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大麻素1型受体参与疼痛调节机制的研究进展

2024-06-13 183 上传者：管理员

摘要：大麻素1型受体(CB1R)是近年来研究较为广泛的内源性大麻素受体之一，在中枢和外周神经系统均有表达。CB1R位于突触前膜，通过逆行抑制性突触传递调节神经递质的释放，是治疗疼痛的有效靶点。激活CB1R对伤害性、病理性和炎性疼痛均具有镇痛效应，拮抗CB1R可引起疼痛敏化。本文通过对CB1R结构功能、信号转导、镇痛机制方面进行综述，为进一步了解疼痛的病理生理学机制及探索更优疼痛治疗方法提供参考。

关键词：
内源性大麻素
大麻素1型受体
疼痛
镇痛机制
阿片类药物
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疼痛是一种痛苦的体验，受生理、心理和社会因素等多种因素的影响，可导致患者身体机能受损、心理健康不佳和生活质量下降[1]。从神经生物学的角度分析，疼痛包括伤害性疼痛、病理性疼痛和炎性疼痛，分别由有害刺激的感知、神经系统功能、组织损伤或感染激活免疫系统异常引起[2]。阿片类药物是目前全球治疗疼痛的最常见药物，但存在发生成瘾、嗜睡、头晕、呼吸抑制等不良事件的风险[1]。大麻被用于治疗包括疼痛在内的多种疾病已有数千年历史，其镇痛作用已在动物模型和人体受试中得到证实，可用于临床诊治[3]。激活大麻素1型受体(cannabinoid type 1 receptor, CB1R)对伤害性、病理性和炎性疼痛等均具有镇痛作用，拮抗CB1R可诱发痛觉增敏[4]。同时激活CB1R与阿片类受体具有协同镇痛效应，且不会引起大剂量使用阿片类药物所产生的不良反应。本文对CB1R参与调节疼痛的机制及其潜在的治疗价值进行综述，为进一步了解疼痛的病理生理学机制及探索更优疼痛治疗方法提供参考。

1、CB1R概述

内源性大麻素系统内源性大麻素系统(endocannabinoid system, eCBs)包含内源性大麻素、内源性大麻素受体、代谢酶和转运蛋白等[5,6]。CB1R和大麻素2型受体(cannabinoid type 2 receptor, CB2R)是eCBs的两个主要受体，属于G蛋白耦联受体，在中枢及外周神经系统均有表达[5,6]。花生四烯酸乙醇胺(anandamide, AEA)和2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol, 2-AG)是CB1R和CB2R的主要内源性大麻素，均可通过CB1R和CB2R对疼痛产生抗伤害作用[5,7]。AEA可由脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)降解，2-AG的主要降解酶是单酰基甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MAGL)[6]。

CB1R的结构、分布及功能 CB1R由473个氨基酸组成的G蛋白耦联受体，在中枢神经系统的海马体和大脑皮层等大脑结构中聚集率最高，其次是脑干的导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)和延髓头部腹内侧(rostral ventromedial medulla, RVM)[8]。CB1R激动剂包括合成大麻素模拟物，包括CP 55,940和HU-210、外源性激动剂[如Δ-9-四氢大麻酚(THC)]等，CB1R拮抗剂包括合成逆激动剂/拮抗剂(如SR-141716A和AM251)和中性拮抗剂(如AM6545)等[4]。CB1R参与调节疼痛、饥饿、记忆、恐惧、抑郁、僵尸症和消化道活动等过程，是治疗疼痛、肥胖、药物成瘾、神经退行性变等疾病的靶点[9]。

CB1R的突触传递及可塑性传统的突触信息传递是从突触前末端释放神经递质激活特定的突触后受体。而eCBs的突触传递是逆行抑制性负反馈机制[5],内源性大麻素在突触后膜中合成，逆行扩散至突触裂隙，与突触前膜上的CB1R结合，调节神经递质的释放[10]。该信号传导的作用持续时间是严格调节且短暂的，在信号传导发生后会被水解酶迅速降解[11]。通过这些特定的水解酶的快速酶促反应将信号传递终止，是维持eCBs在脑回路中正常运转所必需的条件。eCBs在中枢神经系统中最重要的作用之一是调节突触可塑性，突触可塑性涉及大量生物靶标，如受体、通道、神经递质和酶[12]。CB1R可以激活雷帕霉素通路的主要靶标(main target of rapamycin, mTOR),mTOR是调节蛋白质合成和突触可塑性的关键细胞内信号传导[13]。CB1R激活通过mTOR途径增强蛋白质合成，该途径调控突触前局部蛋白质的合成，调节长期突触可塑性期间的神经递质的释放[14]。CB1R通过改变突触可塑性，调节兴奋-抑制比，进而抑制或兴奋中枢敏化，发挥镇痛或敏化效果[7]。

2、CB1R在中枢神经系统中的镇痛机制

神经元细胞CB1R在中枢神经系统广泛表达，目前有关CB1R对疼痛调节的研究多集中在脑干水平，其中以中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray, PAG)和RVM区最具代表[4]。而CB2R多在小胶质细胞中表达且通过抗炎发挥镇痛效应[15]。在偏头痛模型中，将CB1R激动剂注射到PAG区显著改善了痛觉过敏，CB1R拮抗剂逆转了这种抗伤害作用，表明PAG区CB1R激活具有镇痛作用[4]。在RVM区存在ON和OFF神经元细胞，参与疼痛的下行易化调节，当出现疼痛刺激时，ON细胞会出现放电的突然增加，OFF细胞会出现放电的突然减小[16]。CB1R在诱导有害刺激后可通过抑制ON细胞和激发OFF细胞来抑制疼痛，OFF细胞活性增加可能是产生抗伤害感受的关键因素。这可能是CB1R诱导镇痛治疗的潜在靶点。CB1R在中枢神经系统的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid, GABA)能和谷氨酸能神经元细胞上均有表达[17]。在调节回路水平上，CB1R的调节作用高度依赖于突触前细胞的内在兴奋性(谷氨酸能)或抑制性(GABA能)特性的性质[18,19],并通过逆行传递发出信号，调节神经递质的释放[20]。研究[21]表明，在中脑水平，通过向楔形核内注射GABAA受体激动剂或拮抗剂联合CB1R激动剂WIN 55,212-2,分别增强或减弱了WIN 55,212-2的抗伤害感受，表明激活中脑楔形核的GABAA受体具有镇痛作用。目前尚不清楚CB1R对哪一种神经元更具亲和力，Bajic等[22]研究通过分别敲除动物皮质和前脑的GABA能和谷氨酸能神经元，证实皮质谷氨酸能神经元的CB1R在内脏伤害感受的情感表达中具有更重要的作用。尚需进一步研究证实不同的部位何种神经元CB1R对疼痛调节更占优势。

细胞信号转导机制CB1R可通过与GI/O蛋白异源三聚体(即α、β和γ亚基)的偶联，从而启动一系列下游信号级联反应。首先，可通过抑制腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase, AC)和蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)活性来降低大多数组织细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)浓度。其次，PKA的活性降低导致β、γ亚基解离，刺激磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositide 3-kinase, PI3K)和蛋白激酶B(protein kinase B, PKB)通路，从而诱导丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPKs)磷酸化，包括ERK1/2、p38、JNK[23]。最后，CB1R可激活A型G蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRK)和电压门控钙通道(VGCC)抑制钙内流[11]。除了调节G蛋白信号传导外，CB1R还可激活β-阻滞素[23]。β-阻滞素在受体脱敏和内化过程中具有重要作用，其作为异源三聚体G蛋白信号传导的负调节因子，可阻断G蛋白信号传导并募集内吞机制的组分以启动受体内吞作用；其还可作为信号支架分子，促进下游效应子(如丝裂原活化蛋白激酶)的激活[24]。CB1R已被证明需要β-阻滞素2才能在细胞中诱导内化，而β-阻滞素1引导CB1R激活细胞外调节蛋白激酶级联反应[25]。综上所述，β阻制素可以通过多种方式介导CB1R的疼痛调节机制。

3、CB1R在周围神经系统中的镇痛机制

CB1R在周围神经系统感觉传入纤维的末端和背根神经节中76%～83%的伤害感受器中广泛表达[8]。CB2R在外周感觉神经末梢上亦少量表达，CB1R和CB2R在末梢神经可能通过直接抑制初级传人神经元去极化发挥镇痛作用[7,11]。外周限制性CB1R激动剂可抑制炎性疼痛，高压活化钙电流抑制似乎是抑制疼痛的关键离子机制[26]。外周CB1R激活可以产生镇痛作用但不会引起不良精神作用，且可减轻阿片类药物治疗相关的呼吸抑制[27]。针对此优势，目前多数研究[26,28]大麻素调节疼痛的文献都集中在外周神经系统上。临床前动物疼痛模型研究[8]表明，外周限制性CB1R激动剂吲哚和茚化合物已被开发，其对CB1R具有高亲和力，在外周神经系统中发挥作用，无法穿透血脑屏障，通过腹腔内和口服给药均可抑制坐骨神经卡压引起的机械性异常疼痛。

4、CB1R在不同类型疼痛中的作用

病理性疼痛在神经病理性疼痛(neuropathic pain, NP)动物模型中，CB1R mRNA表达和蛋白水平在疼痛通路的几个区域发生变化，且CB1R激活具有镇痛作用，CB1R 的缺失可引起持续性痛觉过敏[29]。在大脑皮质，CB1R激活通过减少吻侧无颗粒岛叶皮层中GABA能神经元对谷氨酸能V层神经元的抑制来增强下行疼痛抑制途径的功能，从而诱导神经性疼痛的镇痛作用[19]。在脊髓水平，CB1R激活显著减轻了NP的机械和冷痛觉过敏，CB1R拮抗剂显著增强痛觉过敏症状[30]。在外周神经系统，CB1R的激活减少了背跟神经节的机械痛觉过敏和冷异常性疼痛，CB1R拮抗剂可逆转该作用[31]。但Bagher[32]研究表明，长期给予CB1R拮抗药利莫那班有助于缓解糖尿病神经病理性疼痛，该药物有助于小鼠表皮内神经纤维密度损失明显降低，减少皮肤组织中的皮肤毛细血管丢失，发挥抗炎和血管保护作用。该结论与CB1R具有镇痛作用的结论存在矛盾，原因是否与实验设计方案、动物种类以及拮抗剂的种类不同有关，未来尚需更多的研究来解释。

炎性疼痛Ford等[26]通过向小鼠足底注射完全弗氏佐剂(complete Freund adjuvant, CFA)建立炎性疼痛模型，给予外周限制性CB1R/CB2R双激动剂CB-13抑制了炎性疼痛，且该作用可被CB1R拮抗剂AM6545所逆转。该研究结果表明外周CB1R参与调节炎性疼痛且外周限制CB1R激动剂可用于炎性疼痛的治疗。巨噬细胞自噬缺乏可促进炎性因子分泌和手术部位单核细胞/巨噬细胞浸润的增强，增加了术后疼痛和炎症[33]。说明巨噬细胞参与调节炎性疼痛。CB1R激动剂可通过CB1R与巨噬细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors, PPAR)结合降低其产生细胞因子的能力，间接地降低了伤害性神经元的活性和敏化[34]。据推测，CB1R具有G蛋白耦联的细胞内信号级联降低细胞兴奋性的能力，其通过调节转录因子来抑制免疫细胞产生炎性因子，从而减少了炎症输入，降低了神经元的兴奋性。可能是通过这种机制，CB1R发挥抑制炎性疼痛作用。

5、小结

CB1R在中枢和外周神经系统广泛分布，对疼痛治疗具有广泛的临床应用前景。CB1R激动剂对多种疼痛动物模型具有显著镇痛作用，激活CB1R和阿片类受体，在产生显著镇痛效应的同时，亦减轻了阿片类药物引起的不良反应，如呼吸抑制等。但CB1R与阿片受体系统相互作用的机制尚不明确。CB1R主要通过与GI/O蛋白异源三聚体的耦联，抑制AC和PKA的活性，减少胞内cAMP的含量和诱导MAPKs磷酸化，从而抑制炎性因子的释放，发挥镇痛作用。虽然有关CB1R镇痛靶点的研究较为广泛，但其作用机制尚未被完全了解，尚需更多高质量的研究来评估其疗效并确定剂量、安全性和长期治疗指南。CB1R以及合成和降解内源性大麻素的酶在整个疼痛调节通路中高度表达，进一步研究他们在该通路中的功能，有助于更好地理解疼痛的生理学过程，以及挖掘更好的疼痛治疗方法。

参考文献:

[16]王若曦,蒋涛,焦英甫,等.延髓头端腹内侧区的On细胞和Off细胞在疼痛调节中的作用.上海交通大学学报(医学版),2019,39(1):95-98.

基金资助:甘肃省科技计划项目(21JR7RA586,20JR10RA435);

文章来源:周婷,李文娟,刘荣鑫,等.大麻素1型受体参与疼痛调节机制的研究进展[J].临床麻醉学杂志,2024,40(06):648-651.