人类多数食源性疾病是由肠道致病菌引起的。常见肠道致病菌包括沙门菌、大肠杆菌(Escherichia coli,E.coli)、福氏志贺菌、耶尔森菌等，这些细菌通常定植于肠道上皮细胞中，利用鞭毛、菌毛、侵袭素、肠毒素等毒力因子干扰机体肠道上皮的正常功能，引起宿主免疫系统失衡，导致细菌性腹泻、痢疾等疾病的发生[1]。肠道致病菌的毒力基因表达与肠道内环境密切相关，宿主肠道内的温度、渗透压、pH值、激素水平等均可影响细菌毒力因子的产生。因此，肠道致病菌需要不断进行自我调整，以适应复杂多变的肠道环境。在这个过程中，病原菌通过灵活的基因调控策略调整自身毒力基因的表达，突破正常的肠道微生物菌群屏障，逃避肠道固有免疫系统的清除，最终成功定植在肠内生态位[2,3]。

1、肠道固有免疫屏障

1.1 肠上皮细胞构成的“门户”

肠道上皮细胞(intestinal epithelial cells, IECs)作为肠道免疫的第一道屏障，可以监视肠道微环境并捕获入侵肠腔的病原，及时传递免疫信号，是启动肠黏膜固有免疫应答的“门户”。肠上皮由单层柱状细胞构成，不同种IECs各司其职，执行不同的免疫功能。目前被广泛研究的IECs主要分为两大类，一类是吸收型细胞，主要发挥物理屏障作用；一类是分泌型细胞，可以通过分泌黏液、抗菌肽、激素等主动出击以清除病原[4]。

吸收型细胞主要包括柱状上皮细胞，负责吸收肠道内的营养和水分，同时细胞之间可形成紧密连接，维持肠上皮屏障的完整性。分泌型细胞主要包括杯状细胞(goblet cells, GCs)、M细胞(microfold cells, M cells)、潘氏细胞(paneth cells, PCs)、簇状细胞和肠内分泌细胞。GCs分泌的黏蛋白构成黏液层，被覆在肠道表面，形成一层天然的物理屏障，不同亚群GCs的黏蛋白合成速率具有差异性，其中，以位于结肠隐窝间上皮的GCs的分化程度最高，具有独特的形态和特殊的基因表达谱，其功能障碍会大大增加结肠炎的患病几率[5]。

M细胞对于肠道免疫是一把双刃剑，其来源于肠隐窝Lgr5+干细胞，成熟的M细胞基底膜向上突起，呈“囊袋”状，顶端表面具有不规则的微褶皱，这种特殊的形态有效增加了它们与肠腔抗原的接触面积[6]。M细胞能够将抗原快速递呈给“囊袋”中的树突状细胞，从而启动肠黏膜细胞免疫[7];但同时它们也可以被病原菌利用，作为入侵肠道的“门户”。例如，克罗恩病(inflammatory bowel disease, IBD)发生时，M细胞中的IBD高度易感基因jak2、ptger4、sh2b3等表达水平显著上调，能够加剧免疫系统的紊乱[8]。

PCs位于肠隐窝底部，具有发达的内质网、高尔基体和分泌颗粒，可合成抗菌肽、生长因子、溶菌酶、分泌磷脂酶A2、肿瘤坏死因子(TNF)、血管生成素-4和α-防御素等。此外，PCs还参与维持和调节肠隐窝干细胞的生态位，保护其免受病原菌的侵害[9]。研究表明，PCs可作为未成熟肠道固有免疫的捍卫者，与成熟小鼠相比，将幼龄小鼠未发育完全的肠道系统暴露于致病菌时，会显著降低PCs的细胞密度和功能，增加坏死性小肠结肠炎的发生[10]。

簇状细胞的微绒毛在顶端形成高度组织化的刷状边界，因此也被称为“刷状细胞”。簇状细胞的微绒毛可以直接穿透与其相邻细胞的细胞膜并接触其核膜，但这种结构的具体作用尚不清楚，可能与信号传递或物质运输有关。最近的研究发现，簇状细胞可以接收寄生虫的感染信号，释放细胞因子IL-25,以激活Ⅱ型天然免疫反应(即细胞毒性免疫反应)[11]。例如，旋毛虫感染时，簇状细胞会上调苦味受体的表达量，从而激活三聚体G蛋白，触发Ⅱ型免疫反应[12]。

1.2 脑-肠轴连结大脑“司令部”

如果将动物体的肠道比作“第二大脑”,那么脑-肠轴就是连接大脑与“第二大脑”之间的一条双向调节通路。脑-肠轴可将胃肠信息传递至大脑的“司令部”,即中枢神经系统处，大脑相关区域随之对接收的信息进行整合，并通过交感神经和副交感神经发出调节指令，指挥胃肠道的运动、分泌和血流量的改变，以实现对病原菌入侵的免疫应答[13]。目前认为胃肠道与大脑中枢神经系统之间主要由3条平行但又相互连通的途径来传递肠道内的信号，分别为：体液系统传递、神经系统传递、细胞免疫传递[14](图1)。

体液系统传递信号主要通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)进行。当受到病原菌入侵时，肠道发生炎症而产生的各种生化信息会被整合传入大脑中枢神经系统，激活HPA轴，促进肾上腺糖皮质激素的释放，进而调节肠道内的免疫细胞活性以及肠道微生物的组成，影响肠道功能[17]。

图1 脑肠轴的3条信息传递通路[14,15,16]   

神经系统传递主要通过迷走神经和背根神经(dorsal-root-ganglia, DRG)进行，当肠道受到病原菌侵袭并发生炎症时，两者可将来自肠道的炎症刺激信息传递至中枢神经，并激活HPA轴[14]。研究表明，DRG伤害感受器神经元还可直接参与抑制致病菌的感染，如肠道TRPV1+伤害感受神经元能够感知鼠伤寒沙门菌(Sallmonella typhimurium,S.typhimurium)的感染，并通过释放降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide, CGRP),减少派尔集合淋巴结中M细胞的丰度，增加肠道菌群中的分段丝状细菌的数量，有效限制沙门菌的定植[16]。

细胞免疫传递信号的主要方式包括免疫因子的分泌和肠道免疫细胞的移位。肠道免疫B细胞在受到病原刺激后，分化为可分泌IgA免疫球蛋白的浆细胞，同时神经系统诱导这些浆细胞大量迁移到大脑和脊髓，并通过IL-10介导的方式减轻神经炎症，保护中枢神经系统免受病原体的侵入[18]。

1.3 共生菌组成的“兵团”

肠道共生菌在长期进化过程中与机体逐渐发展出一种互利共生的平衡关系，以“沉默鞭毛蛋白”为例，其能够与宿主Toll样受体5(TLR5)结合，但不引起促炎反应，从而有效避免自身被宿主固有免疫清除[19]。肠道菌群的种类越丰富，肠道微环境就越趋于稳定，共生菌对致病菌的定植抵抗(colonization resistance, CR)及防御能力也就越强[20]。例如，在蛋鸡饲料中添加益生菌可有效增强动物肠道内共生菌的CR及激活宿主免疫系统的能力[21]。因此，建立稳定的共生菌群并利用其对抗致病菌正在成为一种新的抑菌策略。

肠道共生菌与肠道固有免疫息息相关，其参与影响肠上皮屏障的完整性、肠道正常代谢和免疫稳态的维持。如鼠李糖乳杆菌可维持肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达量和血清炎症细胞因子水平[22]。肠道菌群可以通过与病原菌相互对抗，直接抑制病原菌的定植与生长，如无丙二酸柠檬酸杆菌(一种共生菌)可通过接触依赖的方式对其近缘的致病菌鼠柠檬酸杆菌进行定植抵抗[23];还可以通过激活肠道免疫细胞的功能，间接实现对病原菌的清除，例如，某些共生菌可通过MyD88途径激活GCs相关抗原通道，刺激GCs将抗原转运给黏膜固有层的抗原提呈细胞，激活肠道免疫应答，清除病原菌[24]。肠道菌群也可参与到脑-肠轴中的一环，构成“微生物-脑-肠轴”,实现肠道菌群与大脑之间的信号传导，以延缓肠细胞凋亡、抑制肠道病原体入侵、参与肠道黏膜屏障的形成等[25]。

2、肠道致病菌的基因调控系统

2.1 毒素-抗毒素系统的调控

毒素-抗毒素(toxin-antitoxin, TA)系统由具有杀菌或抑菌作用的毒素，以及能中和毒素毒性的抗毒素组成，该系统广泛存在于微生物基因组，并可借由可移动遗传元件(如转座子、基因岛、毒性质粒等)携带并扩散，TA系统在可移动遗传元件中的高丰度分布，使其在协助细菌抵抗恶劣环境、产生耐药性等方面都发挥着重要作用[26]。细菌在正常生长条件下产生的抗毒素能够有效地抑制毒素的活性，而应激状态下产生的抗毒素会被选择性降解，释放出的毒素会抑制细菌DNA转录及蛋白质翻译，影响细菌的正常生长[27]。

细菌为了能够适应肠道内环境的变化，躲避宿主固有免疫的清除，可以利用TA系统对自身基因进行调控。例如在应激状态下，霍乱弧菌(Vibrio cholerae,V.cholerae)Ⅱ型TA系统(RelB-RelE系统)中的毒素成分RelE可对自身mRNA进行切割，影响细菌的生长定植；但抗毒素RelB可抑制RelE活性，增强V.cholerae的生存能力[28]。铜绿假单胞菌Ⅱ型TA系统(HigB-HigA系统)中的抗毒素成分HigA可结合mvfR启动子区，抑制mvfR的转录过程；而在氨基糖苷类抗生素存在时，细菌内的Lon蛋白酶(一种可清除氧化损坏，帮助线粒体再生的蛋白质)被激活，HigA随之被降解，使得其对mvfR的抑制作用减弱，细菌的毒力增强[29]。

2.2 分泌系统的调控

分泌系统是细菌体内一类结构复杂的跨膜蛋白转运装置，负责效应蛋白的合成、转运及胞外分泌。细菌能够利用特殊的蛋白质分泌系统与宿主、肠道共生菌和其他环境因素相互作用[30]。本文主要介绍Ⅲ型和Ⅵ型分泌系统的基因调控策略。

2.2.1 Ⅲ型分泌系统

Ⅲ型分泌系统(type Ⅲ secretory system, T3SS)主要存在于革兰阴性菌中，其是由多组分蛋白复合体形成的跨膜通道，形似注射器，分为针状复合物、转运孔、内杆蛋白、胞质环、底物输出装置等部分，是细菌许多关键效应分子转运的必经路径，能将细菌产生的毒力蛋白直接注入宿主细胞[31,32]。T3SS可通过调节肠道致病菌的毒力基因表达，增强细菌的适应性、生存能力和致病力：在志贺菌中，T3SS基因调控级联主要通过核蛋白(H-NS)、抑制因子以及3种转录激活因子(AraC家族的VirF、ParB家族的VirB、AraC家族的MxiE)进行调节[33];S.typhimurium中的sRNA GcvB可通过负调控T3SS相关基因snap、invC、prgI、prgG、prgH,正调控prgJ、prgK基因影响细菌毒力[34]。因此，基于抑制T3SS基因调控，以减少或阻断细菌毒力效应因子的释放是一种研制抑制剂的新策略。如一种类似喹啉类化学物质的抑制剂可有效阻断ExsA激活T3SS基因的转录，降低负调控因子ExsE经T3SS向胞外分泌的能力[32]。

2.2.2 Ⅵ型分泌系统

Ⅵ型分泌系统(T6SS)广泛存在于革兰阴性菌中，其结构形似倒置的T4噬菌体，由噬菌体样结构、膜复合物和基板复合物3个部分组成[35]。其中，噬菌体样结构中的溶血素调节蛋白管以及缬氨酸—甘氨酸重复蛋白G可以直接作为效应蛋白注入靶细胞，从而发挥细胞毒性作用[36]。此外，T6SS还能影响肠道致病菌对生态位的竞争[37]。ANDERSON等[38]发现，宋内志贺菌(Shigella sonnei,S.sonnei)野生株在与E.coli进行体外培养时表现出明显的竞争优势，而S.sonnei T6SS突变株的竞争优势明显减弱。在外界环境因素，如群体感应信号、温度、pH值等改变时，T6SS转录因子会直接影响相关基因的表达，以提高细菌的生存能力。如S.typhimurium中，T6SS的clpV基因表达受到铁吸收调节蛋白(ferric uptake regulator, Fur)的抑制，而在铁缺乏的情况下，clpV基因的表达显著上调，Fur对clpV的抑制作用减弱，以维持S.typhimurium在铁缺乏条件下的致病力[39]。

2.3 群体感应系统的调控

群体感应系统(quorum sensing, QS)是微生物个体通过产生或接收小分子化学信号进行信息交流的一种机制，细菌能够产生自诱导剂(autoinducers, AIs)信号分子并释放到环境中，进而激活相应靶基因的转录表达，调节自身的运动、分化、生物被膜的形成等生命过程[40]。下面将分别介绍肠道致病菌3种常见的QS系统对基因的调控，分别是由N-酰基高丝氨酸内酯(N-acyl-homoserine-lactone, AHL)、LuxS/AI-2((2S,4S)-2-methyl-2,3,3,4-tetrahydroxytetrahydrofuran borate)及AI-3/肾上腺素(epinephrine, Epi)/去甲肾上腺素(Norepinephrine, NE)介导的QS系统(图2)。

图2 3种常见的细菌QS系统示意图[41,42]   

2.3.1 AHL介导的QS系统

不同种细菌细胞质内的自体诱导物感受因子受体LuxR,仅特异性的结合由LuxI自体诱导物合成酶诱导产生的AHL,因此由AHL介导的QS系统大多用于细菌的种内通讯；但也有几种可应用于种间交流，如沙门菌通过合成SdiA受体蛋白(沙门菌的LuxR)感应其他细菌产生的AHLs完成种间通讯，进而建立对宿主的感染[41]。这种由AHL介导的QS系统能调节肠道致病菌毒力因子相关基因的转录水平，进而影响细菌的致病性。比如，由LuxR/LuxI介导的QS系统可参与细菌鞭毛结构基因fleB的调控，影响细菌的运动能力[43]。BALL等[44]发现，LuxR可以抑制副溶血弧菌T3SS基因主调控因子ExsA的产生，间接降低T3SS基因的表达，减弱细菌毒力。

2.3.2 LuxS/AI-2介导的QS系统

由LuxS/AI-2介导的QS系统广泛存在于各类细菌中，可介导不同种属细菌的种间交流。AI-2由LuxS酶合成，与细胞膜上的特异性受体结合后，可参与调控相应基因的表达。例如，AI-2作为lsrACDBFG操纵子转录的激活因子，能够调节沙门菌ABC转运蛋白基因的表达。被摄入到细菌膜内后，AI-2被LsrK进一步磷酸化产生P-AI-2,P-AI-2与SorC样转录因子LsrR结合后通过阻碍lsr操纵子的转录，影响lsr基因的表达[45]。

2.3.3 AI-3/Epi/NE介导的QS系统

由AI-3/Epi/NE介导的QS可帮助宿主与微生物间建立信息交流，是两者适应性进化的桥梁。致病菌可感知宿主产生的化学信号分子(如类固醇激素),以调节自身的基因表达水平，促进定植、毒力因子的激活，诱导相关疾病发生。早期研究中，通过质谱分析发现AI-3与宿主体内产生的Epi/NE在化学结构上存在相似性，推测肾上腺素能受体拮抗剂对AI-3可起到有效的阻遏作用[46]。最新的研究证明了这一推测：特拉唑嗪作为一种α-肾上腺素能拮抗剂，可与细胞膜上的肾上腺素能受体竞争，从而有效抑制沙门菌对于宿主细胞的“窃听行为”[47]。该QS系统由QseBC和QseEF双组分系统转导调节，其含有的组氨酸激酶可接收来自肠道致病菌产生的AI-3和宿主产生的Epi、NE,并在AI-3的作用下磷酸化应答调节蛋白，实现对靶基因的调控。例如，在E.coli中，AI-3能够通过激活其QseBC调节因子，上调ler的表达，进而促进E.coli LEE毒力岛上全局基因的转录和表达[48]。

2.3.4 QS系统对TA系统及分泌系统的调控

某些TA系统依赖于QS系统的介导，如KAREN等[49]发现铜绿假单胞菌PAO菌株中，QS系统可对Ⅱ型TA系统的pumAB操纵子进行调控：QS通过上调pumA毒素基因的表达水平，增强细菌的毒力；E.coli可利用QS系统调节Lon蛋白酶或其他蛋白酶，降解Ⅱ型TA系统MazE-MazF中的抗毒素成分[50]。但QS系统与TA系统之间的具体关联机制还需要进一步深入研究。近年来的研究表明，QS系统除了参与调控TA系统外，还可以调控细菌8个分泌系统(T1SS～T7SS,T9SS)的基因表达，影响其毒力因子的释放[51,52]。如V.cholerae的T6SS是一种QS依赖型的蛋白转运装置，其QS相关基因可以通过CqsS、LuxPQ、CqsR及VpsS 4种组氨酸激酶的连续磷酸化，实现对T6SS基因表达的调控：在高细胞密度时，T6SS基因的表达可以正常进行；而在低细胞密度时，T6SS基因的转录活性则被抑制[53,54]。

3、肠道致病菌利用基因调控策略躲避肠道固有免疫的清除

3.1 适应化学屏障——适应酸性环境及营养免疫

肠道致病菌为了面对胃肠道内的消化酶或酸性、碱性离子形成的微环境，进化出了复杂的耐酸系统(acid resistance systems, ARs)。在外界pH值过低时，病原菌可通过调节ARs相关基因，以维持自身pH值的稳定。如E.coli在酸应激的条件下，可下调FoF1-ATP合成酶的转录水平，阻止H+的进入；也可激活编码氯离子(Cl-)通道的基因eriC和mriT,促进Cl-的排出，使膜内产生正电位，有效阻止H+的吸收[55]。目前的研究表明，E.coli已经进化出5种不同的ARs(AR1-5),每一类都受到严格的基因调控，以谷氨酸/谷氨酰胺依赖的AR2系统(又称GDAR系统)为例，其中心调控因子GadE可直接激活gadAB及gadC基因的转录，而GadE的表达又受到上游GadX、GadW、EvgA、YdeO及MNE等[57]多个因子的调控[56]。病原菌还可利用QS系统应对酸性压力：JESSICA等[58]发现AHL受体SdiA激活后可上调E.coli的K12菌株中的gadW及EHEC中的gadE、hdeA和yhiD耐酸相关基因的表达水平，增强细菌的耐酸能力；与正常pH环境相比，EHEC EDL933菌株在酸胁迫压力下可利用AHL上调耐酸基因rpoS和gadA的表达，同时解除酸性环境下对sdiA转录的抑制，以提高自身耐酸能力。

动物机体在发生感染时，为降低游离金属离子的浓度，会通过“营养免疫”的方式限制病原菌对这些金属离子的使用。因此，为了维持自身金属离子的稳态，细菌进化出了各种高效的离子转运系统，并对它们进行严格的基因调节，使胞内的金属离子浓度处于最佳水平。致病菌可利用Fur、锌调节蛋白、铜转运系统等激活或抑制金属转运基因的转录，调节离子摄取、利用和储存等生命过程。例如，当沙门菌处于低Mg2+环境内时，SPI-3毒力岛可上调其基因表达，帮助沙门菌提高自身Mg2+的摄取能力[59]。

3.2 对抗生物屏障——与共生菌的竞争

病原菌进入肠道后，需要面对共生菌带来的CR及营养竞争等一系列的挑战。为了与共生菌竞争生态位，肠道致病菌会上调分解和代谢糖原因子的操纵子基因的表达，以提高自身的生存能力，如S.typhimurium在有拟杆菌存在时，其编码分解唾液酸、岩藻糖因子的操纵子(分别为nan和fuc)的表达水平均显著上调，自身竞争能力也增强[60]。此外，多种肠道致病菌利用T6SS作为杀灭共生菌的一种有力的“竞争武器”。例如，S.typhimurium的T6SS由其SPI-6毒力岛编码，通过与ΔSPI-6菌株对比发现，野生菌株的T6SS可编码溶血素调节蛋白(Hcp)和杀菌效应蛋白(Tae4),这两种效应蛋白相互作用后可水解共生菌的肽聚糖，进而杀死与S.typhimurium竞争的细菌，建立更有利的生态位，且环境中有胆酸盐存在时，该杀灭效应会进一步加强[61]。一些成功定植的致病菌甚至还可以利用共生菌及其代谢产物，促进自身毒力基因的表达。如EHEC在拟杆菌存在时，可利用后者代谢产生的琥珀酸增强ler、stx2a、stcE等毒力基因的表达[62]。

3.3 干扰免疫屏障——阻断免疫信号传递

病原菌可直接破坏肠上皮细胞间的紧密连接，或入侵肠上皮细胞，阻止肠道免疫系统的激活。细菌的T3SS就是其破坏免疫屏障的“利刃”。致病菌进入肠道后，T3SS启动子被激活，编码表达大量T3SS效应蛋白注入到宿主细胞中，这些T3SS效应子能够破坏靶细胞的骨架结构，引起细胞死亡。如志贺菌的IpaB效应子能够导致吞噬细胞裂解及巨噬细胞的焦亡，沙门菌的SpvB效应子可破坏肠上皮之间的紧密连接[63];肠致病性大肠杆菌通过T3SS将毒力因子Tir注入宿主细胞，由于与细胞免疫受体酪氨酸抑制基序具有相似的序列，Tir可使β-arrestin 2(G蛋白偶联受体调节蛋白)淬灭，细胞TLR免疫信号通路失活，帮助致病菌实现免疫逃逸[64]。

此外，致病菌还可借助自身毒力岛实现免疫逃逸，如S.typhimurium 的SPI-2毒力岛可诱导宿主肠道内CD4+ T细胞的凋亡，其编码的SpvD、SpvC、SseK1、SseK2等效应子可干扰树突状细胞的抗原呈递，SteD效应子还可对宿主产生的MHC Ⅱ类分子进行泛素化修饰[65]。当宿主肠道内的固有免疫反应细胞通过模式识别受体识别病原菌后，吞噬性免疫细胞内的NADPH氧化酶2(NADPH oxidase 2,NOX2)会合成ROS,对细菌造成氧化损伤。最新的研究发现，沙门菌的SPI-2毒力岛基因可被宿主体内巨噬细胞产生的ROS激活，导致其基因表达水平的增加，而SPI-2基因转录的激活能够有效保护沙门菌免受NOX2的杀伤[66]。部分致病菌可通过启动程序性自杀模式将营养物质释放给存活的细菌，或以“休眠”状态耐受肠道环境的改变，增加自身的存活率[67]。

4、结论与展望

肠道致病菌在与宿主免疫系统博弈的过程中不断进化，其逃避宿主免疫系统而产生的耐药性问题日渐凸显，大大增加了人类和动物临床治疗的困难程度。一些肠道致病菌甚至能够通过上调自身分泌系统的基因表达，刺激IECs分泌炎性因子，并利用炎性因子催化产生的亚硝酸盐作为群体间交流的信号分子[68]。

目前对致病菌基因调控机制领域的研究还存在较大的空白，越来越多的研究者正在研究可靶向抑制致病菌基因调控的新型抗菌策略，如基于细菌T3SS开发的亚水杨基酰肼类、噻唑烷酮类或苯氧乙酰胺类等T3SS抑制剂，可干扰T3SS不同分泌阶段的基因表达，以减少或阻断细菌QS信号分子的产生及毒力效应因子的释放[32];基于细菌QS系统开发的群体感应抑制剂可直接阻断细菌间的信息交流或调节其毒力基因[69],也可以间接影响细菌分泌系统的基因表达[52],但目前尚不清楚改变QS系统与分泌系统的相互调节关系会导致细菌表型和致病机制上发生哪些变化，还需进一步探索。

参考文献:

[1]陈培超.肠道致病菌,常选3种检测法[J].家庭医药快乐养生,2023(3):68-69.

[4]杨敏卉,连思琪,刘家奇,等.肠上皮细胞在动物肠黏膜免疫调节中的功能[J].中国兽医学报,2021,41(3):603-610.

[6]杨军,何宏,钟兴武.M细胞在激发过敏性结膜炎免疫反应过程中的作用研究[J].热带医学杂志,2022,22(6):794-797,831.

[12]罗晓翠.旋毛虫感染激活肠道簇细胞中苦味受体介导的信号通路[D].杭州:浙江大学,2020.

[13]厉越,韩昌鹏,高凌卉.炎症性肠病和脑—肠轴的相互作用机制研究进展[J].结直肠肛门外科,2020,26(3):388-392.

[30]岑雪,丁雪燕,娄昆鹏,等.细菌分泌系统研究进展[J].中国预防兽医学报,2019,41(3):317-322,327.

[31]连思琪,吴云平,杨敏卉,等.不同致泻性大肠杆菌感染调控细胞信号通路的研究进展[J].微生物学报,2020,60(8):1534-1547.

[32]陈栋梁,班曼曼,朱梦晗,等.细菌Ⅲ型分泌系统及其抑制剂研究进展[J].国外医药(抗生素分册),2023,44(3):192-201.

[34]张家莉,潘永,段世宇,等.鼠伤寒沙门菌sRNA GcvB和伴侣蛋白Hfq对Ⅲ型分泌系统相关基因的调控[J].福建农林大学学报(自然科学版),2023,52(4):512-518.

[35]钟璐嘉,蒋文灿,李鑫,等.细菌Ⅵ型分泌系统结构和功能的研究进展[J].中国兽医学报,2021,41(7):1419-1424,1443.

[41]戴鹏,杨溢,赵亚荣,等.沙门菌群体感应系统研究进展[J].生物加工过程,2019,17(3):257-263,323.

[42]羊扬,刘云,张信军,等.大肠杆菌群体感应系统的研究进展[J].中国兽医学报,2018,38(8):1624-1631.

[58]李振栋.Ⅰ型群体感应分子AHL调控致病性大肠杆菌O157:H7耐酸性[D].江苏:扬州大学,2021.

[59]薛颖,郭荣显,钱珊珊,等.沙门菌毒力岛的研究进展[J].微生物与感染,2015,10(6):381-389.

[69]张鹏,吴胜波,吴昊,等.基于群体感应抑制肠道致病菌的研究进展[J].中国细胞生物学学报,2021,43(9):1836-1845.

基金资助:国家自然科学基金资助项目(32072820,31702242);扬州大学本科生创新训练资助项目(X20220708);江苏高校优势学科建设工程资助项目;

文章来源:李思嘉,连思琪,闫丽,等.肠道固有免疫屏障与致病菌逃避肠道固有免疫清除的基因调控策略[J].中国兽医学报,2024,44(06):1299-1306+1315.