帕金森病是全球第二大神经退行性疾病，从1990年到2015年，帕金森病的患病人数从大约三百万人翻倍到大约六百万人。根据预测，到2040年，帕金森病的患病人数会再次翻倍，达到1 200万人[1]。与此同时，糖尿病作为一种常见的代谢性疾病，其发病率从1980年的4.7%上升到了2017年的8.5%,预计到2045年全球糖尿病患者人数可达6.29亿[2]。目前这两种疾病均为慢性疾病，其发生和进展均受到遗传因素和环境因素的调控，也有大量文献提出了二者之间的潜在联系。本文对此进行综述如下。

1、帕金森病与糖尿病流行病学的相关关系

既往有大量文献报道了帕金森病与糖尿病流行病学的相关关系。一项芬兰的大型的回顾性研究[3]表明，相较于非糖尿病患者，糖尿病患者在未来有更高的危险患有帕金森病。另一项美国的回顾性研究[4]表明，糖尿病可使未来患帕金森的危险升高约40%。之后的奥地利、西班牙、英国等世界各地的研究也都得出了糖尿病会增加帕金森病风险等类似的结论[5,6,7]。然而，另一项西班牙的回顾性研究[8]指出，帕金森病的发生与糖尿病无关，仅长期的糖尿病(病程>10年)会显著增加患帕金森病风险，日本、意大利的研究[9,10]甚至认为糖尿病和帕金森病的发生之间存在负相关关系。上述研究的差异可能是由其他伴随疾病、降糖药物的种类、性别、患糖尿病的时间等混杂因素造成的。因此对混杂因素的控制就显得十分重要，这样得到的结论可能就更为可靠。

Rhee等[11]发现，若仅为空腹血糖受损，相较于正常人群患帕金森病的风险(HR)为1.038(95%CI:1.009～1.067),若患有糖尿病但病程<5年，HR为1.185(95%CI:1.143～1.229),若病程≥5年，HR为1.618(95%CI:1.566～1.672)。Chung等[12]利用Kaplan-Meier分析后也指出，不同高血糖状态的人群患帕金森病的概率不同，其中空腹血糖每上升一个标准差，患帕金森病的概率会上升9%。Yang等[13]在调整了性别、年龄等混杂因素后发现，总体上来说，糖尿病患者相较于非糖尿病患者，患帕金森病的HR为1.19(95%CI:1.08～1.32),若为女性，HR则为1.29(95%CI:1.12～1.49),若患者年龄≥65岁，HR为1.20(95%CI:1.06～1.35),若患者患有癫痫、高血压、冠心病、慢性阻塞性肺疾病等疾病，计算出来的HR也不尽相同，但都为正相关。此外，大量Meta分析[14,15,16]也都表明，糖尿病的存在和帕金森病的发生存在正相关。总体来说，糖尿病和帕金森病的发生存在正相关，未来的临床研究可能会进一步揭示他们之间的流行病学关系。

2、帕金森病与糖尿病发病机制的相关关系

糖尿病和帕金森病的病理生理学均受到了遗传和环境因素的调控。目前有很多潜在的共同病理机制被大众所知，如蛋白的错误沉积、胰岛素抵抗、线粒体功能障碍及氧化应激、慢性炎症及肠道的微生物失调[17]。

2.1蛋白的错误沉积

糖尿病和帕金森病涉及淀粉样蛋白的错误折叠及沉积。在糖尿病患者中，胰岛β细胞分泌胰岛淀粉样多肽(IAPP)来调节胰岛素的分泌。纤维样IAPP在糖尿病患者的胰岛中沉积，造成糖尿病患者胰岛β细胞功能失调[18]。在帕金森病患者中，错误折叠的α-突触核蛋白在多巴胺神经元的胞浆中沉积，形成路易小体，这是帕金森病的典型病理标志[19]。已经存在的关于IAPP和α-突触核蛋白相关文献提示两种疾病在某些方面存在联系，例如Sun等[20]发现在患有2型糖尿病的食蟹猴中，脑部和胰腺部均可发现增多的磷酸化α-突触核蛋白；Martinez-Valbuena等[21]在93%的帕金森病患者和68%的糖尿病患者中都发现了胰腺部增多的磷酸化α-突触核蛋白；Horvath等[22]利用体外实验发现IAPP的存在可以加速α-突触核蛋白的聚集。因此，IAPP和α-突触核蛋白的共同聚集可能是糖尿病患者帕金森病发病率上升的一个潜在病理机制。

2.2胰岛素抵抗及突触可塑性

胰岛素通过与胰岛素受体结合发生作用，除作用于外周外，胰岛素也可在CNS发挥作用。胰岛素抵抗是一种病理状态，在这种状态下细胞不能感知胰岛素并对胰岛素做出正常反应。Takahashi等[23]通过解剖已去世帕金森病患者脑组织发现，相较于正常人，帕金森病患者黑质部胰岛素受体mRNA含量下降。Morris等[24]关于老年人颅脑功能影像学的研究也提示帕金森病患者颅脑部胰岛素抵抗较正常人上升。此外，也有证据[25,26]提示胰岛素抵抗的确存在于帕金森病相关的细胞学及动物学模型中。胰岛素通过直接激活谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体和增加神经元中谷氨酸受体1、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体的突触外转运端口来促进NMDA介导的神经转运任务，这些受体参与突触可塑性的调节。Di Luca等[27]关于糖尿病动物模型的研究发现，NMDA和AMPA受体在其体内表达减少，突触传递受到损害；而在帕金森病患者中多巴胺的耗竭也会影响突触的可塑性[28]。所以，胰岛素抵抗可能在帕金森病和糖尿病中发挥了关键性的作用。

2.3线粒体功能障碍及氧化应激

线粒体功能损伤及继发的氧化应激与多种疾病相关，帕金森病也不除外。目前已知的一些帕金森病的相关基因如PINK1、DJ1、LKKR2、VPS35都与线粒体功能有关，他们的突变及多态性可能会影响线粒体功能，这提示了线粒体功能损伤与帕金森病之间不可忽视的关系[29]。在与帕金森病有关的动物实验[30]中，用来制作模型的一些常用制剂如6-羟基多巴胺、1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶、鱼藤酮等也是主要通过影响线粒体呼吸链来诱导多巴胺神经元凋亡来制作模型的。除与帕金森病密切相关外，线粒体功能失调也与胰岛素抵抗密切相关。有动物实验[31,32]表明，慢性胰岛素抵抗可导致线粒体破坏及多巴胺神经元凋亡，而也有证据[33]表明线粒体自噬功能受损也会影响胰岛β细胞胰岛素的分泌。线粒体功能在帕金森病和糖尿病之间的联系作用尚不明确，但其重要性已不言而喻。

2.4小胶质细胞的激活与慢性炎症

在CNS中，小胶质细胞是调节免疫反应及炎症的主要细胞，在各种神经炎症刺激下，静息状态下的小胶质细胞可以被激活并分化为两种表型：促炎M1表型和抗炎M2表型[34]。有相关动物实验[35]表明，在早期帕金森病动物模型中，M1型和M2型共存，但随着病情的进展，M1型开始占据主导地位。研究[36,37]也指出，相较于正常人，帕金森病患者在功能影像学上表现出更为严重的颅脑部炎症表现。除影像学表现外，Liu等[38]也发现帕金森病患者体液中的一些炎性标志物比如IL-2、IL-6、TNF-α等较正常人明显升高。而在糖尿病患者中，胰岛素抵抗可导致糖化终产物的聚集，不仅可以与其受体结合激活下游炎症反应，也可在α-突触核蛋白旁聚集，影响其聚集及毒性[39]。不仅如此，胰岛素抵抗也可促使M2型小胶质细胞向M1转化，从而加重炎症反应[40]。慢性炎症作为两种疾病共有的病理生理状态，其机制仍不明晰，值得进一步研究。

3、帕金森病与糖尿病临床表现的相关关系

帕金森病的临床表现大体可分为运动症状及非运动症状，运动症状包括运动迟缓、静止性震颤、肌强直及姿势和步态的改变，非运动症状包括嗜睡、便秘、泌尿障碍、疼痛、认知障碍等[41]。研究[42,43,44]表明，相较于不伴糖尿病的帕金森病患者，伴糖尿病的帕金森病患者有着更严重的运动障碍，且在运动障碍中步态异常较非糖尿病患者表现得更为突出。纵向来看，Ou等[45]发现伴糖尿病的帕金森患者有更快的运动症状加重的速度，若糖尿病的控制不理想，症状加重的速度会进一步加重。英国的一项回顾性队列研究[46]指出，伴有糖尿病的帕金森病患者会更早出现频繁的摔倒及轮椅的依赖。除此之外，伴糖尿病的帕金森病患者会更早出现运动并发症(剂末现象、开关现象、异动等)[47]。总而言之，糖尿病的存在可能会进一步加重帕金森病患者的运动症状。

除运动症状外，非运动症状也是帕金森病临床症状的重要组成部分。研究[48,49]表明，伴糖尿病的帕金森病患者较不伴糖尿病的帕金森病患者的认知功能表现更差。Huxford等[50]进一步指出认知功能的下降与患者的糖化血红蛋白水平相关，这提示患者血糖控制的好坏可能会影响患者的认知功能。Pagano等[51]利用Cox回归分析指出，伴糖尿病的帕金森病患者较不伴糖尿病的帕金森病患者的认知功能会下降得更快。有队列研究[45,52]表明，伴糖尿病的帕金森病患者认知功能下降得更为迅速，这也与患者的较高的糖化血红蛋白水平有关。除了认知功能下降外，Athauda等[42]指出，焦虑、抑郁作为帕金森病领域常被研究的神经精神症状，在糖尿病患者中表现得更为严重。而在Ou等[45]的研究中，伴糖尿病的帕金森病患者虽然抑郁、焦虑评分更低，但是却没有达到显著差异。总而言之，伴糖尿病的帕金森病患者的焦虑抑郁症状的表现至少是与不伴糖尿病的帕金森病患者相当的。关于其他类型的神经精神症状如冲动控制障碍、淡漠等与糖尿病的关系的研究尚少。Athauda等[42]指出两类患者在帕金森病冲动控制障碍相关量表中第二部分的得分有差异，具体表现为伴糖尿病的帕金森患者与不伴糖尿病的帕金森患者在经典类型的冲动控制障碍(病理性赌博、性欲亢进、过度购买、暴饮暴食)上表现没有差异，存在的差异仅表现为不伴糖尿病的帕金森病患者在冲动控制障碍有关障碍(如过度爱好、重复行为)上较伴糖尿病的帕金森病患者表现得更为严重，这可能与糖尿病患者体内的胰岛素抵抗降低了脑内多巴胺D2/3受体的内源性多巴胺有关。除神经精神症状外，Athauda等[42]还指出伴糖尿病的帕金森病患者的整体睡眠质量下降及白日过度嗜睡较不伴糖尿病的帕金森病患者更为严重。除此之外，Athauda等[42]利用非运动症状评分量表指出，伴糖尿病的帕金森病的患者非运动症状的总体严重程度较不伴糖尿病的帕金森病患者更高，但是在亚项分析中伴糖尿病的帕金森病的患者仅在注意力及记忆方面明显低于不伴糖尿病的帕金森病患者，其他类型的非运动症状中(包括睡眠、感知功能，情绪稳定性等)却没有显著性差异。而Ou等[45]的研究表明两类患者总体的非运动症状表现差异无统计学意义，在文中也没有进行各个类型非运动症状的亚项分析。总而言之，非运动症状作为帕金森病患者临床症状的重要组成部分，糖尿病的存在可能会影响其严重程度，从而影响患者的生活质量。

4、糖尿病药物对帕金森病的影响

4.1胰岛素

胰岛素是最常见的降糖类药物，有一定的神经保护作用，因此胰岛素除了调节患者血糖外，也可能会对帕金森患者的临床症状起到改善作用。既往已存在胰岛素针对神经退行性疾病的临床试验。一项双盲且有安慰剂对照的小样本临床试验[53]指出，鼻腔的胰岛素给药可以改善Alzheimer’s病患者的认知功能。而对于帕金森病，Pang等[54]指出鼻腔注射胰岛素可以对6-羟基多巴胺诱导的帕金森病小鼠模型起到神经保护作用。除动物模型外，一项包含16例患者的双盲的临床试验[55]指出，鼻腔给药胰岛素可以改善帕金森病患者的语言流畅度及运动功能。胰岛素是否真正能够改善患者的临床症状需要观察时间更长的、更大样本量的临床实验来证实。

4.2二甲双胍

二甲双胍是双胍类中最常用的口服降血糖药物，可以通过血-脑屏障，通过腺苷酸活化蛋白激酶依赖或非腺苷酸活化蛋白激酶依赖途径发挥作用[56]。部分动物实验[57,58,59]表明，在6-羟基多巴胺或鱼藤酮诱导的帕金森动物模型中，二甲双胍可以改善动物的运动症状，其对多巴胺神经元的保护作用可能是通过抗氧化应激、抑制α-突触核蛋白磷酸化及改善线粒体功能实现。然而与此同时，另一项研究[60]却表明，二甲双胍尽管能降低炎症因子的表达，但却不能对脂多糖诱导的多巴胺神经元损伤起到保护作用。这提示二甲双胍可能同时存在保护作用及破坏作用。除此之外，有大量Meta分析[61,62,63]指出，对于糖尿病患者，二甲双胍的使用不会降低甚至会提高患者患帕金森病的风险。二甲双胍与帕金森病风险及临床症状改善的关系仍不明朗，仍需要大样本的临床研究来探究他们之间的关系。

4.3噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类是另一类常用的口服降糖药物，主要通过激活过氧化物酶体增生因子激活受体γ来增加胰岛素敏感性及降低胰岛素抵抗，从而实现血糖的调节作用[64]。动物实验[65,66]表明，噻唑烷二酮类药物(如吡格列酮与罗格列酮等)可以改善帕金森病动物模型的运动症状。但是美国的一项多中心临床试验[67]表明，连续1年每天15 mg或45 mg的吡格列酮不能明显改善患者的运动功能评分。噻唑烷二酮类药物在未来能否成为帕金森病患者的治疗用药需要更多的临床研究来证实。从流行病学的角度讲，部分临床研究[68,69,70]表明噻唑烷二酮类可以降低糖尿病患者患帕金森病的风险，然而另有研究[71,72]却指出噻唑烷二酮类的服用与帕金森病是否发生无显著相关，这并没有达成统一结论。多篇Meta分析[73,74,75]表明，噻唑烷二酮类药物可以降低糖尿病患者患帕金森病的风险，这提示该类型药物可能对人体有一定的神经保护作用，具体机制需要进一步探索。

4.4胰高血糖素样肽类-1(GLP-1)受体激动剂

在人体内胰高血糖素样肽类可激活胰腺β细胞，在胰岛素和血糖稳态中起重要作用[76]。目前已存在GLP-1受体激动剂，相较于体内分泌的GLP-1,GLP-1受体激动剂有更长的半衰期，可用以调节患者的血糖稳态[77]。在体内，GLP-1激动剂可以通过激活GLP-1受体来激活PI3K/Akt途径，从而调节胰岛素信号通路，其中某些通路可通过影响a-突触核蛋白聚集、抗氧化等方式与帕金森病的病理生理产生联系[78,79]。动物实验[80,81]指出，GLP-1受体激动剂在帕金森病动物模型中有一定的神经保护作用。而在相关的临床实验中，GLP-1受体激动剂也显示出了对帕金森病患者的疾病修饰作用：研究[82,83]表明，艾塞那肽可以改善帕金森病患者的运动及认知功能；Aviles-Olmos等[84]进一步指出该作用即使在患者停药12个月后仍然存在；最近Wang等[85]的Meta分析也指出GLP-1受体激动剂可以改善帕金森病患者的运动症状及非运动症状，说明在未来存在该类药物被用来治疗帕金森病的可能，尤其是伴糖尿病的帕金森病患者。除此之外，从流行病学的角度讲，相关临床实验[62]及Meta分析[71]均表明GLP-1受体激动剂可以降低患帕金森病的风险。相信随着对GLP-1受体激动剂研究的不断深入，GLP-1受体激动剂能在帕金森病患者，尤其是在伴糖尿病的帕金森病患者中得到更广泛的应用。

5、总结

综上所述，本文总结概括了帕金森病和糖尿病相关性的研究进展。糖尿病甚至前驱糖尿病可能是患帕金森病的高危因素，两种疾病在发病机制存在的联系可能可以解释这一点。伴或不伴糖尿病的患者在临床上的表现会有所不同，运动症状及非运动症状均可累及。而常见的糖尿病药物除了可以治疗糖尿病外，对帕金森病的发生和病情进展可能也有影响。希望在不久的将来，随着对两种疾病认识的深入和治疗水平的提高，患者能够得到更好的治疗，从而减轻患者及家属的身心负担。

作者贡献说明 杨木负责采集数据，文章起草；刘艺鸣对文章的知识性内容作批评性审阅，获取研究经费，行政、技术或材料支持、指导

基金资助:国家自然科学基金项目(82171245);

文章来源:杨木,刘艺鸣.帕金森病与糖尿病相关性的研究进展[J].临床神经病学杂志,2024,37(02):130-135.