识,但有学者认为与遗传因素或长期摄取黄曲霉毒素及亚硝胺类物质有关[8 - 9]｡ 本病在早期通常没有症状或者症状不明显,当患者有明显的不适症状时,病情往往已进入了中晚期｡ 抗血管生成靶向药是一类能够针对肿瘤血管生成过程进行干预的药物,具有抑制多种肿瘤细胞株增殖及调节机体免疫内环境的作用[10]｡ 虽然该类药物在临床上取得了良好的疗效,但基于肿瘤细胞的生物学特性,导致肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性下降,从而增加耐药性｡ 因此,如何提高原发性肝癌的疗效,降低耐药性仍是临床亟须解决的难点和热点之一｡肝癌属中医“胁痛” “积聚” “肝积” 等范畴,病机为正气亏虚,感受外邪,饮食失调,肝气郁结,湿热入侵引起正气虚弱,终至发病｡

《黄帝内经》中就有“瘤者攻之”的记载,中医注重调整机体的阴阳平衡和脏腑功能,增强患者自身免疫功能,从而预防肿瘤疾病进一步发展｡ 正虚痰结是肝癌的病理基础和致病因素,痰瘀互结,在体内形成有形结块,久而不散,积聚成痰｡ 元气是生命原动力,元气虚弱,无以防御外邪,护卫肌表,产生瘀血,治当培元｡ 肾是元阴元阳秘藏之所,培元补气离不开补肾｡ 培元固本,通调脏腑,改善身体内环境,疏通气血,通调五脏六腑,恢复疏泄瘀阻状态,方可控制病情｡ 有研究显示[11],气滞血瘀､本虚标实是肝癌发生的基本病理机制,经过固本培元治疗,气滞血瘀的症状得以改善｡ 久病失调,阴液亏虚;或因邪毒入侵人体,耗气伤阴,损及肝脏,均可导致肝阴亏虚,脏腑失和,气血运行不畅,痰浊内生,积聚于肝脏,而成肝积[12],应以滋阴益气､固本培元为主要治法｡ 培元固本方能够促使机体气血正常运行,消除代谢产物,使脏腑､气血恢复和维护正常的生理功能,保持动态平稳｡ 培元固本补气健脾,补肾益精兼顾培补元气,激发生理功能,抵御外邪而增强抵抗力｡ 培元固本方中,人参大补元气,补虚扶正,用于治疗肺虚喘咳､气血亏虚等证;黄芪有益气之功,而无壅闭之忧,在肝癌治疗中重用黄芪,意在补气扶正,黄芪皂苷促进瘤体凋亡;山药补中益气,具有抗肿瘤抗突变的作用;薏苡仁健脾渗湿,可抑制癌细胞转移,抑制血管生成;熟地黄为滋补肝肾之要药,可增强机体免疫功能;白术长于补气健脾､燥湿利水,保护肝脏缺血再灌注损伤,抑制肿瘤生长,调节炎症因子水平;茯苓渗湿利尿､和胃健脾,可抑制肿瘤细胞增殖;麦冬养阴生津,抑制肿瘤细胞活性;淫羊蕾补肾阳,具有调控原癌基因和抑癌基因,诱导细胞凋亡的作用｡ 天冬养阴润燥､清肺生津;女贞子滋补肝肾,具有保护肝脏,清除氧自由基,抗肝纤维化的作用;墨旱莲滋补肝肾,可减轻DNA损伤,保护肝脏;谷麦芽益气补虚;甘草补益脾气,缓和药性｡ 诸药合用,共奏培元固本､滋补肝肾之功效,可促进骨髓造血,提高免疫,抑制基因突变,抑制肝癌瘤体的生长[13]｡免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的重要系统,可识别和排除抗原性异物,同时还具有与机体其他系统相互协调的作用｡ 然而,癌细胞通过分泌和上调免疫调节因子而导致患者身体免疫力下降｡AFP是原发性肝癌常用的血清标志物,在肝癌细胞中过量合成释放入血时,血液中AFP会异常升高｡CYRFA21 - 1是细胞角蛋白中间一个亚型的片段成份,主要存在于上皮细胞中,当细胞发生恶化时,CYRFA21 - 1可能会释放入血液而异常升高｡PEG10是由反转座子衍生而来的遗传印记基因,具有更高的肝癌组织特异性｡ 本研究结果显示,观察组治疗后外周血免疫球蛋白A､免疫球蛋白G､NK细胞､血ALB均高于对照组,ALP､AST低于对照组(P < 0. 05)｡ 表明培元固本方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗能够改善原发性肝癌患者免疫功能及肝功能,究其原因可能为,人参大补元气､复脉固脱､滋阴补肾,其内含人参皂苷Rg1可增强人体T淋巴细胞亚群及NK细胞活性,人参皂苷Rg3通过抑制人肝癌细胞生长而促进细胞凋亡[14 - 15]｡ 此外,人参皂苷保护肝细胞和调节肝功能的作用发挥与抗氧化､抗炎等药理作用有关[16]｡ 薏苡仁具有健脾益胃的功效,主要成分薏苡仁多糖能够恢复Th1 / Th2平衡,提高IgG､IgA等免疫球蛋白水平[17]｡ 淫羊藿固本培元､壮阳补肾,淫羊藿苷能够增强NK､LAK抗癌效应[18]｡ 此外,在改善肝功能方面,淫羊藿素可能通过抗氧化损伤延缓而实现[19]｡ 谷麦芽益气生津,能够提高机体巨噬细胞的吞噬功能和细胞免疫功能[20]｡熟地黄补血滋阴､益精填髓,熟地黄多糖能够改善机体功能,并诱导肝癌细胞凋亡[21]｡ 黄芪具有补气升阳､益卫固表､利水消肿､生津养血的功效,抗肿瘤的作用机制可能与其通过调节核苷酸结合寡聚化结构域样受体信号通路及鞘脂信号通路等有关[22]｡ 白术健脾益气,白术多糖可抑制肝癌HepG -2细胞活性､干细胞特性及上皮质转化能力[23]｡ 山药益气养阴､补脾肺肾,山药多糖可增强细胞免疫功能,并能够抑制肿瘤的生长[24]｡ 麦冬润肺养阴､益胃生津,麦冬皂苷D能够抑制肝癌细胞增殖､迁移､侵袭[25]｡ 茯苓健脾和胃,其有效成分通过多通路调控肝癌细胞焦亡[26]｡ 女贞子可滋补肝肾,女贞子正丁醇和乙酸乙酯通过调节细胞信号通路而增强巨噬细胞和淋巴细胞的免疫活性[27]｡ 墨旱莲滋补肝肾,墨旱莲乙酸乙酯提取物能够调节T淋巴细胞介导的细胞免疫功能[28]｡ 甘草益气补中､解毒,其有效成分能够抑制肝癌细胞增殖和诱导分化[29]｡综上所述,培元固本方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗原发性肝癌,能够提高患者免疫功能,改善肝功能,降低肿瘤标记物水平｡

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文章来源:魏高鹏.培元固本方联合盐酸安罗替尼胶囊治疗原发性肝癌临床研究[J].河南中医,2025,45(02):289-293.