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IgA肾病患者使用肾素血管紧张素系统抑制剂的研究

2024-07-23 9 上传者：管理员

摘要：目的调查根据指南及质控标准应使用肾素血管紧张素系统（RAS）抑制剂治疗的IgA肾病患者RAS抑制剂的实际使用率、用药剂量、治疗效果及未使用的原因。方法选择2019年1月至2023年6月在复旦大学附属中山医院厦门医院诊断为原发性IgA肾病且根据指南和质控标准有RAS抑制剂使用适应证而无禁忌证[尿蛋白定量≥0.5 g/d且肾小球滤过率（eGFR）≥30 ml/min、无肾动脉狭窄或低血压]的患者154例，将其中使用RAS抑制剂且随访资料完整的患者122例，根据是否使用糖皮质激素分为RAS抑制剂联合激素组（52例）、RAS抑制剂组（70例），收集患者的临床资料、肾脏病理及实验室指标，记录患者RAS抑制剂及糖皮质激素使用情况，随访尿蛋白、血清肌酐、eGFR、钾及血压等变化情况并进行统计分析。结果 154例患者中有132例使用RAS抑制剂治疗，RAS抑制剂的使用率为85.7%,87.1%的患者使用了标准剂量，3.8%的患者使用了0.5倍剂量，9.1%的患者使用了双倍剂量。无论是否联用糖皮质激素，RAS抑制剂治疗后，患者尿蛋白排泄均较治疗前下降[0.30(0.15,0.66)g/d vs. 1.83(1.21,2.37)g/d,0.33(0.20,0.61)g/d vs. 1.05(0.70,1.63)g/d](P<0.05),eGFR维持稳定。未使用RAS抑制剂的患者22例，其中10例因轻中度肾功能不全未用药，5例因合并急性肾损伤（AKI）未使用，4例因基础血压<100/60 mmHg未使用，1例因高钾血症未使用。结论 RAS抑制剂可减少IgA肾病患者尿蛋白排泄，大部分IgA肾病患者能遵循指南使用RAS抑制剂治疗，未用药的主要原因是轻中度肾功能不全和基础血压偏低，严密监测肾功能和血压可能有助于提高RAS抑制剂的使用率。

关键词：
IgA肾病
肾小球滤过率
肾素血管紧张素系统抑制剂
蛋白尿
质量控制
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IgA肾病是全世界范围内最常见的肾小球疾病之一，也是我国最常见的原发性肾小球肾炎[1]，是目前终末期肾病的主要病因。IgA肾病发病机制复杂，80%的患者为青壮年[2]，确诊20年内，约36%的成人IgA肾病患者会逐渐发展为终末期肾病[3]。RAS抑制剂治疗可减少IgA肾病患者蛋白尿，延缓肾小球滤过率（eGFR）下降。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南及我国的肾脏病临床路径均建议将RAS抑制剂治疗作为尿蛋白定量≥0.5 g/d的IgA肾病患者的基础治疗之一[4-5]。2020年国家卫生健康委员会正式公布的《肾病专业医疗质量控制指标2020版》也将RAS抑制剂的使用率作为IgA肾病的质量控制指标之一[6]。为进一步了解临床实际工作中对指南及诊疗规范的遵循情况及阻碍因素，本研究对复旦大学附属中山医院厦门医院符合指南用药推荐的IgA肾病患者使用RAS抑制剂的情况进行了调查及分析。

1、资料与方法

1.1研究对象

以2019年1月至2023年6月在复旦大学附属中山医院厦门医院诊断为原发性IgA肾病且根据指南和质控标准有RAS抑制剂使用适应证而无禁忌证的患者为研究对象。RAS抑制剂使用的适应证，根据KDIGO指南[4]及肾脏病临床路径[5]定义为尿蛋白定量≥0.5 g/d;RAS抑制剂使用的禁忌证，根据肾病质控标准[6]定义为①eGFR<30 ml/min，②双侧肾动脉狭窄，或只有单侧肾脏且肾动脉狭窄，③血压<90/60 mmHg。本研究经复旦大学附属中山医院厦门医院伦理委员会批准（B2023-134R），所有患者均签署知情同意书。

1.2研究方法

依托复旦大学附属中山医院厦门医院IgA肾病质量控制数据库平台及住院患者病历系统和门诊患者病历系统。收集患者的年龄、性别、合并症、血压、血红蛋白、白蛋白、肌酐、eGFR、血钾、维生素D、24 h尿蛋白定量、尿红细胞计数、肾脏病理的Lee分级、MESTC评分、RAS抑制剂及糖皮质激素的使用情况，以及随访期间患者的血压、24 h尿蛋白定量、血清肌酐、eGFR、血钾等指标变化情况，统计分析RAS抑制剂的使用率、用药剂量、治疗效果及未用药原因。依据《肾病专业医疗质量控制指标2020版》，IgA肾病患者RAS抑制剂的使用率=使用RAS抑制剂的IgA肾病患者数/同期适合使用RAS抑制剂的IgA肾病患者数×100%，分母表示根据指南及临床路径应使用RAS抑制剂且无用药禁忌证的患者例数，分子表示分母人群中实际使用RAS抑制剂的患者例数。

1.3统计学方法

采用SPSS 26.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以表示，组间比较采用t检验。非正态分布以M(P25,P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料采用例数和构成比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P<0.05为差异有统计学意义。

2、结果

2.1 IgA肾病患者RAS抑制剂的使用率及用药剂量

2019年1月至2023年6月在复旦大学附属中山医院厦门医院行肾活检并诊断为原发性IgA肾病的患者272例，其中适合RAS抑制剂治疗（尿蛋白定量≥0.5 g/d、eGFR≥30 ml/min且未存在肾动脉狭窄或低血压状态）的患者154例，实际使用RAS抑制剂治疗的患者132例，IgA肾病患者RAS抑制剂的使用率为85.7%。CKD1-2期（eGFR≥60 ml/min）患者RAS抑制剂的使用率为91.0%(81/89),CKD3期（30 ml/min≤eGFR<60 ml/min）患者RAS抑制剂的使用率为78.5%(51/65）。以缬沙坦80 mg、氯沙坦50 mg、坎地沙坦4 mg、厄贝沙坦75 mg为标准剂量，有115例（87.1%）患者使用了标准剂量，5例（3.8%）患者使用了0.5倍剂量，12例（9.1%）患者使用了双倍剂量。

2.2 IgA肾病患者使用RAS抑制剂效果分析

132例使用RAS抑制剂的患者中，随访资料完整的有122例，中位随访时间为18.5个月，43.4%的患者合并高血压，治疗前尿蛋白定量1.38(0.85,2.13)g/d，治疗后尿蛋白定量下降至0.30(0.19,0.61)g/d(P<0.05）。根据是否联合使用糖皮质激素治疗分为RAS抑制剂联合激素组（52例）和RAS抑制剂组（70例）。两组患者的一般资料、Lee分级及治疗前后24 h尿蛋白定量、血清肌酐、eGFR及血钾情况见表1。RAS抑制剂联合激素组患者的年龄小于RAS抑制剂组[（38.8±11.2）岁vs.(44.4±13.1）岁]（P<0.05），尿蛋白定量高于RAS抑制剂组[1.83(1.21,2.37)g/d vs.1.05(0.70,1.63)g/d](P<0.05），治疗后两组患者尿蛋白定量均较治疗前明显下降[0.30(0.15,0.66)g/d vs.1.83(1.21,2.37)g/d,0.33(0.20,0.61)g/d vs.1.05(0.70,1.63)g/d](P<0.05），两组中各有1例患者出现eGFR下降超过50%，总体eGFR维持稳定。RAS抑制剂组有3例患者用药后，因低血压症状减少了RAS抑制剂剂量，1例患者出现高钾血症，联合使用聚苯乙烯磺酸钙散降钾治疗。RAS抑制剂联合激素组有1例因低血压症状而减少剂量。

2.3 IgA肾病患者未使用RAS抑制剂原因分析及治疗情况

IgA肾病适合使用RAS抑制剂但未使用的患者22例，其中5例患者因合并急性肾损伤（AKI）未使用，4例因基础血压偏低（<100/60 mmHg）未使用，1例因高钾血症（血钾5.5 mmol/L）未使用，其余12例患者未使用的原因不详，其中有10例患者的肌酐水平高于正常，平均肌酐值为175μmol/L，推测因医师或患者担心血肌酐进一步升高而未用药。5例合并AKI的患者中，有1例失访，4例在AKI原因纠正后尿蛋白定量<0.5 g/d，肾功能好转。除5例AKI的患者外，其余17例未使用RAS抑制剂的IgA肾病患者中，12例使用了激素和（或）免疫抑制剂治疗，中位随访14个月，2例患者eGFR下降>50%。

表1使用RAS抑制剂治疗的IgA肾病患者的一般资料和治疗效果分析

注：*RAS抑制剂组与RAS抑制剂联合激素组比较；#与治疗前比较，P<0.05。eGFR：肾小球滤过率

3、讨论

原发性IgA肾病的治疗侧重于优化支持治疗，包括优化血压控制、使用RAS抑制剂减轻蛋白尿，以及适当改变生活方式等。免疫抑制治疗可改善IgA肾病的结局，但因毒性反应重，仅用于最佳支持治疗后进展至终末期肾病的风险仍较高的患者或肾活检提示有活动性增生性病变或新月体时[7]。RAS抑制剂的治疗可使慢性肾脏病（CKD）患者的尿蛋白排泄量减少30%～35%[8]，显著下降进展至终末期肾病的风险，且治疗效果与RAS的剂量相关，RAS剂量越大，蛋白尿减少程度越大，CKD相关的死亡风险则越低[9-10]。一项针对IgA肾病的研究也证实，与非RAS类降压药相比，RAS抑制剂可使尿蛋白定量≥0.5 g/d的患者尿蛋白减少55%，并可显著降低肾小球滤过率下降的风险[11]。而对尿蛋白定量<0.5 g/d的患者，RAS抑制剂似乎并无优势[12]。因此，多项指南及临床路径均推荐对尿蛋白定量≥0.5 g/d的IgA肾病患者使用RAS抑制剂治疗[4-5]。本研究中，当患者尿蛋白定量>1.2 g/d时，临床医生倾向于RAS抑制剂联合糖皮质激素治疗，IgA肾病患者无论是单用RAS抑制剂或联合使用激素治疗，其尿蛋白均能明显下降，联合激素治疗者下降幅度更大。

在实际临床治疗中，患者的用药可能受各种原因影响。有研究发现，临床实际使用RAS抑制剂的情况与指南推荐之间存在较大的差距，表现为未处方或处方剂量低于推荐剂量[13-14]。影响CKD患者使用RAS抑制剂的主要原因包括高钾血症、低血压及血肌酐升高等。RAS抑制剂的使用会减少钾的排泄，增加高钾血症的风险[15]。当出现高钾血症后，有22%～47%的患者会减少剂量或停药[16]。但实际上，在合并高钾血症的CKD患者中，与继续使用RAS抑制剂相比，停用RAS抑制剂会导致更高的死亡和心血管事件风险[17]。少数使用RAS抑制剂治疗的CKD患者可能会出现不能耐受的低血压症状，或虽然无明显低血压症状，但收缩压低于110 mmHg。有研究认为，收缩压低于110 mmHg可能与CKD进展的较高风险相关[18]，对这部分患者是否需要减量或停药目前尚无定论。使用RAS抑制剂治疗的CKD患者可能出现血清肌酐升高，血清肌酐升高超过30%，则与不良肾脏结局相关[19-20]，一般建议用药后血清肌酐升高超过30%的患者停药。

在本调查中，IgA肾病合并高钾血症的患者并不多，154例患者中，仅1例在治疗前存在高钾血症，132例接受RAS抑制剂治疗的患者中，仅1例（0.8%）并发高钾血症，联合降钾治疗，未停用RAS抑制剂。这可能与IgA肾病多见于青中年患者，较少合并慢性心衰、糖尿病及较少合用β受体阻滞剂或非甾体类抗炎药有关。4例患者因治疗前血压低于100/60 mmHg未使用RAS抑制剂治疗，132例接受RAS抑制剂的患者中，有4例（3.0%）因低血压症状减少了药物剂量，2例（1.5%）在随访期间出现eGFR下降超过50%。这些说明，IgA肾病患者使用RAS抑制剂治疗时的不良事件发生率较低，用药相对安全，对于轻中度肾功能不全或基础血压偏低的患者，仍可在严密监测肾功能和血压的情况下使用RAS抑制剂。

对于在AKI时是否使用RAS抑制剂治疗，目前尚无定论。RAS系统作用机制复杂，其在体内可能兼具诱导AKI及治疗AKI的作用[21]。有研究显示，心脏术后AKI的患者使用RAS抑制剂可降低患者AKI转化为CKD的风险[22]，本研究中，5例未使用RAS抑制剂的AKI患者，肾脏病理提示合并存在急性或亚急性肾小管间质性肾炎，经对症治疗后，肾功能好转且尿蛋白<0.5 g/d。在临床中可能需要根据AKI的具体原因及发病机制来决定是否使用RAS抑制剂治疗。

综上所述，大部分符合指南推荐用药的IgA肾病患者能遵循指南使用RAS抑制治疗，且治疗效果良好，不良事件发生率低。未用药的主要原因包括轻中度肾功能不全、用药前基础血压较低及合并存在AKI或高钾血症等，对有用药风险的患者，可在严密监测肾功能及血压的情况下从小剂量用起，以提高IgA肾病患者RAS抑制剂的使用率，改善患者的长期预后。

参考文献:

[5]陈香美,蔡广研,刘述文.肾脏病科临床路径[M].北京:人民军医出版社,2018:102-109.

[6]国家卫生健康委医院管理研究所.医疗质量管理与控制指标汇编4.0版[M].北京:中国科学技术出版社,2023:88-101.

基金资助:福建省2023年省级临床重点专科建设项目,厦门市自然科学基金项目(3502Z202374020)

文章来源:李彩凤,林丽瑜,黄英,等.IgA肾病患者使用肾素血管紧张素系统抑制剂的真实世界研究[J].实用药物与临床,2024,27(07):506-510.