带状疱疹是由水痘-带状疱疹病毒引起的一种较常见的皮肤病。疱疹部位皮肤的感觉异常、痛觉过敏、疼痛阈值降低或自发性疼痛等表现被称为带状疱疹后遗神经痛(postherpetic neuralgia, PHN)[1]。PHN发病人群以老年人为主，发病率在15%～75%并且随着患者年龄增加而不断升高。患者发病以后临床症状以疼痛为主，疼痛持续时间可长达3～5年，患者长期遭受疼痛折磨，不仅影响患者正常生活工作，也危害患者心理健康[2]。PHN的治疗方法主要有药物治疗、物理疗法、手术治疗、针灸治疗和心理治疗。然而迄今为止的临床报道显示，常规治疗对于缓解PHN的效果并不显著且副作用较大[3]。肉毒毒素(botulinum toxin, BTX)是厌氧菌梭菌属肉毒杆菌释放的一种嗜神经毒素，共有8种血清型(A、B、C1、C2、D、E、F、G),其在细胞内的作用机制类似。目前研究最多的是A和B两种亚型，其中A型肉毒毒素(botulinum toxin-A, BTX-A)活性强、作用时间长，临床应用最多[4]。BTX-A通过胞饮作用进入突触前神经末梢后与相关蛋白结合抑制突触小泡中乙酰胆碱的释放，从而阻断神经肌肉接头信号传递使肌肉松弛，因此，BTX-A也能缓解由于肌肉痉挛引起的疼痛。20多年来，BTX一直被用于治疗肌肉收缩病理性增加的疾病[5]。近年来BTX-A在偏头痛、三叉神经痛、糖尿病性神经痛和带状疱疹后遗神经痛等疼痛相关疾病中显示出较好的疗效和安全性，受到临床医生及患者的广泛关注[6]。然而，除肌肉松弛外，BTX-A的镇痛机制尚不清楚。本文将通过总结国内外已发表临床报道中BTX-A在疼痛治疗中的效果、特性及其作用机制，为临床合理应用BTX-A治疗PHN提供更多理论依据和证据支持。

1、 A型肉毒毒素在疼痛领域的应用

神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)是一种由躯体感觉神经系统损伤或功能紊乱直接导致的疼痛，主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏、感觉异常等[7]。NP是临床最常见的慢性疼痛之一，2019年第7届神经性疼痛国际大会指出普通人群中NP的患病率为3.3%～8.8%。针对神经病理性疼痛的药物治疗选择十分有限，大多数为抗癫痫和抗抑郁药，而基于新的作用机制开发镇痛药也被证明极具挑战性[8]。BTX-A是治疗各种自主神经和运动障碍的有效手段，随着人们发现其在外周和中枢神经系统具有明显的镇痛效果，其临床应用范围已经由肌痉挛相关性疼痛逐渐拓展到慢性偏头痛、神经病理性疼痛等领域[9]。与其他镇痛药物相比，BTX-A最大的优点是使用后持续效果长，反复使用不良反应也很少。2004年，Klein首次指出BTX-A能够单独用于缓解人神经病理性疼痛[10]。最初，BTX-A对神经肌肉疾病和肌肉骨骼损伤引起疼痛的镇痛作用被归因于肌肉松弛效应，直到BTX-A在非肌肉疼痛模型中抗痛觉过敏的作用在患者和动物模型中被证实[11],其镇痛作用才被广泛认可。

头痛是一种很常见的疾病，紧张型头痛影响80%的健康人群，偏头痛的患病率约为10%～12%。临床资料显示，BTX-A是治疗慢性头痛的有效方法。BTX-A已经被FDA批准用于治疗慢性偏头痛并被证明在难治性病例中具有显著益处[12]。在骨关节炎大鼠模型中，应用BTX-A能够减轻大鼠的机械性异常痛[13]。临床随机对照试验结果显示，BTX-A能够缓解肌肉骨骼疼痛，特别是足底筋膜炎、网球肘和腰背痛相关的疼痛[7]。Meta分析结果表明BTX-A对一系列神经病理性疼痛包括带状疱疹后神经痛、周围神经神经性疼痛、胸廓出口综合征、梨状肌症候群、脊髓损伤、三叉神经痛和糖尿病神经性疼痛都是安全有效的[14]。三叉神经痛(trigeminal neuralgia, TN)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)是两种常见的NP。TN是一种沿着三叉神经一个或多个分支分布的疼痛，疼痛通常是单侧的，患者表现为严重的、尖锐的刺痛。TN患者的生活质量由于日常活动受损严重恶化，抑郁和其他精神疾病风险增高。针对已发表的随机对照试验的荟萃分析结果显示BTX-A是TN非常有效的替代治疗选择，能够显著降低难治性TN患者进行手术干预的需要[15]。多项双盲研究评估了BTX-A在带状疱疹后神经痛中的疗效。Xiao等[16]发现与利多卡因和安慰剂组相比，皮下注射BTX-A 7 d和3个月都能够显著减轻PHN疼痛，减少阿片类药物使用增加受试者睡眠时间。Apalla等[17]也发现安慰剂组对比，皮下注射BTX-A能够减轻PHN患者疼痛和改善睡眠质量。疼痛缓解的效应出现在给药1周后并持续到第16周。此外，BTX-A的使用风险很低，没有全身不良事件报告。然而，值得注意的是，BTX-A存在诱导抗毒素抗体的风险，可能会限制其重复长期使用，这对于临床有效性的影响还需要进一步研究[18]。

尽管已有大量临床试验为BTX-A在不同疼痛中的疗效提供了证据，然而这些临床研究数据存在参与者人数较少，缺乏标准化给药剂量和给药方式等问题。因此，仍缺乏高水平高质量的证据为疼痛科医生提供明确的指导方针。到目前为止，慢性偏头痛仍然是BTX-A唯一被批准的疼痛适应症[8]。未来的临床试验应该在研究设计、患者分层、测量结果和研究终点等方面更加标准化从而更好的探究临床应用BTX-A的疗效、耐受性和安全性。

2、A型肉毒毒素在PHN中的用法和疗效

目前临床治疗带状疱疹后遗神经痛的干预方式有很多，以药物治疗为主常用药物包括抗惊厥药、三环类抗抑郁药、阿片类止痛药、曲马多等。对于口服药物反应不良的患者，神经阻滞、脉冲射频、脊髓电刺激等可用作辅助治疗。然而，辅助治疗需要熟练的外科医生进行精准的定位，操作相对复杂[6]。由于PHN的病因复杂，导致单一药物治疗效果欠佳，副作用较大，因此临床多采用联合用药的方式[19]。然而，对BTX-A治疗PHN的用药方案尚未有共识，这里总结不同用药方案对于PHN的临床疗效和安全性，希望对BTX-A的临床应用提供更多参考。

2.1 BTX-A的用法和潜在副作用

在疼痛治疗的过程中，BTX-A的剂量和给药途径各不相同。大多数报告中，BTX-A皮内或皮下给药的剂量在2.5～7.5 U/cm2的疼痛面积。针对PHN患者注射时，患者仰卧或者侧卧，注射部位均沿神经走向，以神经分布近端为主，以压痛或触痛最敏感部位为注射点。注射前，疼痛区域可使用利多卡因乳膏进行表皮麻醉，减轻注射治疗时的疼痛感。表皮麻醉完成后对注射点进行常规消毒，将BTX-A使用生理盐水进行稀释后间隔1.5～2 cm进行点状皮下或皮内注射，总剂量由疼痛面积决定，不超过200 U[20]。头面、颈部按肉毒毒素美容注射的安全区域要求注射，注射点间隔1.5～2 cm, 每点注射 1 U 的BTX-A,注射总量为20～50 U。躯干、四肢的疼痛部位，注射点间隔1～1.5 cm, 每注射点注射 2 U 的BTX-A,注射总量为50～100 U[21]。BTX-A注射后3～5 d疼痛开始改善，患者疼痛评分明显下降。镇痛效果在7 d保持稳定并持续长达3个月。此外，BTX-A治疗能够改善睡眠，提高患者生活质量。BTX-A治疗最常见的副作用是注射过程中的疼痛，通常在注射1 d后出现。偶有注射部位出现局部皮肤感染的情况，但这种不良反应是在对象为糖尿病神经病变相关疼痛患者的随机对照试验中发生的，患者在3天口服抗生素治疗后感染会迅速好转[22]。疼痛部位位于肩部的PHN患者，在BTX-A注射后第2天出现疲劳感和上肢提举无力的情况，但在术后4周肌肉力量完全恢复，术后12周疲劳感完全消失。因此，整体来讲，BTX-A的注射是相对安全的[20]。

2.2 BTX-A的联合治疗、有效性及安全性评价

尽管BTX-A在治疗PHN的过程中，作用持续时间长，单次注射可维持3～6个月，但BTX-A起效慢，多在注射1周后才开始发挥作用[23]。因此，许多临床试验开始探究BTX-A联合其他治疗途径的效果。复方倍他米松由倍他米松磷酸钠与二丙酸倍他米松组成，主要通过抑制毛细血管扩张、减轻水肿、控制淋巴细胞浸润和吞噬作用减轻炎症反应从而达到止痛作用[24]。利多卡因是临床常用局部麻醉剂，在PHN治疗中应用广泛，患者耐受性好无系统性不良反应[25]。郑结成等[26]通过对150例PHN患者的临床用药观察研究发现，皮内注射复方倍他米松及利多卡因后立即原位局部注射BTX-A的整体疗效优于单独皮内注射复方倍他米松、利多卡因。联合注射的治疗方法在迅速缓解疼痛的同时未增加不良反应，提示联合用药具有可行性，有助于提高患者生活质量。普瑞巴林是临床治疗PHN的常用药物，然而单一使用普瑞巴林的治疗效果欠佳。BTX-A治疗PHN效果较好，但在临床应用的过程中发现在面部(额部、眼周、颊部)进行BTX-A治疗会出现类面瘫综合征[27]。梁俊明等[28]通过观察40对单独多点微量皮内注射BTX-A治疗和口服普瑞巴林胶囊联合多点微量皮内注射BTX-A的PHN患者的镇痛疗效和不良反应事件发现，口服低剂量的普瑞巴林与BTX-A联合治疗PHN能够降低患者的VAS疼痛评分，显著提升治疗效果同时不增加患者的不良反应。微量多点注射的方式，能够减轻局部神经元的麻痹，从而减少了不良事件的概率，用药更安全。尽管如此，PHN的药物治疗总体有效率偏低，可出现头晕、嗜睡等不良反应。脉冲射频(pulsed radiofrequency, PRF)是通过射频仪间断发出的脉冲式电流传导至针尖方向，脉冲射频电流在神经组织附件形成高电压，但是电极尖端温度不超过42℃,因此不会破坏运动神经功能，是近年来广泛应用于慢性神经病理性疼痛的一种方法。由于PRF对神经纤维无损伤、不良反应小等特点用于PHN的治疗，可以减轻神经自诱发痛，但对触痛的减轻不明显，且维持时间较短[20]。何磊等[29]通过对比40对分别接受BTX-A皮内注射联合PRF治疗与利多卡因皮内注射联合PRF治疗的PHN患者的临床预后发现，BTX-A皮内注射联合PRF能够更加有效的降低患者疼痛程度、改善睡眠质量、不增加不良反应。皮内注射BTX-A联合PRF治疗PHN综合了BTX-A镇痛作用时间长及PRF镇痛起效迅速的优势，安全有效，具有可行性。

对于BTX-A在治疗PHN中的使用剂量、注射部位等都缺乏专家共识、指南，并且其药物毒性尚未有在外周神经旁、背根神经节等部位的研究，此外，其在中枢与外周的镇痛机制仍未阐明，因此还需要更多临床和基础实验的进一步探究。

3、A型肉毒毒素治疗PHN可能的机制

目前关于带状疱疹后遗神经痛的发病机制尚未完全阐明，普遍认为与患处周围神经炎症、神经传导异常导致的自发疼痛与痛觉超敏有关。水痘-带状疱疹病毒感染诱发PHN,引起广泛的神经系统损伤，伴随背根神经节脱水、Wallerian变性、明显囊性变和神经节细胞数目减少，尤其是有髓神经纤维轴突减少并发生胶原化及背根神经节内炎性细胞浸润[19]。大量临床研究和实践结果显示，BTX-A治疗后受损周围神经可修复、炎症反应减轻，整体疗效显著。文献研究表明，BTX-A缓解疼痛的作用机制与其抑制患者局部外周感觉神经末梢相关物质的释放有关。这些外周感觉神经末梢释放的物质主要包括谷氨酸、血清P物质及神经激肽-1等。BTX-A也可以通过抑制神经源性炎症从而减少传入神经的冲动，缓解疼痛。

3.1 BTX-A对外周感觉神经系统的影响

3.1.1 抑制外周神经伤害性神经递质释放

有大量研究表明，BTX-A能够直接阻断外周感觉神经元释放伤害性神经递质。P物质是一种神经肽，在神经病理性疼痛的产生中发挥重要作用。P物质能够通过激活巨噬细胞和淋巴细胞增加炎症介质释放加重局部炎症反应，加重神经损伤引发持续性疼痛[30]。降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP)是一种感觉神经肽，与 偏头痛有明确的因果关系，并在疼痛调节中发挥广泛作用[31]。在小鼠初级感觉神经元培养中，BTX-A能够阻断KCl诱导的CGRP和P物质的释放[32]。在福尔马林诱导的大鼠后爪和颞下颌关节刺激模型的研究结果显示，外周注射BTX-A能够降低组织中谷氨酸和P物质的水平[33]。在人皮肤皮内注射BTX-A也能够减少谷氨酸和辣椒素的释放[34]。与之相反，Attal等检测了外周神经性疼痛患者的皮肤穿刺活检标本发现，BTX-A和生理盐水处理的对照组之间组织中P物质和CGRP的含量没有差异。关于BTX-A对伤害性神经递质的抑制作用在人体中的研究结果存在不一致因此还需要更多深入研究。研究显示，PHN患者体内P物质含量较高，而β-内啡肽分泌相对不足，从而诱发疼痛。许等[35]检测60例对照及BTX-A治疗PHN患者血浆发现BTX-A治疗4、8周后，在显著提高治疗效果缓解疼痛的同时能够减少患者血浆P物质水平、提高β-内啡肽的水平，这提示BTX-A可能通过抑制P物质释放、促进β-内啡肽分泌从而发挥镇痛作用。

3.1.2 抑制炎症反应

神经炎症也是引起PHN产生的重要因素，大量促炎因子释放提高了患者对伤害性刺激的敏感性，导致痛觉过敏加重疼痛症状[36]。值得注意的是，由于动物实验中相互矛盾的实验结果，BTX-A对于炎症的作用仍然是不确定的。Marino等[37]通过实验发现BTX-A和BTX-B注射能够减少福尔马林诱导的水肿和外周谷氨酸释放，提示BTX能够缓解炎症反应和疼痛。Zychowska等[38]发现足底注射BTX-A不仅能够缓解神经病理性疼痛相关行为，还恢复了神经损伤后收到干扰的神经免疫平衡。BTX-A降低了脊髓和DRG中CCI诱导的IL-1β和IL-18的水平，并同时增强了抗炎介质IL-1RA和IL-10的表达。相反，在足底注射卡拉胶或辣椒素引起的急性炎性疼痛模型中，BTX-A预处理减少了疼痛，但在组织水平并没有改善足底水肿或辣椒素诱导的血浆蛋白外渗。BTX-A对于疼痛和炎症的作用分离现象也使得关于BTX-A抗炎作用的机制研究存在很多争议。尽管如此，许小蕊等[35]也发现BTX-A治疗4周和8周后PHN患者血浆TNF-α、IL-6水平降低。以上结果表明BTX-A缓解PHN相关疼痛可能与抑制炎症反应、减少促炎因子释放有关。

3.1.3 影响感觉神经节的功能

研究显示，直接注射到大鼠三叉神经节的BTX-A能够减少福尔马林引起的口面部疼痛和下眶神经收缩引起的三叉神经痛[39]。在受损的感觉神经节中，BTX-A降低了疼痛诱导的伤害感受相关离子通道TRPV1、嘌呤受体P2X3和伤害感受肽前强啡肽的表达。值得注意的是，TRPV1受体只有细胞表面蛋白表达减少，而mRNA表达没有变化，提示BTX-A可能阻断了TRPV1向神经节感觉神经元表面的转位从而发挥作用[8]。Shimizu等[40]证实BTX-A可能从外周通过轴突转运到硬脑膜表达CGRP阳性的感觉神经元中从而降低硬脑膜感觉神经元中TRPV1的表达。BTX-A的这种机制为其在伴有脑膜传入的偏头痛中的疗效提供了可能的解释。SNAP-25是SNARE复合体的一个组成部分，参与了突触传递过程中的细胞胞吐过程。SNAP-25的失调与神经系统疾病和疼痛相关。抑制来自突触前膜的伤害性神经递质的释放是SNAP-25介导镇痛作用的机制。研究表明，BTX-A抗伤害作用依赖于其切割SNAP-25减少乙酰胆碱等释放的能力[41]。Wan等[42]利用树脂毒素(resiniferatoxin, RTX)构建PHN大鼠模型，发现BTX-A能够减轻大鼠疼痛，这一效应与促进背根神经节SNAP-25的表达有关。此外，BTX-A体外处理能够抑制大鼠背根神经节神经元细胞焦亡相关蛋白表达这一作用依赖于cAMP的表达。因此，BTX-A在体内可能通过上调cAMP减轻PHN期间大鼠背根神经节神经元凋亡从而达到缓解疼痛的效果。

尽管神经节是疼痛发生的重要部位，但是BTX-A的作用不止限于神经节内。理由是，神经节内注射BTX-A后并没有在24 h内引起快速的镇痛效应，这种注射的镇痛作用延迟了2 d才出现。这一结果表明，BTX-A对于疼痛的作用依赖于神经节外的轴突运输，最有可能的进入了中枢神经系统。

3.2 BTX-A的中枢作用

2006年，Luvisetto等[43]利用小鼠炎性疼痛模型证明了BTX-A不仅可以作用于外周，还可以作用于中枢神经系统。与局部皮下注射相比，椎管内注射BTX-A缓解疼痛的速度更快使用剂量更低。然而，如果是在脊髓上游神经系统如小脑延髓池内注射BTX-A则完全无效[44]。这一结果表明，BTX-A的中枢作用主要集中在与周围神经支配相关的脊髓节段。在脊髓注射BTX-A能够抑制从脊髓神经元释放的P物质，同时在脊髓水平降低c-Fos基因的表达[37]。BTX-A不仅在给药部位发挥镇痛作用，并且可以通过轴突运输到达并影响中枢神经系统。关节腔内注射BTX-A不仅能够抑制关节腔滑膜组织IL-1β的表达，还能够通过逆行轴突转运调节DRG中TRPV1的表达从而影响CFA诱导的关节炎大鼠的疼痛行为[45]。外周注射BTX-A能够在脊髓背角观察到切割的SNAP-25[46]。体外实验也表明，BTX-A能够直接抑制脂多糖(LPS)诱导的脊髓小胶质细胞活化[47]。P2X4R是一种嘌呤受体，主要在脊髓小胶质细胞中表达，据报道与神经性疼痛有关。周围神经损伤后，脊髓小胶质细胞中P2X4Rs的上调调节神经营养因子(BDNF)的释放在神经性疼痛中发挥重要作用[48]。BTX-A可能是通过影响P2X4R受体的表达和BDNF的分泌并随后恢复GABA能中间神经元的抑制作用从而发挥镇痛作用[13]。

4、小结

带状疱疹后遗神经痛(PHN)是带状疱疹最常见的慢性并发症，也是感染后最常见的神经病理性疼痛，其发病率随着年龄的增长而增加。PHN患者长期忍受疼痛折磨，身体健康受损，工作和生活质量下降，给个人和社会造成巨大的医疗和经济负担。大量随机对照临床试验结果表明A型肉毒毒素(BTX-A)对PHN具有长期镇痛效果，副作用发生率低，是安全有效和耐受性良好的治疗选择。此外，BTX-A联合常规镇痛药物复方倍他米松、利多卡因或普瑞巴林或结合脉冲射频的微创神经调理技术用于PHN也被临床试验证明能够显著提高后者镇痛效果，改善患者睡眠和生活质量，但不增加不良反应。机制上，BTX-A能够抑制外周神经末梢伤害性介质释放，调节中枢小胶质细胞活化和胶质细胞-神经元相互作用，从而发挥疗效。尽管如此，BTX-A在PHN治疗中仍然面临很多问题，包括给药剂量、注射途径和部位等缺乏指南和专家共识，在外周神经旁、背根神经节等部位的药物毒性尚未研究清楚，在中枢与外周的镇痛机制尚未阐明，因此仍需要更多临床和基础实验的深入探究。

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基金资助:国家自然科学基金面上项目(82173423); 深圳市基础研究专项(自然科学基金)基础研究面上项目(JCYJ20210324112213036); 深圳市南山区卫生健康系统科技重大项目(NSZD2023007､NSZD2023051); 深圳市南山区卫生科技项目(NS2022027);

文章来源:张银连,张景瑜,柴宝,等.A型肉毒毒素在带状疱疹后遗神经痛中的疗效及作用机制[J].皮肤科学通报,2024,41(04):372-378.