急性痛风性关节炎是痛风急性发作期的首发症状，主要临床表现为关节及周围软组织明显的红肿热痛，活动不利，严重者可导致关节变形甚至致残。随着生活方式的改善和生活水平的提高，本病的发病率呈上升趋势。近年来，关于AGA的实验研究不断深入，动物造模是实验中至关重要的环节。现代研究认为，AGA是由尿酸钠晶体（MSU）沉积在关节周围而引起的炎症反应。MSU沉积可引起关节液中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等炎症因子表达水平显著升高，造成白细胞、淋巴细胞、中性粒细胞等炎症细胞快速增多，使炎症局部充血、水肿，从而引起关节及关节周围组织发生红肿热痛的炎症反应[1,2]。因此，由尿酸钠诱导的AGA动物模型可模拟人类AGA的发病机制[3]。现对国内外有关尿酸钠制备AGA动物模型的文献进行整理归纳概述，为今后深入研究提供参考。

1、造模动物选择

1.1鼠类

Khameneh等[4]通过实验发现MSU中含有的补充蛋白可以调节C57BL/6、BALB/c小鼠体内中性粒细胞与单核细胞数量，从而诱导AGA模型小鼠形成。赵巴根那等[5]选用清洁级大鼠造模，用6号注射针将0.025g/mL的尿酸钠溶液0.2mL注入胫骨肌腱内侧踝关节腔，形成AGA模型。黄敬群等[6]选用雄性SD大鼠造模，用6号注射针将3%尿酸钠溶液100μL注入大鼠右后肢踝关节后侧胫骨跟腱内的关节腔，结果发现模型组大鼠各时间点的肿胀率、扭体反应与空白组比较，差异均有统计学意义（P<0.05），说明AGA模型制备成功。田培燕等[7]选用SPF级大鼠制备AGA模型，将5%尿酸钠溶液0.1mL缓慢注入大鼠右踝关节背侧胫跗关节腔，结果步态评分、大鼠踝关节肿胀程度及病理检查均提示造模成功。周忠光等[8]选用昆明雄性小鼠造模，在乙醚麻醉小鼠的右侧足底部注射2.5%尿酸钠溶液0.05mL，并在小鼠足背部上方0.5cm处皮下注射2.5%尿酸钠溶液0.05mL，注射后小鼠关节肿胀，提示AGA模型制备成功。

1.2兔类

丰雪飞等[9]选用雄性日本大耳兔造模，将微晶型尿酸钠混悬液0.6mL注入日本大耳兔后膝关节腔，结果兔膝关节液中IL-1β和TNF-α的含量明显升高，提示AGA模型制备成功。刘军仕等[10]选用雄性新西兰白兔作为造模动物，取尿酸钠结晶体2500mg加入0.9%氯化钠注射液制成尿酸钠溶液100mL，用6号注射针将尿酸钠溶液0.5mL注入新西兰白兔膝关节腔，注射后受试关节红肿、肤温增高，结合病理检查结果，提示造模成功。

2、造模用药情况

2.1单纯采用尿酸钠

朱青青[11]取MSU500mg与生理盐水混合配制成尿酸钠溶液20mL，用注射器将尿酸钠溶液0.4mL注入SD大鼠右侧踝关节腔，通过肉眼观察、局部解剖、病理检查确认造模成功。LI等[12]将尿酸钠溶液注射到大鼠右脚踝滑膜腔内，通过肉眼观察、局部解剖、病理检查确认AGA模型制备成功。Marcotti等[13]将MSU4.5mg加入碳酸盐缓冲液50μL中，制备成尿酸钠混悬液，用注射器将尿酸钠混悬液注入Wistac大鼠右膝关节腔，通过局部解剖、肉眼观察、病理检查确认造模成功。Lee等[14]在C57BL/6小鼠右足跖趾关节部注射尿酸钠溶液，24h后局部肿胀达到高峰，提示造模成功。宋娟等[15]将尿酸钠结晶1250mg加入生理盐水配制成50mL的尿酸钠溶液制备Wistar大鼠痛风性关节炎模型，在大鼠右侧踝关节后侧沿跟腱内侧注射25mg/mL的尿酸钠溶液，分别于给药前和给药后12h、24h、36h和48h测量大鼠右侧踝关节周长并计算肿胀指数，结果大鼠右侧踝关节肿胀指数在给药后24h达到高峰，且高峰肿胀指数可维持48h，说明改良法制备的大鼠痛风性关节炎模型具有较好的稳定性。温惠红等[16]将50mg/mL尿酸钠溶液0.1mL注入Wistar大鼠左侧踝关节腔，结果提示AGA模型制备成功。

2.2尿酸钠结合其他药物

宋爱英等[17]先对Wistar大鼠进行连续1周的酵母40g灌胃，灌胃结束后，将尿酸钠溶液0.2mL注入Wistar大鼠踝关节内，实验结果发现大鼠嘌呤值及毛细血管腔的面积值与空白组比较均有统计学意义（P<0.05），提示造模成功。周厚明等[18]对雄性Wistar大鼠每日予高酵母饲料饲养，并给予腺嘌呤每日100mg/kg灌胃，持续14d，制备高尿酸血症模型；高尿酸血症模型制备成功后，停用高酵母和腺嘌呤，第15天开始药物干预，第17天于大鼠右踝关节腔内注射尿酸钠溶液，以关节囊对侧鼓起为注入标准；结果大鼠关节直径显著增加，关节肿胀度显著升高，提示AGA模型制备成功。卢翠娜等[19]采用氧嗪酸钾联合Coderre法制备AGA模型：选取Wistar雄性大鼠，第1至第10天使用1.0g/kg氧嗪酸钾溶液灌胃，每天1次；第11至第20天采用1.5g/kg氧嗪酸钾溶液灌胃及0.3g/kg氧嗪酸钾溶液腹腔注射；第23天将尿酸钠溶液0.2mL注入大鼠右后肢踝关节腔。上述造模操作完成后，模型组步态评分、炎症指数及踝关节肿胀度升高，与正常组比较差异有统计学意义，说明AGA模型制备成功。刘永建[20]将质量浓度50mg/mL的尿酸钠溶液0.4mL与多黏菌素0.1mL(10IU/mL）注射入新西兰大白兔膝关节腔内，然后为注射关节做伸曲运动5min，给药后4h、16h、32h后对兔膝关节进行CT灌注成像，结果显示该兔膝关节的血容量与血流量呈明显上升趋势，病理结果提示AGA模型制备成功。

3、尿酸钠剂量与浓度

王涛等[21]将尿酸钠800mg与生理盐水155mL混合，加温至尿酸钠完全溶解，然后将尿酸钠溶液50μL注入Wistar大鼠踝关节腔内，以对侧关节囊鼓起为注入标准，大鼠在注射尿酸钠溶液后均烦躁不安，2h后均见关节极度肿胀、走路缓慢、关节腔积液，并伴有三足步态、进食减少等表现，提示AGA模型制备成功。此实验制备的AGA模型充分模拟了AGA发作的局部症状。崔莉等[22]取MSU2g与生理盐水90mL混合，再加吐温80溶液10mL，加热搅拌后配制成浓度为20%的尿酸钠溶液，用6号注射针将尿酸钠溶液0.5mL通过髌上韧带注入兔膝关节腔，注射后，兔膝关节周长增加，滑膜组织组胺、5-羟色胺、一氧化氮、白三烯含量升高，提示AGA模型制备成功。党荣敏等[23]将质量浓度50mg/mL的尿酸钠溶液0.2mL注入大鼠右踝关节内侧跟腱内的关节腔，注射后大鼠关节肿胀，1d后肿胀指数达到峰值，提示造模成功。劳贝妮等[24]将质量浓度20mg/kg的尿酸钠溶液100μL注入SPF级SD大鼠右踝关节腔，注射后大鼠关节周径增加，血清及滑膜炎症因子水平升高，提示造模成功。

4、造模注射部位

根据已有文献报道，采用尿酸钠制备的AGA动物模型药物注射部位主要包括右后肢踝关节、膝关节、跖趾关节等。Pineda等[25]通过实验发现尿酸钠能够有效诱导兔膝关节AGA，且由尿酸钠诱导的AGA动物模型能较准确地模拟该病早期机体形态结构的变化。赵用等[26]将尿酸钠溶液注入Wistar大鼠右后足跖皮下，大鼠足趾红肿，躁动跛行，提示AGA模型制备成功。王红霞等[27]在Wistar大鼠右后膝关节注射尿酸钠溶液，通过观察膝关节肿胀指数，得出AGA造模成功的结论。马天红[28]通过实验发现，对SPF级雄性小鼠踝关节注射尿酸钠溶液可引起小鼠踝关节及足掌部位明显肿胀，认为选取踝关节作为造模部位更适合实验，且更接近人体痛风的发病机制。梁莎等[29]认为在SD大鼠右后肢踝关节背面正中进针注射尿酸钠溶液复制的局部模型成功率高，稳定性强。原因在于注射尿酸钠溶液前将大鼠踝关节固定摆成直角，有利于充分暴露踝关节与胫腓骨之间的间隙，便于进针，既确保了药液直接注射进入关节腔，又避免了针尖对神经与肌腱的机械性损伤，能减少对局部关节障碍功能的误判。梁莎等[30]还使用带4号针头的注射器将5%尿酸钠混悬液50μL一次性注入SPF级SD大鼠右后肢背侧正中踝关节与胫骨之间的关节腔，注射后大鼠关节肿胀，活动受限，提示造模成功。樊海瑞等[1]选用SD雄性大鼠制备AGA模型，将SD大鼠踝关节外侧作为尿酸钠溶液注射穿刺点，踝关节对侧鼓起视为注射成功，结果大鼠关节肿胀度和相关炎症因子变化均提示造模成功。叶红芳等[31]选用普通健康SD大鼠制备AGA模型，以受试大鼠右踝关节外侧后方为穿刺点，针口斜面朝前上方与胫骨成45°角穿入踝关节腔注入尿酸钠溶液，以关节囊对侧鼓起为注入目标，结果大鼠关节肿胀度和相关炎症因子变化均提示AGA模型制备成功。

5、小结

根据当前有关采用尿酸钠制备AGA动物模型的文献可以发现，无论是单独采用尿酸钠还是以尿酸钠联合其他药物，均能成功制备AGA动物模型。采用尿酸钠制备AGA动物模型具有操作简单、成功率高等优势，但是也存在以下问题。

5.1使用注射器将尿酸钠溶液注入关节腔容易破坏动物关节部位的软骨组织，导致滑膜组织充血水肿，引起创伤性关节炎。由于创伤性关节炎具有的红肿热痛、活动受限等症状与AGA的临床表现相似，因此，注射器操作易影响造模结果的准确性。

5.2人体AGA的发病机制是代谢障碍，与外源性尿酸钠注入有本质区别，尿酸钠诱导的AGA动物模型属于非特异性炎症模型，与人体AGA发病机制并不一致，因此还需进一步研究建立符合人类自然病程特点的动物模型。

5.3较常用于制备AGA模型的动物包括大鼠、小鼠、兔子等啮齿动物，不同动物对尿酸钠的敏感性不同，且采用不同动物制备的模型各有优势与不足，目前缺乏不同种类动物模型制备的统一规范与公认操作方法。

5.4尿酸钠的剂量和浓度均会对造模结果产生影响，目前普遍采用的Coderre造模方法是对体质量为200g左右的大鼠注射2.5%尿酸钠溶液0.2mL，但此剂量易使药物向其他部位弥漫，形成广泛性关节周围肿胀，影响实验效果。已有学者采用不同剂量进行实验，但现阶段对于造模的用药剂量缺乏统一标准，用药过少容易导致造模不成功，用药过量则易导致其他并发症甚至动物死亡。因此，今后有必要探索制定采用尿酸钠制备AGA动物模型的用药剂量和浓度标准，以提高造模的成功率。

5.5常见的造模部位包括动物右后肢踝关节、膝关节、跖趾关节等，虽然文献显示在这些部位进行造模均能取得成功，但目前对于哪个部位更适合实验操作、在哪个部位制备的模型更接近人体痛风发病机制等问题尚无确切答案。

总之，如何规范尿酸钠诱导的AGA动物模型制备标准、如何避免造模过程中的干扰因素、如何建立接近于人体发病机制的实验动物模型，这些都将是今后AGA模型制备研究的主要方向。我们应将临床研究与实验研究相结合，积极探索AGA的发病与预后规律和特点，在大量样本中溯本求源，形成系统规范的AGA模型制备和评价标准。

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