癫痫是神经系统慢性疾病，全球约有5 000万癫痫患者[1]。大部分患者通过服用抗癫痫药物可有效抑制癫痫发作，但仍有约30%的患者被确诊为药物难治性癫痫[2],需通过外科手术切除癫痫病灶进行治疗[3]。癫痫病灶是指为了完全终止癫痫发作所需切除(或阻断连接)的大脑皮质区域，是一种理论上的概念，往往需要根据手术结果进行回顾性鉴别，难以在术前预知，因而临床上常用癫痫发作始发区代替病灶进行术前评估[4]。

高频振荡节律(80～500 Hz)是一种反映神经元同步瞬变活动的局部场电位，与癫痫发作始发区密切相关[5],手术切除产生高频振荡节律的大脑组织可治疗癫痫[6]。根据频率范围，高频振荡节律通常又分为Ripples(Rs, 80～250 Hz)和Fast ripples (FRs, 250～500 Hz)[7]。由于Rs和FRs对发作始发区定位作用不同，通常分别进行检测。由于患者自身和环境因素影响(如眼电、心电、肌电和高频噪声等),脑电信号中的高频振荡节律通常淹没在尖峰和伪迹等干扰噪声之中[8]。同时，高频振荡节律是一种稀疏的异常脑电信号，其数量明显少于正常的非高频振荡节律信号[9],因而存在类别不平衡。这种类不平衡常常会使分类器偏向非高频振荡节律，易将高频振荡节律误检为非高频振荡节律。针对以上问题，本文提出一种基于降噪自编码网络和集成分类器的检测方法[10]。该方法采用降噪自编码网络提取脑电信号的时频域特征，减少噪声干扰对检测结果的影响；提出带样本权重调节因子的基于自适应提升的支持向量机集成分类器，通过调节因子进一步调节分类器训练样本的权重，克服类别不平衡问题。结合降噪自编码网络和集成分类器，降低检测误报率。

高频振荡节律检测方法往往需借助复杂的数学知识和计算工具，极大限制了其在非技术研究人员和临床医生中的使用，设计专门的高频振荡节律检测软件显得非常迫切。Chaibi等[11]和Navarrete等[12]分别设计了基于短时能量和基于希尔伯特变换的高频振荡节律检测软件，但缺少发作始发区定位功能，难以直接将检测得到的高频振荡节律用于定位发作始发区。此外，由于检测方法通常存在误报问题[13],需对检测获得的高频振荡节律进行校验，但如何校验在已有软件设计过程中未充分予以考虑。

基于以上分析，本文拟设计一种新的癫痫高频振荡节律检测与发作始发区定位系统软件，简称HFOLab(high-frequency oscillation laboratory),以协助医生治疗癫痫。HFOLab具有如下独特功能：(1) 封装高频振荡节律自动检测方法和发作始发区定位方法，可直接将检测获得的高频振荡节律用于定位发作始发区；(2) 开发高频振荡节律辅助校验功能，协助专家筛除检测获得的假阳性高频振荡节律；(3) 开发高频振荡节律辅助检测功能，协助专家标记高频振荡节律。

1、软件总体结构

采用模块化的软件设计方法，将HFOLab总体结构分为三个模块：人机交互模块、数据处理模块和数据管理模块，各个模块又由多个子模块组成，如图1所示。人机交互模块用来快速选出要处理的脑电信号，并可视化处理结果；数据处理模块用来对脑电信号进行滤波、数据分析，检测并校验高频振荡节律，以及定位发作始发区；数据管理模块用来读取、筛选脑电信号数据，并保存相关结果。

图1 HFOLab总体结构

2、高频振荡节律检测与发作始发区定位方法

高频振荡节律检测和发作始发区定位是HFOLab的关键功能，决定其应用价值。由于脑电信号的噪声干扰以及高频振荡节律与非高频振荡节律之间的类别不平衡会降低高频振荡节律检测精度，HFOLab采用基于降噪自编码网络和集成分类器的检测方法[10]来自动检测高频振荡节律。同时，针对生理性高频振荡节律降低发作始发区定位精度问题，采用基于病理性高频振荡节律识别的方法定位发作始发区。

2.1 基于降噪自编码网络和集成分类器的检测方法

基于降噪自编码网络和集成分类器的检测方法包括初始检测、特征提取和特征分类3个步骤。

步骤1:初始检测。利用希尔伯特变换提取滤波脑电信号的包络并调节包络阈值。若滤波信号的包络连续6 ms超过阈值，则将该信号认为疑似事件，同时合并间隔少于5 ms的疑似事件。如果疑似事件超过30 ms, 则将其时间轴中心点前后固定长度(Rs 100 ms, 前后各50 ms; FRs 50 ms, 前后各25 ms)的滤波信号作为疑似高频振荡节律。

步骤2:特征提取。先利用复Morlet小波变换[14]获取疑似高频振荡节律的时频图，然后训练具有三层隐含层的降噪自编码网络(各隐含层节点数量分别为800、400和200),用于提取时频域特征。该网络的输入为疑似高频振荡节律的时频图，输出为提取到的特征向量。

步骤3:特征分类。训练带样本权重调节因子的基于自适应提升的支持向量机集成分类器，识别疑似高频振荡节律中的高频振荡节律。

2.2 基于病理性高频振荡节律识别的定位方法

高频振荡节律包括生理性高频振荡节律和病理性高频振荡节律。患者正常的皮质功能区在执行记忆、视觉和语言等任务时产生的生理性高频振荡节律会影响发作始发区定位结果。因此，在HFOLab中，采用基于病理性高频振荡节律识别的定位方法。首先识别病理性高频振荡节律，然后利用病理性节律定位发作始发区，以减少生理性节律影响，提高定位特异性。该方法具体步骤如下。

步骤1:以高频振荡节律的小波熵、短时能量和相似性为特征向量，利用高斯混合模型[15]将疑似高频振荡节律聚类为两个子类。计算各子类的平均小波熵、平均短时能量和平均相似性，并认为满足平均小波熵大、平均短时能量大，且平均相似性小这三个条件中至少两个的子类为病理性高频振荡节律。

步骤2:利用箱线图统计所有导联的病理性高频振荡节律的数量，并设置数量阈值Nthr=max[1,Q2-1.5(Q3-Q1)],其中Q1、Q2、和Q3分别为箱线图的下四分位数、中位数和上四分位数。若某导联的病理性高频振荡节律数量超过Nthr,则认为该导联覆盖的大脑皮质是发作始发区。

3、软件设计与实现

采用MATLAB语言，在MATLAB 2014b软件的图形用户界面进行编程，打包成可执行文件，并在Windows环境下运行。开发硬件环境为：Intel Core i5-4590 CPU,内存4 GB,硬盘500 GB。HFOLab的程序流程如图2所示。输入癫痫脑电数据后，先依次对其进行滤波和数据分析，然后选择高频振荡节律检测模式。若为自动检测模式，则采用2.1节所提出的基于降噪自编码网络和集成分类器的检测方法，由HFOLab自动检测高频振荡节律，并可选择对检测得到的高频振荡节律进行量化分析，由专家根据量化分析结果校验高频振荡节律，筛除假阳性节律；若为辅助检测模式，HFOLab则作为辅助检测工具，协助专家标记高频振荡节律。最后，采用2.2节所提出的基于病理性高频振荡节律辨识的定位方法，检测出发作始发区。

图2 HFOLab程序流程

3.1 人机交互模块

HFOLab的人机交互界面如图3所示，该界面简洁且具有良好的交互性，主要包括9部分：① 菜单栏，包括文件与帮助菜单；② 工具栏，包括打开、保存、移动、放大和缩小工具；③ 高频振荡节律辅助检测功能开关；④ 主要结果显示区域；⑤ 软件运行状态提示信息；⑥ 脑电信号基本信息面板；⑦ 信息设置面板，可在文本框中直接输入欲设置的信息或点击相应文本框右侧的三角形控件进行快速设置；⑧ 数据处理面板；⑨ 结果面板。

3.2 数据处理模块

数据处理模块由6个子模块组成：滤波、数据分析、高频振荡节律自动检测、高频振荡节律辅助校验、高频振荡节律辅助检测和发作始发区定位。

(1) 滤波：

滤波子模块用来获取感兴趣的脑电信号频率分量。考虑到高频振荡节律(80～500 Hz)通常分为Rs(80～250 Hz)和FRs(250～500 Hz),通过MATLAB的FDATool工具箱，在HFOLab中设计3个数字带通滤波器，通带频率分别为80～500 Hz、80～250 Hz和250～500 Hz。此外，为避免工频干扰，还设计50 Hz倍频陷波器和60 Hz倍频陷波器。

(2) 数据分析：

数据分析子模块用来对脑电信号进行时域、频域和时频域分析。时域分析获得信号的时域波形图，频域分析通过快速傅里叶变换获得信号的幅值谱，时频域分析通过复Morlet小波变换获得信号的时频图。通过“时域图”、“频域图”或“时频图”控件进行相应的分析，并将分析结果显示在主要结果显示区域。

(3) 高频振荡节律自动检测与辅助校验：

高频振荡节律自动检测子模块采用2.1节所述基于降噪自编码网络和集成分类器的检测方法来编程实现，通过主界面的“开始检测”控件进行检测。

考虑到检测方法可能存在误报问题，设计高频振荡节律辅助校验模块来协助专家校验高频振荡节律，以筛除假阳性节律。根据广泛认可的高频振荡节律的定义[16](在80～500 Hz带通滤波后，至少4个明显高于基线的连续振荡，Rs的持续时间为80～100 ms, FRs的持续时间为30～50 ms),先采用如下6个指标对高频振荡节律进行量化：开始位置、结束位置、持续时间、最大幅值、频谱质心和振荡次数。检测高频振荡节律后，通过人机交互界面的“量化分析”控件对选择的高频振荡节律进行量化分析，并将上述6个量化指标值显示在人机交互界面的顶部，如图3所示。然后，为方便专家直观判断选择的高频振荡节律是否为真阳性，在HFOLab中同时显示该节律的陷波滤波波形、带通滤波波形和时频图(高频振荡节律对应的陷波滤波波形和带通滤波波形标记为红色，其他波形为蓝色)。若专家根据量化分析结果认为选择的高频振荡节律是真阳性节律，则通过“真阳性”控件记录该节律。在校验过程中，可随时通过“保存校验”控件来保存记录的真阳性节律。这里，可通过在“量化分析”控件下方文本框的反斜杠前面直接输入待校验的高频振荡节律序号，或通过该文本框下面的两个三角形控件快速选择上一个和下一个节律。

图3 人机交互界面(展示高频振荡节律辅助校验结果)

(4) 高频振荡节律辅助检测：

高频振荡节律辅助检测子模块用于辅助专家对高频振荡节律进行人工标记。为方便标记，在HFOLab中提供两个跟随鼠标左右移动的光标，点击鼠标左键可选择光标位置，右键取消选择。这两个光标之间的脑电信号为被标记的信号，并以红色波形显示出来，如图4所示。与量化分析子模块类似，辅助检测子模块也同时显示标记信号的陷波滤波波形、带通滤波波形和时频图，并采用开始位置、结束位置、持续时间、最大幅值、频谱质心和振荡次数来量化标记的信号。若专家通过观察和分析认为标记的信号是高频振荡节律，则可通过“是节律”控件记录该信号，同时也可以通过“保存检测”控件来保存所有标记的高频振荡节律信号。

(5) 发作始发区定位：

发作始发区定位子模块用来定位癫痫患者的发作始发区，其主要根据2.2节所提出的基于病理性高频振荡节律辨识的定位方法来编程实现。检测高频振荡节律后，通过人机交互界面的“开始定位”控件完成定位，同时在“发作始发区”文本框中显示定位结果，如图4所示。

3.3 数据管理模块

数据管理模块包括数据读取、数据筛选和数据保存三个子模块，具体设计及实现方法如下。

(1) 数据读取：

数据读取子模块用来将存储在计算机磁盘的癫痫脑电数据读入内存中，以便对其进行处理。单击人机交互界面的数据处理面板的“输入数据”控件，在弹出的子窗口内双击存储脑电数据的文件读取数据，然后在基本信息面板内会显示输入数据的基本信息，如文件名、采样频率、采样时间和导联数目。

(2) 数据筛选：

数据筛选子模块用来筛选出感兴趣的癫痫脑电数据。在人机交互界面的信息设置面板设置感兴趣的脑电数据的基本信息，如导联序号、信号长度、起始位置和信号频率等，然后通过时域图、频域图或时频图等方式对符合筛选条件的数据进行可视化，并将可视化的结果显示在人机交互界面的主要结果显示区域。若欲筛选出所有导联在某一时间段内的所有数据，则设置导联序号为“all”;若欲筛选出单个导联的全部数据，则设置信号长度为“all”。

(3) 数据保存：

数据保存子模块用来保存癫痫脑电信号滤波、数据分析、高频振荡节律检测和校验，以及发作始发区定位结果。通过工具栏的“保存”工具、文件菜单的“保存”或“另存为”选项，将数据分析结果保存为.png或.jpg图片，将滤波处理、高频振荡节律检测、校验和发作始发区定位结果保存为.mat或.xlsx文件。为节省存储空间，以矩阵形式保存高频振荡节律的索引信息，而不是保存整段高频振荡节律数据。矩阵的每行保存一段高频振荡节律索引(第1列为高频振荡节律导联序号，第2列为起始位置，第3列为结束位置)。

图4 高频振荡节律辅助检测

4、初步试验验证及结果分析

采用公开数据库[17]的20名难治性癫痫患者的颅内脑电数据验证HFOLab在高频振荡节律检测和发作始发区定位方面的有效性。该20名患者通过手术切除高频振荡节律发生率高的皮质区域后，其中13名患者无癫痫复发(ILAE 1)。该脑电数据是通过硬膜下网格和深度电极以2000 Hz采样频率长期记录获得，平均每位患者的采样时间约96 min, 并标记了Rs、FRs和切除的发作始发区。

应用HFOLab软件处理这些数据的具体操作步骤如下。

步骤1:双击软件安装包安装HFOLab并运行，单击主界面的“输入数据”控件，输入脑电数据。

步骤2:单击软件主界面的“滤波处理”控件，获取感兴趣的脑电信号分量。

步骤3:设置导联序号、信号长度、起始位置和信号频率等信息，单击“时域图”、“频域图”和“时频图”控件，分别对脑电信号进行时域、频域和时频域分析，并单击工具栏中的“保存”控件保存结果。

步骤4:选择高频振荡节律检测模式。若选择自动检测模式，则单击主界面的“开始检测”控件，由HFOLab软件自动检测高频振荡节律，其检测结果被自动保存为.xlsx文件。检测20名患者Rs的平均灵敏度和平均误报率分别为92.4%和9.2%,FRs的平均灵敏度和平均误报率分别为90.3%和10.7%(这里灵敏度表示HFOLab将数据集标记的高频振荡节律检测为高频振荡节律的百分比，误报率表示HFOLab将数据集标记的非高频振荡节律误报为高频振荡节律的百分比。灵敏度越大，误报率越小，表示HFOLab的检测性能越好)。若选择辅助检查模式，则单击主界面的高频振荡节律辅助检测功能开关(图3中的标志3),辅助检测界面如图4所示。在图4中，辅助检测功能清晰展示了患者1的导联15中从第17秒到第18秒的脑电信号的陷波滤波波形、带通滤波波形和时频图(80～250 Hz),光标1和光标2的位置分别确定了标记信号的开始位置和结束位置，并以红色曲线突出标记的信号。结合标记信号的量化分析结果(开始位置为第17.375秒，结束位置为第17.477秒，持续时间102 ms, 最大幅值10.66 μV,频谱质心111 Hz, 振荡次数9),为专家标记高频振荡节律提供依据。

步骤5:单击主界面的“量化分析”控件进入高频振荡节律辅助校验功能，如图3所示。在图3中，辅助校验功能将患者1导联10的第6段Rs(共59段Rs)突出显示为红色，并列出其量化分析结果。量化分析结果表明，该段Rs的开始位置为第14.331秒，结束位置为第14.430秒，持续时间100 ms, 最大幅值13.24 μV,频谱质心141 Hz, 振荡次数9。高频振荡节律辅助校验功能的陷波滤波波形、带通滤波波形、时频图和量化分析结果可为专家校验高频振荡节律提供依据。

步骤6:单击主界面的“开始定位”控件，获得发作始发区定位结果并显示在主界面的“发作始发区”文本框(见图4)。将定位结果与数据集标记的发作始发区对比，采用灵敏度和特异性评估HFOLab的定位性能，其中灵敏度表示HFOLab将标记的发作始发区定位为发作始发区的百分比，特异性表示HFOLab将标记的非发作始发区定位为非发作始发区的百分比。20名患者的整体定位灵敏度和特异性分别为78.9%和77.4%,说明HFOLab可以正确识别患者78.9%的发作始发区和77.4%的非发作始发区。

5、讨论与结论

与Chaibi等[11]和Navarrete等[12]设计的两种高频振荡节律检测软件相比，HFOLab具有如下优势：(1) 封装了高频振荡节律检测方法和发作始发区定位方法，可同时检测高频振荡节律和定位发作始发区，得到术前评估所需的发作始发区位置信息；(2) 采用的高频振荡节律检测方法减少了噪声干扰和高频振荡节律与非高频振荡节律之间的类别不平衡影响，获得的检测灵敏度(Rs: 92.4%,FRs: 90.3%)高于Chaibi等的(Rs: 45.7%,FRs: 46.5%)和Navarrete等的(Rs: 72.0%,FRs: 71.2%),误报率(Rs: 9.2%,FRs: 10.7%)低于Chaibi等的(Rs: 39.1%,FRs: 31.2%)和Navarrete等的(Rs: 36.5%,FRs: 33.1%)。

更重要的是，针对检测方法存在误报问题，HFOLab提供了高频振荡辅助校验功能，可协助专家对检测方法获得的高频振荡节律进行校验，以筛除假阳性节律。由于目前专家人工检测标记的高频振荡节律仍然是评估检测算法的重要参考，HFOLab提供了辅助检测功能，可协助专家快速标记出高频振荡节律。同时，HFOLab的数据筛选功能可以帮助专家快速选出需要分析的脑电数据，结果清晰展示了高频振荡节律检测、量化分析和发作始发区定位结果，使HFOLab具有直观的人机交互界面。

本文基于MATLAB的图形用户界面设计了癫痫高频振荡节律检测与发作始发区定位系统软件HFOLab, 并生成.exe可执行文件，可脱离MATLAB在Windows平台独立运行，便于实际应用。数据处理模块使HFOLab既可以通过算法自动检测高频振荡节律和定位发作始发区，也可以辅助专家人工校验和标记高频振荡节律，满足多种应用需求。人机交互模块使HFOLab操作方便，结果展示清晰。数据管理模块使HFOLab快捷筛选感兴趣的信号，保存需要的结果，供研究者进行后续分析。采用20名患者的脑电数据，初步验证了HFOLab的有效性。HFOLab可作为癫痫术前评估工具，对推动应用高频振荡节律定位发作始发区的临床试验具有重要参考意义。

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基金资助:国家自然科学基金资助项目(61733016); 湖北省自然科学基金创新群体项目(2015CFA010); 高等学校学科创新引智计划项目(B17040)资助;

文章来源:覃宏振,万雄波,杜玉晓,等.癫痫高频振荡节律检测与发作始发区定位系统软件设计[J].北京生物医学工程,2024,43(03):267-273+279.