糖尿病及其并发症严重危害人们的身心健康。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy, DCM)是糖尿病患者发生心力衰竭，甚至心源性死亡的主要原因之一。高血糖、胰岛素抵抗、自由基产生增加、炎症反应、内皮功能障碍等均参与了DCM的发生发展[1]。近年来，随着自噬机制的深入研究，细胞自噬水平失调被认为可能是DCM值得关注的潜在发病机制。细胞自噬可以通过降解长寿命蛋白质和受损细胞器来维持细胞内稳态，而糖尿病会损害心脏代谢并导致能量底物失调[2]。有研究表明，糖尿病动物心脏中的自噬水平过高或者过低都会损伤心脏，使细胞代谢紊乱，促进或抑制细胞自噬都有可能改善DCM[3]。中药通过调控细胞自噬水平治疗DCM的疗效显著。本文将对目前研究的多味中药调控自噬水平干预DCM的发生发展进行系统综述。

1、中药有效成分基于细胞自噬机制对DCM的调控

很多中药有效成分可能通过调控自噬相关信号通路，从而对DCM起到治疗作用。这些药物也是临床上用于治疗糖尿病及其并发症的常用药，具有清热解毒，益气健脾，大补元气或通络化瘀等功效。

1.1黄酮类化合物

木犀草素是一种黄酮类化合物，来源于金银花、紫苏等多种中草药，具有抗炎、抗氧化等药理作用。XIAO等[4]用链脲佐菌素(streptozotocin, STZ)诱导Sprague-Dawley(SD)大鼠成为糖尿病模型，经低、中、高剂量(50、100、200 mg·kg-1)木犀草素治疗后，与模型组相比，低、中、高剂量木犀草素组的心肌组织泛素结合蛋白(sequestosome 1,SQSTM1,又称p62)蛋白表达水平分别降低了约14%、21%和34%,自噬标志物LC3(microtubule-associated protein 1 light chain 3)Ⅱ/Ⅰ蛋白表达比值分别升高了100%、161%和197%,miR-221、磷酸化C-Jun氨基末端激酶(p-c-Jun N-terminal kinase, p-JNK)/JNK和磷酸化原癌基因活化结构域结合蛋白(p-Jun activation domain binding protein, p-c-Jun)/c-Jun蛋白表达水平分别降低了约23%/24%/33%、11%/19%/19%和13%/33%/36%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);电镜图示：与模型组相比，低、中、高剂量木犀草素组的自噬小泡增加，心肌线粒体肿胀。这表明木犀草素对DCM大鼠的保护可能与抑制JNK/c-Jun信号通路来上调自噬水平有关。

葛根素是中药葛根中的一种异黄酮类化合物，具有抗细胞凋亡、抗炎、调节自噬、抗氧化应激、保护线粒体等作用，可用于治疗心肌梗死、心绞痛、冠心病等一系列心血管病。喻保军[5]用STZ将SD大鼠诱导为2型糖尿病模型，经低、高浓度(50、200 mg·kg-1)葛根素治疗后，与模型组相比，低、高浓度葛根素组的血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase, MB form, CK-MB)、脑钠肽(brain natriuretic peptide, BNP)和LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白表达水平分别降低了约49%/57%、38%/34%和75%/81%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);苏木精-伊红染色(hematoxylin and eosin stain, HE)染色图示：与模型组相比，低、高浓度葛根素组的心肌组织细胞排列整齐，心肌细胞肥大减轻。这提示葛根素可以有效保护DCM大鼠，减轻心肌损伤，可能与抑制自噬活动有关。张义[6]研究发现，用高糖高脂溶液诱导H9C2大鼠心肌细胞，经葛根素(1 mmol·L-1)治疗后，与模型组相比，葛根素组的自噬基因1(Beclin-1,BECN1)、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达比值水平分别上调了约16%和6%,血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)和p62蛋白表达水平分别降低了约14%和12%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这表明葛根素对高糖高脂环境诱导的H9C2心肌细胞肥大有显著的抑制作用，其机制可能与上调LC3-Ⅱ、Beclin-1蛋白的表达，降低p62蛋白表达有关，即葛根素可能通过促进自噬来改善DCM。

灯盏花素是从中草药灯盏花中提取出来的一种黄酮类有效成分，其具有广泛的心血管药理作用，包括血管舒张、抗炎、抗凝、抗血栓形成、内皮保护、心肌保护等作用，在临床上可用于心脑血管疾病的治疗。SU等[7]研究发现，2型糖尿病模型SD大鼠经低、高剂量(100、200 mg·kg-1)灯盏花素治疗后，与模型组相比，低、高剂量灯盏花素组的血清肌酸激酶(creatine kinase, CK)分别降低了约16%和33%,LDH分别降低了约14%和34%,Beclin-1、LC3-Ⅱ蛋白表达水平分别上调了约26%/143%和207%/276%,B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)分别上调了约148%和300%,Beclin-1、LCB mRNA分别上调了约48%/112%和118%/306%,Bcl-2 mRNA分别升高了约47%和134%,Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)分别下降了约59%和75%,Bax mRNA分别降低了约31%和61%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);其蛋白表达与基因表达趋势一致。这表明灯盏花素可以上调Beclin-1、LC3-Ⅱ蛋白和mRNA表达水平，有效降低心肌损伤因子CK、LDH水平，其机制可能是通过促进自噬来抑制细胞凋亡，从而缓解DCM心肌损伤程度。

桑叶总黄酮是桑叶中主要的有效成分，有抗病毒、抗氧化、降血糖等功效。有研究表明，桑叶总黄酮会影响成人的血糖，包括调节空腹血糖、糖化血红蛋白、空腹血糖和血浆胰岛素[9]。杨卫杰等[9]用35 mg·kg-1 STZ诱导SD大鼠成糖尿病模型，经低、中、高剂量(50、100、200 mg·kg-1)桑叶总黄酮治疗后，低、中、高剂量桑叶总黄酮组的心肌组织中Beclin-1、LC3Ⅱ蛋白表达水平分别为1.12±0.06/1.25±0.08/1.47±0.15和0.93±0.05/1.15±0.09/1.24±0.09,均显著高于模型组的1.02±0.07和0.82±0.05;血清CK水平分别为(481.26±48.35)、(418.25±43.272)、(365.85±32.86)U·L-1,血清LDH水平分别为(537.58±32.58)、(465.73±23.86)、(412.58±21.332)U·L-1,均显著低于模型组的(521.87±32.46)和(598.36±37.14)U·L-1;左心室射血分数(left ventricular ejection fraction, LVEF)分别为(81.46±3.151)%、(86.75±2.87)%和(90.11±2.32)%,均显著高于模型组的(77.59±3.68)%,在统计学上差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。这说明桑叶总黄酮可以显著上调Beclin-1、LC3Ⅱ蛋白表达水平，促进心肌细胞自噬，从而改善DCM大鼠心肌损伤程度，增加心室射血，增强心功能，且具有剂量依赖性。

淫羊藿苷是中草药淫羊藿中的一种黄酮类苷类化合物，具有良好的抗炎、抗氧化、抗凋亡、心血管保护等作用。有研究表明，淫羊藿苷可以通过预防线粒体障碍以及减少心脏组织中的细胞外基质来发挥对DCM的防治与心肌保护作用[10]。吴冰等[11]用55 mg·kg-1 1%STZ诱导雄性C57BL/6小鼠成为糖尿病模型，经80 mg·kg-1淫羊藿苷治疗后，小鼠心肌组织中Beclin-1、LC3B、磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(p-5-AMP activated protein kinase, p-AMPK)蛋白表达水平分别为115.19±7.94、98.45±5.61和108.45±7.19,均显著低于模型组的145.27±8.53、128.86±8.31和160.37±8.77;小鼠心肌组织中磷酸化哺乳动物西罗莫司靶蛋白(p-mammalian target of rapamycin, p-mTOR)蛋白表达水平为93.40±7.46,显著高于模型组的68.22±7.67;小鼠左心室质量为(74.76±5.52)mg,显著低于模型组的(95.28±7.15)mg,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这表明淫羊藿苷可能是通过AMPK/mTOR信号通路抑制小鼠心肌细胞自噬，下调Beclin-1、LC3B在心肌组织中的表达水平，有效改善糖尿病所致的心肌肥厚，减缓心肌损伤。

1.2萜类化合物

积雪草苷是中草药积雪草五环三萜皂苷类有机化合物，其抗纤维化作用显著。魏东明等[12]研究发现，C57/BL小鼠经STZ诱导为DCM模型小鼠，经10 mg·kg-1积雪草苷治疗后，与模型组相比，积雪草苷组的NOTCH跨膜受体蛋白1(NOTCH receptor 1,Notch1)和发状分裂相关增强子1(hairy enhancer of splitl 1,Hes1)蛋白表达水平分别降低了约27%和31%;LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin1和自噬相关蛋白5(autophagy-related protein-5,Atg5)蛋白表达水平分别上调了约43%、58%和68%;血清LDH水平为(365.36±26.21)U·L-1,显著低于模型组的(1 104.26±47.53)U·L-1;LVEF水平为(55.26±6.31)%,显著高于模型组的(45.15±6.56)%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。马松染色(Msson)显示，相比于模型组，积雪草苷组的心肌纤维排列状态及纤维化程度改善显著。这提示积雪草苷是通过抑制Notch1/Hes1信号通路，增强自噬减轻DCM引起的心肌损伤，减轻心肌纤维化，改善心功能。

1.3皂苷类化合物

麦冬皂苷是从中草药麦冬中提取而来，具有降血糖、抗炎、抵抗心肌性缺血和抗凝血等作用。饶小娟等[13]研究发现，STZ诱导雄性C57BL/6J大鼠成为2型糖尿病模型，经低、中、高剂量(50、100、200 mg·kg-1)麦冬皂苷治疗后，低、中、高剂量麦冬皂苷组的心肌组织中Beclin-1蛋白表达水平分别为0.578±0.014、0.802±0.017和0.853±0.025,LC3-Ⅱ/Ⅰ蛋白表达水平分别为0.823±0.030、0.846±0.026和0.879±0.032,p-Akt/Akt蛋白表达比值分别为0.496±0.024、0.686±0.029和0.773±0.018,p-mTOR/mTOR蛋白表达比值分别为0.448±0.025、0.751±0.032和0.847±0.023,均显著高于模型组的0.366±0.018、0.268±0.023、0.268±0.027和0.154±0.022;p-AMPK/AMPK蛋白表达比值分别为0.804±0.023、0.535±0.018和0.418±0.026,均显著低于模型组的0.923±0.017,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。HE染色结果发现，高剂量麦冬皂苷组大鼠左心室肥大症状有所改善。这说明麦冬皂苷可能通过活化AMPK,抑制Akt/mTOR通路，促进心肌组织自噬，同时上调Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白表达，改善糖尿病大鼠心脏功能受损程度，且有剂量依赖性。

1.4多糖类化合物

黄芪多糖是黄芪的主要活性成分，具有保护心脑血管、调节免疫、调节血糖、降脂、抗纤维化等作用。叶婷等[14]研究发现，SD大鼠构建DCM大鼠成功后，经800 mg·kg-1黄芪多糖治疗后，黄芪多糖组心肌组织中Beclin-1、LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达水平分别为1.538±0.305和7.677±1.448,均显著高于模型组的0.960±0.262和3.820±0.754;Beclin-1、LC3ⅡmRNA表达水平分别为2.17±0.44和2.29±0.49,均显著高于模型组的1.02±0.25和0.77±0.21,在统计学上差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01)。电镜图示，黄芪多糖组的心肌病变较模型组明显改善。这表明黄芪多糖可有效上调Beclin-1、LC3Ⅱ/Ⅰ的表达，其机制可能是通过促进自噬来改善大鼠心肌损伤。

1.5多酚类化合物

茶多酚是茶叶多酚类物质的总称，其可通过不同机制改善DCM,例如改善线粒体功能等。ZHOU等[15]研究发现，SD大鼠构建DCM大鼠成功后，经400 mg·kg-1茶多酚治疗后，与模型组相比，茶多酚组的LC3-Ⅱ/Ⅰ和Beclin-1蛋白表达水平分别降低了约69%和32%,p62蛋白表达水平升高了约176%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05);电镜图示，对比模型组，茶多酚组的心肌细胞结构接近正常，心肌肌原纤维、线粒体分布整齐，极少量自噬体形成。这表明茶多酚对DCM大鼠有保护作用，可能是通过抑制自噬水平来改善糖尿病导致的心肌损伤和心功能异常。

白藜芦醇是多酚类物质的一种，存在于虎杖、葡萄、花生等多种植物中。马振旺等[16]通过实验研究发现，经l5 mg·kg-1白藜芦醇治疗后，白藜芦醇组的心肌组织中p62蛋白、磷酸化哺乳动物不育系20样激酶1(p-mammalian sterile 20-like kinase1,p-Mst1)/Mst1蛋白表达比值分别为0.72±0.03和0.47±0.06,均显著低于模型组的1.25±0.08和0.96±0.05;LC3Ⅱ/Ⅰ蛋白表达比值、Mst1、线粒体去乙酰化酶Sirtuin3(Sirt3)蛋白表达水平分别为0.99±0.07、1.12±0.24和0.49±0.08,均显著高于模型组的0.18±0.07、1.11±0.09和0.23±0.07,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.01);电镜图示：白藜芦醇组的心肌细胞排列较模型组改善，自噬体数量明显增加。这表明白藜芦醇可能通过激活Mst1/Sort3信号通路进而促进心肌细胞自噬，改善DCM所致的心肌损伤，发挥心脏保护作用。

2、中成药及中药复方基于细胞自噬机制对DCM的调控

中成药及中药复方具有整体调节的作用，更有多成分、多靶点、多系统等优势，其作用机制与降低血糖、减少心肌损伤因子、减轻心肌纤维化，调控心肌细胞自噬水平有关。

2.1归脾汤

归脾汤出自宋代《济生方》,由黄芪、龙眼肉、人参、当归、白术、酸枣仁、远志、茯神、木香、甘草以及姜枣组成，具有益气补血，健脾养心的功效，在心血管保护、心脏神经官能症等治疗中发挥着显著疗效。梁一超等[17]研究发现，经低、中、高浓度(2.5、7.5、15.0μg·mL-1)归脾汤治疗后，低、中、高浓度归脾汤组心肌组织中生物钟基因-脑和肌肉芳香烃受体核转运样蛋白1基因(brain and muscle arnt-like 1,Bmal-1)蛋白表达水平分别为1.09±0.03、1.80±0.01和2.17±0.10,ATG5蛋白表达水平分别为1.06±0.06、1.28±0.03和1.44±0.01,ATG7蛋白表达水平分别为1.02±0.06、1.31±0.01和1.67±0.01,LC3B-Ⅱ/Ⅰ蛋白表达比值分别为0.30±0.02、0.88±0.03和1.36±0.03,均显著高于模型组的0.66±0.05、0.46±0.03、0.66±0.03和0.22±0.02;ATG3蛋白表达水平分别为0.39±0.03、0.88±0.01和1.03±0.05,中、高浓度归脾汤组均显著高于模型组的0.43±0.02;凋亡率分别为(51.59±3.71)%、(35.19±1.57)%和(12.87±1.75)%,均显著低于模型组的(56.64±3.22)%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.01);同时，中、高浓度归脾汤组的心肌细胞排列较模型组改善，自噬体数量均明显增加。这表明归脾汤可以显著改善心肌细胞排列及高糖毒性导致的心肌损伤，可能与高糖状态下心肌细胞Bmal-1蛋白的表达上调，从而增强心肌细胞的自噬活性，减轻心肌细胞凋亡有关。

2.2桑黄通泻方

桑黄通泻方是自拟方，包括桑白皮、黄连、黄芪、厚朴、苍术、山茱萸、莱菔子、知母、葛根以及玉竹十味药，有清胃泻肺、理气化浊、醒脾益肾之功效。刘颖[18]用低、中、高剂量(3.5、7.0、14.0 mg·kg-1)桑黄通泻方治疗2型糖尿病模型大鼠后，低、中、高剂量桑黄通泻方组心肌组织中Beclin-1表达水平分别为1.21±0.03、1.00±0.18和0.92±0.07,LC3B-Ⅱ/Ⅰ蛋白表达比值分别为1.02±0.08、0.82±0.06和0.76±0.14,超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平分别为(48.14±4.28)、(45.19±6.33)和(42.96±6.00) U·L-1,均显著高于模型组的0.91±0.10、0.76±0.12和(39.19±2.14)U·L-1;p-mTOR/mTOR比值分别为0.82±0.17、1.02±0.24和1.16±0.02,丙二醛(malondialdehyde, MDA)水平分别为(34.87±2.53)、(41.64±5.98)和(56.14±2.32)mmol·L-1,均显著低于模型组的2.10±0.50和(64.60±2.89)mmol·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(P<0.05,P<0.01);同时，与模型组比较，低、中、高剂量桑黄通泻方组大鼠心肌细胞体积减小，细胞形态大体完整，细胞排列较规则，胶原纤维减少。这表明桑黄通泻方能够显著抑制2型糖尿病大鼠心肌损伤，改善心肌纤维化，其机制可能与改善氧化应激状态，促进心肌细胞自噬有关，且呈剂量依赖性。

2.3炙甘草汤

炙甘草汤又名复脉汤，由生地黄、人参、火麻仁、炙甘草、桂枝、麦冬、阿胶、大枣、生姜以及清酒组成，其可以有效保护DCM所致的心脏损伤，改善心功能。胡鹏飞等[19]用低、高剂量(1、2 mL·100 g-1)炙甘草汤治疗糖尿病性心肌病模型大鼠后，低、高剂量炙甘草汤组大鼠心肌组织中Beclin-1蛋白表达水平分别为0.83±0.03和0.88±0.03,LC3B-Ⅱ/Ⅰ蛋白表达水平分别为0.58±0.06和0.61±0.05,Bcl-2蛋白表达比值分别为0.49±0.02和1.03±0.05,均显著高于模型组的0.80±0.03、0.29±0.02和0.48±0.29;p62蛋白表达水平分别为0.76±0.06和0.40±0.02,Bax蛋白表达水平分别为0.67±0.04和0.52±0.03,血清BNP水平分别为(358.39±60.86)和(313.92±61.71)U·L-1,均显著低于模型组的1.23±0.08、0.93±0.02和(443.11±51.88)U·L-1,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05)。这表明炙甘草汤发挥心肌保护作用，可能与增强心肌细胞自噬，改善心肌细胞能量代谢，抑制细胞凋亡有关，从而有效改善心功能，缓解大鼠心肌损伤。

3、讨论

中医药在治疗DCM方面有着独特的疗效，有很大的治疗潜力。中药的有效成分可以通过抗凋亡、抗氧化应激等多个机制来调控自噬水平，减轻自噬导致的心肌损伤。心血管以及心肌的损伤若不能被有效改善或延缓，会导致DCM患者心力衰竭甚至死亡。因此，有效调节心肌组织中LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、p62等自噬相关蛋白表达水平，可以减少心肌损伤因子，改善心肌损伤，增强心功能。中医药对治疗DCM具有多成分、多通路、多靶点的优势，可以有效缓解或治疗DCM所致的心肌肥厚、心肌纤维化和心血管病变，且药物不良反应小，值得深入挖掘，为临床治疗DCM提供参考价值。

参考文献:

[1]陈艳艳,周洁,卢作维,等.糖尿病心肌病发病机制及治疗研究进展[J].解放军医学杂志,2023,48(8):957—964.

[3]俞赟丰,胡港,周曼丽,等.基于自噬机制的中医药干预糖尿病心肌病的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2023,29(22):276—282.

[5]喻保军.葛根素对2型糖尿病心肌病大鼠的保护作用[D].湖北恩施:湖北民族大学,2020.

[6]张义.葛根素对高糖高脂诱导的H9C2心肌细胞损伤的保护作用及其机制[D].湖北恩施:湖北民族大学,2020.

[9]杨卫杰,曹晶晶.桑叶总黄酮经自噬途径抑制NLRP3炎症小体对糖尿病心肌病大鼠心肌的影响[J].中国老年学杂志,2022,42(14):3570—3573.

[11]吴冰,张莲,郭烽.淫羊藿苷通过AMPK/mTOR信号抑制自噬减轻糖尿病心肌肥厚研究[J].海南医学院学报,2021,27(20):1547—1551.

[12]魏东明,徐臣年,刘洋,等.积雪草苷通过Notch1/Hes1信号上调自噬减轻糖尿病心肌病心肌损伤的作用及机制[J].山西医科大学学报,2022,53(3):305—311.

[13]饶小娟,吴毓敏,王彦.麦冬皂苷介导AMPK/Akt/mTOR通路对糖尿病大鼠心肌细胞自噬的影响[J].中国循证心血管医学杂志,2018,10(11):1362—1367.

[14]叶婷,陈晶,马国庆,等.黄芪多糖对糖尿病心肌病大鼠自噬的调控机制研究[J].时珍国医国药2022,33(2):312—316.

[16]马振旺,姜德友,袁星星,等.白藜芦醇通过Mst1/Sirt3信号通路介导的细胞自噬改善糖尿病心肌损伤的机制研究[J].海南医学院学报,2022,28(4):251—257.

[17]梁一超,陈诗成,李晓文等.归脾汤通过Bmal1调控高糖状态下H9c2心肌细胞自噬活性的研究[J].中药药理与临床,2022,38(6):42—47.

[18]刘颖.桑黄通泻方对2型糖尿病模型大鼠心肌损伤的保护作用及机制[D].河北唐山:华北理工大学,2022.

[19]胡鹏飞,陆明,杨明,等.炙甘草汤对糖尿病性心肌病模型大鼠心功能的影响[J].浙江中西医结合杂志,2020,30(6):444—448.

基金资助:甘肃省教育厅-产业支撑计划基金资助项目(2021CYZC-03);

文章来源:刘蕾,杨丽霞,梁永林,等.中医药通过调控细胞自噬改善糖尿病心肌病的研究现状[J].中国临床药理学杂志,2024,40(10):1530-1534.