术后慢性疼痛（CPSP）显著干扰患者术后恢复和生活质量，降低身心健康和社交能力[1,2]。乳腺癌治疗后持续疼痛仍然是一个普遍而复杂的临床问题，尤其是手术后的疼痛患病率为29.8%[3]。艾司氯胺酮是氯胺酮的S（+）异构体，其镇痛作用是外消旋氯胺酮的两倍。艾司氯胺酮具有副作用（如幻觉）发生率低、恢复速度快等优点，并在术后短时间内降低疼痛强度和阿片类药物的需求[4]。目前有研究报道提示艾司氯胺酮对接受胸腔镜肺外科手术的患者发挥镇痛作用，并为围手术期疼痛管理提供证据[5]。然而，艾司氯胺酮在乳腺癌根治术后的急性和慢性疼痛治疗中是否有优势仍需进一步探讨。本研究旨在探讨亚麻醉剂量艾司氯胺酮对接受乳腺癌根治术患者CPSP的影响，以期为临床实践提供参考。

1、资料与方法

1.1 研究设计

本研究为前瞻性、随机对照单中心临床试验。

1.2 患者招募

本研究经本医院医学伦理委员会批准（伦理批号：2021-10-036）。受试者签署书面知情同意书。招募2021年11月至2022年3月于本院接受择期乳腺癌根治术的患者120例。受试者纳入标准：年龄35～64岁，体质量指数（BMI)19～25 kg/m2,ASA分级Ⅱ-Ⅲ级。排除标准：双侧乳腺手术；合并其他部位慢性疼痛、长期服用止痛药；有精神疾病史的患者；痴呆或简易精神状态测试（MMSE）分数低于23；严重的视听障碍而无法沟通；手术时间>3 h；酗酒或吸毒；麻醉剂或艾司氯胺酮过敏史；有术中知晓史；手术后转入重症监护室（ICU）；不愿意使用经静脉患者自控镇痛（PCIA）或拒绝参与本研究。剔除标准：随访期内再次手术；随访期间无意识或死亡；患者或委托人在随访期间拒绝知情同意或要求退出研究；严重的恶心、呕吐导致PCIA中断。

1.3 随机化和盲法

患者按1:1的比例随机分为艾司氯胺酮组和舒芬太尼组，每组60名受试者。随机化代码被密封于信封中，由单独的护士保存。专一的护士在研究期间为所有患者准备了艾司氯胺酮或舒芬太尼。所有的麻醉管理均由未参与该研究的同一麻醉医生执行。直到研究结束，所有患者、外科医生、麻醉医生和随访观察员都不知分组情况。

1.4 研究方法

患者进入手术室后，开放前臂静脉，桡动脉置入测压管，连接并监测心电图（ECG）、动脉血压（ABP）、脉搏血氧饱和度（SPO2）和脑电双频谱指数（BIS）。麻醉诱导开始时，两组患者静注依托咪酯0.2～0.4 mg/kg，随后艾司氯胺酮组静注艾司氯胺酮（批号：210421BL，江苏恒瑞制药股份有限公司）0.3 mg/kg和舒芬太尼（批号：01A20221，宜昌人福药业有限责任公司）0.2μg/kg，舒芬太尼组静脉注射舒芬太尼0.5μg/kg。两组患者均静注罗库溴铵1 mg/kg，置入气管内插管或喉罩，机械通气。术中艾司氯胺酮组艾司氯胺酮的静脉泵注速率为0.25 mg·kg-1·h-1，术毕前5 min停用；舒芬太尼组瑞芬太尼的静脉泵注速率为0.1～0.3µg·kg-1·min-1，术毕前5 min停用。两组均静脉泵注丙泊酚4～12 mg·kg-1·h-1和罗库溴铵0.3～0.6 mg·kg-1·h-1，持续吸入七氟烷1%～2%，术毕前30 min停用。根据血流动力学指数和BIS(40～60）调整丙泊酚和瑞芬太尼用药剂量。术毕前10 min给予患者氟比洛芬酯50 mg和托烷司琼5 mg预防术后疼痛和术后恶心呕吐（PONV）。患者在手术室拔管后被转移到麻醉后监护室（PACU），离室标准：（1)Steward苏醒评分达4分以上。（2）呼吸系统。自主呼吸能保持呼吸道通畅，呼吸平静而无困难，吸空气时SPO2大于95%，皮肤黏膜色泽红润，咳嗽吞咽反射恢复，有清除呕吐物和咳痰能力。（3）循环系统稳定。（4）神志状态。神志完全清醒，能正确定向。所有患者都接受为期2 d的PCIA。艾司氯胺酮组术毕即刻连接PCIA泵，镇痛泵配方为100 mg艾司氯胺酮+100μg舒芬太尼+10 mg托烷司琼，用生理盐水稀释至100 m L。舒芬太尼组镇痛泵配方为150μg舒芬太尼+10 mg托烷司琼，余同艾司氯胺酮组。两组PICA泵参数均为背景剂量2 m L/h，单次给药剂量0.5 m L，锁定时间15 min。如疼痛视觉模拟评分（VAS）大于4分，静脉注射氟比洛芬酯50 mg作为抢救镇痛措施。

1.5 观察指标

主要观察指标：术后3个月CPSP发生率。术后3、6个月对患者进行电话随访，记录CPSP有无发生。CPSP的定义参考IASP颁布的诊断标准[6]，即：（1）至少术后3个月手术部位或相邻部位有新发的疼痛（VAS评分≥1分）；（2）新发的疼痛持续存在至少一周；（3）排除其它原因导致的疼痛（如慢性感染性疼痛或癌痛等）；（4）排除术前已有的持续性疼痛迁延为慢性疼痛，若手术区域术前已伴有疼痛，但目前新发的疼痛跟术前的不同，则现有的疼痛诊断为CPSP。次要观察指标：（1）术后6个月对患者进行电话随访，记录CPSP有无发生。（2）记录2组患者围术期临床资料。（3）记录术后48 h内VAS及Ramsay镇静评分。VAS评分：评分为0～10分，1分表示无疼痛；大于1但小于或等于3分表示轻度疼痛；大于3分但小于或等于6分表示中度疼痛或不耐受；大于6分但小于10分的分数表示剧烈疼痛和严重影响睡眠[7]。补救镇痛：若VAS>3分，则给予氟比洛芬酯50 mg。Ramsay镇静评分：1分表示烦躁易怒；2分表示意识清醒和合作；3分表示嗜睡和听从指令；4分表示浅睡眠，可唤醒；5分表示深睡眠，较强的刺激方可唤醒；6分表示更深睡眠，对强刺激无反应。2～4分认为镇静适当，5～6分认为镇静过度[7]。（4）记录术后2 d内镇痛补救率和PCIA泵总按压次数和有效按压次数。（5）分别于术前1 d及术后1 d、3 d的7:00-9:00之间从处于禁食状态的患者中获取外周静脉血并在室温下静置2 h。3 200 r/min离心（离心半径9 cm）血液样本以获得血清；然后分离血清并储存于-80℃。使用酶联免疫吸附测定（ELISA）试剂盒（美国e Biosciences公司）测试血清中肿瘤坏死因子-α(TNF-α）、白细胞介素（IL)-6及IL-8浓度。（6）记录术后2 d内不良事件，包括术后恶心呕吐、呼吸抑制、头晕、嗜睡、高血压、低血压、窦性心动过速和窦性心动过缓及药物相关性不良反应（包括苏醒期躁动、术后谵妄、分离焦虑、胡言乱语、流涎等）。

1.6 样本量计算

乳腺癌手术患者CPSP的发生率为46%[8]。假设艾司氯胺酮可在乳腺癌根治术患者术后3个月将CPSP发生率从46%降到20%，显著性和检验功效分别设置为0.05（双侧）和80%，再加上15%的脱随访率，计算共需要120名患者，每组60名。

1.7 统计学方法

使用SPSS 22.0和Graph Pad Prism 5.03分析所有数据。计量数据用均数±标准差表示，正态分布数据使用独立样本t检验。计数数据表示为构成比或例数（%），并使用卡方检验分析组间比较概率的差异。应用Bonferroni校正的重复测量方差分析检验不同时间点的TNF-α、IL-6、IL-8浓度和VAS、Ramsay镇静评分。P<0.05表示差异有统计学意义。

2、结果

2.1 2组患者围术期临床资料的比较

艾司氯胺酮组失访3例、舒芬太尼组2例。舒芬太尼组患者年龄为（51.4±3.5）岁，BMI为（22.3±2.3)kg/m2,ASAⅠ级40例，Ⅱ级20例；艾司氯胺酮组患者年龄为（51.9±3.6）岁，BMI为（21.6±2.6)kg/m2,ASAⅠ级41例，Ⅱ级19例，组间差异均相近（P>0.05）。两组患者左室射血分数（LVEF）、术前血气分析结果、术前肺功能异常例数、基础血氧饱和度、手术方式、腋窝下淋巴结清扫术及放疗和化疗例数等差异均接近（P>0.05）。艾司氯胺酮组患者PACU入住时长较舒芬太尼组缩短（P<0.05）。两组患者术中机械通气时长、手术时长、麻醉时长、失血量、液体入量、丙泊酚和瑞芬太尼消耗量、苏醒时间及拔管时间均接近（P>0.05）。见Tab.1。

2.2 2组患者CPSP发生情况的比较

舒芬太尼组失访者2例，艾司氯胺酮组失访者3例。术后3、6个月时，舒芬太尼组分别有27例（46.6%）和19例（32.8%）患者发生CPSP，其中，轻度疼痛分别有18例（31.0%）和13例（22.4%）；艾司氯胺酮组分别有13例（22.8%）和8例（14.0%）患者发生CP-SP，其中，轻度疼痛分别有8例（14.0%）和5例（8.8%），艾司氯胺酮组术后3、6个月CPSP发生率均低于舒芬太尼组（P<0.05）。见Tab.2。

2.3 2组患者术后2 d内镇静镇痛评分的比较

患者术后6 h、12 h、24 h及48 h时的VAS评分和Ramsay镇静评分在两组间均接近（P>0.05）。见Tab.3。

2.4 2组患者术后PCIA使用情况的比较

术后2 d内艾司氯胺酮组患者补救镇痛率为13.3%,PCIA泵总按压次数为（8.7±1.1）次，有效按压次数为（5.8±0.7）次，舒芬太尼组患者补救镇痛率为15.0%,PCIA泵总按压次数为（9.0±1.4）次，有效按压次数为（6.0±1.0）次，两组间比较无统计学差异（P=0.793,P=0.194,P=0.207）。

2.5 2组患者血清TNF-α、IL-6和IL-8浓度的比较

与术前1 d比较，术后1 d、3 d两组血清TNF-α、IL-6和IL-8水平上升；与舒芬太尼组比较，艾司氯胺酮组术后1 d、3 d血清TNF-α、IL-6和IL-8水平下降（P<0.05）。见Tab.4。

2.6 2组患者术后48 h内不良事件发生率的比较

艾司氯胺酮组术后48 h内恶心呕吐发生率低于舒芬太尼组（P<0.05）。其余不良事件，包括呼吸抑制、头晕、嗜睡、高血压、低血压、窦性心动过速和窦性心动过缓等的发生率均接近（P>0.05）。见Tab.5。

3、讨论

CPSP作为术后一种常见的并发症，发病率在不同手术类型中存在差异，从剖宫产术后的6%到截肢或冠状动脉搭桥手术后的≥50%[9]。胸外科手术和乳房手术是最常见的引发CPSP的手术类型[10]。本研究结果中的CPSP发生率与其他研究结果存在差异，其原因如下：首先，不同研究选择了不同特点的乳腺癌手术患者作为研究对象，如手术方式、疾病分期、年龄等。这些因素可能会影响CPSP的发生率。其次，不同研究采用了不同的评估方法和时间点，如疼痛评估工具的不同使用和观察时间的差异，这也可能导致结果的差异。此外，研究的限制，如样本量不足、研究期限不长等，可能会影响结果的可靠性和一致性。最后，每个患者对手术和术后恢复的反应存在个体差异，这可能是由于遗传、生理和心理等多种因素的综合作用。

本研究参照艾司氯胺酮的使用说明书并结合相关文献报道的用药剂量[11,12]，确定了患者艾司氯胺酮的给药剂量。本研究结果表明，术后3、6个月时，使用舒芬太尼的患者分别有27例（46.6%）和19例（32.8%）发生了CPSP，而使用艾司氯胺酮的患者分别有13例（22.8%）和8例（14.0%）发生了CPSP，提示乳腺癌根治术患者CP-SP发生率相当高，这与其它研究结果类似[13]。另外，在本研究中，CPSP的严重程度多为轻度疼痛，其主要原因与乳腺癌根治术多为浅表性手术有较大关系。同时，给予患者艾司氯胺酮后，轻度CPSP的发生率显著降低，提示艾司氯胺酮对减低CPSP的轻度疼痛有更好的效果。目前关于艾司氯胺酮与其他药物或治疗方法在CPSP管理研究相对有限。一项研究发现，围手术期口服普瑞巴林和联合术后使用艾司氯胺酮使用可有效预防乳腺癌手术后的慢性疼痛，改善术后急性疼痛，并减少术后阿片类药物的消耗[14]。该研究结果表明，艾司氯胺酮可能是一种有效的术后疼痛管理药物。

有证据表明，抗炎和促炎是炎性反应的独特机制[15]。同样，急性炎症的治疗失败也可能导致急性疼痛向慢性疼痛的转变。急性炎症会导致慢性炎症，而在疼痛研究领域中，慢性炎症在很大程度上被忽视，部分原因是其强度和局部性质低，且在循环血液中缺乏迹象。这种慢性炎症还包括外周神经系统（PNS）和中枢神经系统（CNS）中涉及胶质细胞（例如小胶质细胞、星形胶质细胞和卫星胶质细胞）活化的神经炎症[16]。慢性持续炎症应在维持神经可塑性和慢性疼痛方面发挥重要作用。另外，慢性疼痛不仅仅是急性疼痛的延伸，而是疼痛过程中持续变化的结果，即神经可塑性。针对从急性疼痛到慢性疼痛的过渡阶段，通过抑制急性炎症可能对预防慢性疼痛的发展很重要[17]。然而，在慢性阶段减少炎症本身可能不足以治疗慢性疼痛。慢性疼痛的新疗法也应直接针对PNS和CNS的神经可塑性。综上，针对急性疼痛做好及时有效的处理，在很大程度上可预防其转换为CPSP。本研究结果表明，给予艾司氯胺酮后患者术后1 d、3 d血清TNF-α、IL-6和IL-8浓度低于给予阿片类药物的患者，表明艾司氯胺酮可有效地抑制急性炎性反应。总之，由于艾司氯胺酮在缓解急性炎性反应和急性疼痛方面的功效，才使其对乳腺癌根治术患者CPSP的发生具有较好的防治作用。除了抑制炎性反应，艾司氯胺酮还可能有其它缓解CPSP的机制，包括：(1)艾司氯胺酮通过拮抗NMDA受体的活化，减少了疼痛信号的传递和加强，从而发挥镇痛作用[18]。(2)艾司氯胺酮可以影响神经元膜的稳定性，减少神经元的兴奋性。这种作用有助于减轻疼痛信号的传递和放大，从而降低慢性疼痛的程度[19]。(3)艾司氯胺酮可能通过调节多种神经递质如谷氨酸、去甲肾上腺素和5-羟色胺等的释放和作用来发挥镇痛作用[20]。

一项研究结果显示，艾司氯胺酮可抑制神经炎性反应而改善实验动物的麻醉和手术引起的抑郁样症状[21]。另外，艾司氯胺酮用于乳腺癌根治术可提高患者术后早期康复质量，且可减轻机体术后的炎性反应[22]。本研究结果表明，与使用阿片类药物相比，给予艾司氯胺酮后患者术后48 h内恶心呕吐发生率下降，其原因主要与阿片类药物引起的恶心呕吐发生率高而艾司氯胺酮所致的恶心呕吐较少发生有关。与使用阿片类药物相比，给予艾司氯胺酮后患者PACU停留时间缩短，这与艾司氯胺酮的药理学特性及优势有关。

本研究存在一些不足之处。首先，样本量较小，可能限制了对艾司氯胺酮与乳腺癌患者CPSP之间实际关系的评估。未来的大样本研究对于确认结果至关重要。其次，临床实践中可能存在其他未在该研究中分析的因素，这些因素也可能影响乳腺癌患者CPSP的发生，需要进一步研究。最后，本研究仅观察到了术后6个月的CPSP发生率，需要做进一步的更长时间随访。

综上，艾司氯胺酮可降低乳腺癌根治术患者CPSP发生率，机制可能与抑制术后炎性反应有关。

参考文献:

[12]顾盼,姜秀丽,杜伯祥,等.艾司氯胺酮PCIA对剖宫产术孕产妇产后抑郁症的影响[J].中华麻醉学杂志, 2021, 41(3):274-277.

[18]贾涛,滕金亮.新型麻醉镇痛药:艾司氯胺酮[J].中国临床药理学与治疗学, 2022, 27(7):834-840.

基金资助:河南省医学科技攻关计划-联合共建项目(LHGJ20200220);河南省科技研发计划联合基金(应用攻关类)项目(232103810054);

文章来源:李宁,张会,周俊辉.亚麻醉剂量艾司氯胺酮对乳腺癌根治术后慢性疼痛的影响[J].中国临床药理学与治疗学,2024,29(06):671-679.