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肿瘤患者新型冠状病毒感染严重程度的危险因素分析

2023-12-13 124 上传者：管理员

摘要：目的:分析常见恶性肿瘤患者新型冠状病毒感染严重程度的影响因素，为疾病预后判断和临床处理提供参考。方法:采集2022年12月1日至2023年1月31日我院肿瘤科和宝鸡市中心医院肿瘤科收治的93例新冠感染恶性肿瘤患者一般临床资料，分析各临床特征与新冠病毒感染的严重程度是否存在关联，采用logistic回归分析临床特征对疾病严重程度和预后转归是否具有独立影响。结果:单因素分析新冠病毒严重程度与PS评分，PG-SGA评分、白细胞计数、CRP、性别、年龄、咳痰、抗肿瘤治疗有关，回归分析显示，白细胞计数升高是影响新冠感染的严重程度独立危险因素，PG-SGA评分A级、无咳痰、CRP正常、PS评分1分是其保护性因素；吸烟、PS评分、CRP、抗肿瘤治疗、淋巴细胞计数与转归有关，logistic回归提示近1月内接受抗肿瘤治疗并非病情转归的危险因素。结论:肿瘤患者规范营养干预和及时止咳化痰能降低新冠感染的严重程度，近期抗肿瘤治疗并不会增加新冠病毒感染肿瘤患者的死亡风险。

关键词：
临床特征
危险因素
新冠病毒感染
肿瘤
预后
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新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID-19),简称新冠肺炎，是一种由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染导致的急性呼吸系统传染性疾病，可表现为轻症至重症感染。自 2019 年末新冠肺炎疫情在全球肆意蔓延[1,2]。疫情期间肿瘤患者接受抗肿瘤治疗，存在感染新冠病毒的风险[3,4]。感染新冠病毒，影响抗肿瘤治疗时机和疗效，甚至发生严重病毒性肺炎引起呼吸衰竭。感染新冠病毒后14天内产生抗体，持续时间 3～6个月，随着抗体消失会再次感染新冠病毒。2022年始，全球数个月以来流行的奥密克戎变异株主要为 BA.5.2[5,6],其肺部致病力明显减弱，临床表现以上呼吸道感染为主，但临床仍可见少数重症患者。本研究旨在通过分析肿瘤患者临床特征对新冠病毒感染严重程度及病情转归的影响，探索可能存在的危险预后因素，为新冠病毒感染肿瘤患者的临床处理提供参考。

1、资料与方法

1.1 病例选择

纳入标准：(1)新冠病毒系首次感染，新冠病毒核酸检测均为阳性，且经病理确诊为恶性实体肿瘤；(2)住院治疗患者；(3)年龄≥18岁；(4)均完成新冠疫苗接种。排除标准： (1)非新冠感染或非恶性肿瘤患者；(2)门诊治疗患者； (3)新冠病毒感染重复入院。

1.2 临床资料

收集2022年12月1日至2023年1月31日在我院和宝鸡市中心医院肿瘤科住院的93例恶性肿瘤合并新冠病毒感染的患者资料。瘤种包括肺癌23例、乳腺癌12例、食管癌3例、胃癌10例、直肠癌7例，结肠癌9例，前列腺癌7例、胰腺癌7例，肝癌2例，肾癌3例，鼻咽癌1例，口咽癌1例，腮腺癌1例，喉癌1例，软组织肉瘤2例，宫颈癌1例，皮肤癌1例，膀胱癌2例。其中抗肿瘤治疗65例，包括单纯化疗25例、靶向治疗17例(含靶向+化疗)、免疫治疗15例(含免疫+化疗)、其他治疗11例(单纯放疗1例、放疗+免疫+靶向1例，内分泌治疗4例、放疗+内分泌2例，免疫+靶向+化疗1例，免疫+靶向治疗2例)。阿兹夫定抗病毒治疗45例。诊断新冠病毒感染临床分型：轻型36例、中型29例、重型16例、危重型12例。疾病转归：危重或死亡组15例：死亡7例，危重8例，治愈或好转组78例(表1)。

1.3 方法

1.3.1 资料收集方法

通过医院电子病案系统收集2022年12月1日至2023年1月31日住院肿瘤患者共112例，排除实验室资料不全患者5例，新冠病毒肺炎严重程度分型不明确患者10例，血液系统肿瘤4例。根据入排标准，最终纳入分析患者共93例。患者的临床资料包括年龄、性别、PS评分、PG-SGA评分、分期、吸烟史、既往慢性病史、确诊新冠感染后1个月内抗肿瘤治疗史，白细胞计数、淋巴细胞计数、C反应蛋白(C-reaction protein, CRP),发热天数、咳痰症状，新冠病毒感染程度和疾病转归情况。既往慢性病史包括：高血压、糖尿病、冠心病、脑梗死、肺气肿、慢性阻塞性肺疾病等，只要有其中任何之一，或者2者以上。

1.3.2 营养评估及干预方法

采用患者主观整体营养评估量表(patient-generated subjective global assessment, PG-SGA评分)进行营养状况评估及分级。A级：营养良好，0～1分；B级：可疑或中度营养不良，2～8分；C级：重度营养不良，≥9分。营养干预方法采用《中国肿瘤营养治疗指南2020版》规定的五阶梯营养干预方法。

1.3.3 新冠病毒肺炎严重程度及转归判别方法

所有患者新冠病毒肺炎根据国家卫生健康委员会《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》中诊断标准：分为轻型、中型、重型、危重型。疾病转归分为危重/死亡组与好转/治愈组。好转/治愈组：有核酸检测转阴或肺部CT提示炎症好转，或症状好转达到出院要求。危重/死亡组：包括院内死亡或病情危重及持续加重，家属放弃治疗自动出院后死亡的患者。

1.3.4 统计学方法

采用SPSS 27.0 统计软件分析，分组变量与新冠病毒肺炎严重程度的比较采用秩和检验，与疾病转归的比较采用卡方检验。正态分布的连续数值型变量采用均数描述分组比较采用t检验，三组及以上的比较采用单因素方差分析，非正态分布的数值型变量采用中位数描述，分组比较采用秩和检验。单因素分析有意义的变量纳入回归模型，新冠病毒肺炎严重程度影响因素分析采用有序logistic回归，疾病转归分析采用二元logistic回归。检验水准(α)为0.05。

2、结果

2.1 肿瘤患者新冠病毒肺炎严重程度的影响因素分析

单因素分析：男性较女性、无抗肿瘤较抗肿瘤治疗、年龄越大、PG-SGA评分越高、PS评分越高、有咳痰、白细胞计数偏高、CRP异常，疾病程度越严重，差异有统计学意义 (P<0.05)。新冠病毒肺炎严重程度与既往慢性病史、发热天数、分期、淋巴细胞计数、是否化疗、是否一线治疗无关(表1)。

多因素分析：新冠病毒肺炎严重程度与白细胞计数、PG-SGA评分、咳痰、CRP、PS评分有关，差异有统计学意义(P<0.05,表2)。白细胞计数升高是影响新冠病毒肺炎的严重程度的独立危险因素，PG-SGA评分A级、无咳痰、CRP正常、PS评分 1分是其保护性因素。

2.2 感染新冠病毒肿瘤患者疾病转归的影响因素分析

单因素分析：PS评分高、淋巴细胞计数越低，预后越差；有吸烟史、CRP越低、近期抗肿瘤的患者预后更好，差异有统计学意义(P<0.05)(表3)。肿瘤分期、PG-SGA评分、咳痰、白细胞计数、既往慢性病史、发热天数、是否一线治疗、是否化疗、抗病毒治疗对疾病转归无影响。

多因素分析：PS评分、吸烟史、CRP、近期抗肿瘤治疗、淋巴细胞计数不影响疾病转归(P>0.05,表4-5)。

新冠感染后1月内抗肿瘤治疗较未抗肿瘤治疗，有改善转归的趋势，OR为0.264;95%CI(1.069,2.829),差异临近统计学意义的边缘(P=0.057)。

表1 肿瘤患者新冠病毒感染程度与临床特征的单因素分析n(%)

表2 有序logistic回归分析新冠感染严重程度的危险因素

表3 肿瘤患者感染新冠的疾病转归与临床特征单因素分析

3、讨论

国内外大数据表明[7,8,9],高龄、男性、共病(如高血压、糖尿病、恶性肿瘤)是新冠肺炎严重程度和死亡的危险因素。本研究单因素分析未显示高血压、糖尿病等共病可以影响新冠病毒肺炎的严重程度，这与既往的研究结果不同。考虑可能与慢性病患者健康意识更加强烈，有轻症即来就诊，导致本研究中存在人群选择性偏倚有关。然而本研究提示，高龄、男性相对于低龄、女性新冠病毒肺炎更重，与既往研究结论基本一致。既往研究提示[10],高龄患者COVID-19病毒载量偏高，COVID-19越严重，这可能是年龄影响疾病严重程度的主要原因。因此，对于高龄、男性以及合并慢性病的患者，在新冠病毒流行期间，应该加强自我健康意识，疑似新冠症状时及时就诊。

淋巴细胞计数减低，是诊断新冠病毒肺炎的血常规特征之一。本研究显示，淋巴细胞偏低符合新冠感染血常规特征，且与疾病的严重程度呈现负相关趋势，由于样本量偏少，但未达到统计学差异(P=0.074)。然而，对于疾病转归的分析，危重/死亡组中位淋巴细胞计数0.51×109/L,低于好转/治愈组0.935×109/L,单因素分析显示出统计学差异(P=0.007),这与LU等 [11]报道的研究一致。此外，本研究发现白细胞计数升高是新冠病毒感染严重程度的独立危险因素，而代表炎症反应程度的CRP在正常范围则是新冠病毒感染疾病严重程度的保护因素。这可能是因为新冠病毒感染早期，白细胞计数正常或偏低，伴随疾病的发展，容易合并细菌感染甚至多重感染导致病情加重，白细胞计数升高，炎症反应强烈[12] 。综合实验室检查结果分析认为，对于新冠感染的肿瘤患者，除了关注淋巴细胞计数之外，临床实践中白细胞增高和CRP异常亦不可忽视，这可能预示重症。值得注意的是，本研究中白细胞增高与症状加重并非趋势完全一致，重型患者白细胞计数高于危重型患者，导致这种现象的原因并不明确。推测可能与新冠病毒感染影响淋巴细胞，特别是CD4+T和CD8+T细胞，降低细胞数并使IFN-γ产生减少，随着病情进一步加重，下调细胞免疫有关[13],值得进一步研究。

吸烟是否作为COVID-19 的危险因素，目前世界报道不一，有研究认为吸烟对COVID-19严重程度具有保护作用[14],国外荟萃分析则显示吸烟作为危险因素增加COVID-19感染风险和住院风险[15,16]。有保护作用的研究对于年龄、性别、经济状况、种族等人口统计学可能与吸烟有关因素进行调整后得出。本研究多因素显示吸烟史与COVID-19严重程度及转归无相关性，可能是人群选择偏倚所致。

表4 肿瘤感染新冠转归影响因素的二元logistic回归分析变量赋值

表5 肿瘤合并新冠病毒感染转归危险因素二元logistic回归分析

咳嗽、咳痰、发热是新冠病毒肺炎的最常见症状。研究发现[17],咳嗽症状与新冠病毒肺炎良好的预后有关，伴咳嗽患者死亡率明显降低。本研究提示咳痰是新冠病毒感染严重程度的保护因素，这可能是由于咳痰症状使得病情早期发现，并及早的进行了干预治疗，从而降低了重型/危重型患者的比例。行为状况(PS)评分，是判断患者能否耐受化疗、放疗等其他抗肿瘤治疗，并用于预测无进展生存期(progression-free survival, PFS)、总生存期(overall survival, OS)的重要预后指标[18]。本研究提示PS评分1分是新冠病毒感染严重程度保护因素，单因素分析显示PS评分0分也较2分的患者疾病严重程度更低，但因该组人数比例较低，未显示出统计学差异。

恶性肿瘤患者常伴发营养不良，抗肿瘤治疗同时进行有效的营养干预可以改善营养状态及预后[19]。国家卫健委发布《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》和《瑞金医院新型冠状病毒感染病人营养治疗建议(2023版)》均明确指示营养支持治疗是新冠病毒感染治疗重中之重，特别是救治危重症病人。营养治疗遵循营养风险筛查→评估→干预→监测的规范流程，遵循“五阶梯”营养治疗原则。通过合理膳食、规范的营养支持能改善病人的营养状况，增强免疫功能，改善临床结局[20]。营养评估将肿瘤患者分为无营养不良、可疑或中度营养不良及重度营养不良3类[21]。患者主观整体营养评估(patient-generated subjective global assessment, PG-SGA评分)是专门为肿瘤患者设计的营养状况评估方法。本研究显示，营养状况PG-SGA评分A级即无营养不良的肿瘤患者其感染新冠严重程度轻，但不是疾病转归的危险因素。原因：①样本量问题，因为转归的单因素分析，趋势是营养越差预后越差，扩大样本量后转归可能会有意义；②营养干预所致，B级C级里部分患者进行了营养干预，导致其本应该预后差的患者改善了预后。

多项研究报道了近期抗肿瘤治疗是否导致新冠肺炎患者病情加重和死亡率增加，但目前尚无定论。这可能与各个研究中抗肿瘤治疗时机不一致有关：一项荟萃分析统计了全球多中心5 121例COVID-19癌症患者3个月内接受抗肿瘤治疗对患者死亡率无显著影响(P=0.12)[22];英国一项前瞻性研究纳入800例新冠病毒感染的恶性肿瘤患者[23],281例在1个月内进行了包括细胞毒药物化疗、免疫治疗，放疗、靶向治疗和激素治疗在内的抗肿瘤治疗，与未接受抗肿瘤治疗患者的死亡率没有显著差异(P=0.380)。国内学者[24]开展的一项小样本研究，提示新冠感染后14天内接受抗肿瘤治疗发生严重的新冠病毒肺炎风险显著增大。本研究入组患者有65例在感染1个月内进行了抗肿瘤治疗，然而有意义的是研究结果显示抗肿瘤治疗并非病情加重和不良预后的危险因素，且统计结果更倾向于病情加重和预后转归的保护因素，新冠感染后1月内抗肿瘤治疗较未抗肿瘤治疗，有改善转归的趋势，OR为0.264;95%CI(1.069,2.829),差异临近统计学意义的边缘(P=0.057)。综合国内外研究及本研究结果分析认为：由于当前有关新冠肺炎与肿瘤的研究较少，且这些研究存在较大的异质性，感染新冠病毒肿瘤患者的抗肿瘤时机仍需要慎重选择，现有研究和本研究支持新冠感染后1个月内进行抗肿瘤治疗相对安全。上述的国内研究提示短于14天进行抗肿瘤治疗会加重肺炎，但样本量仅28例。抗肿瘤治疗的最佳时机探索，需要在不同临床特征人群中进一步开展更加严格的前瞻性研究。

综上，本研究收集双中心的临床资料分析肿瘤患者感染新冠严重程度和预后转归的风险因素，提示肿瘤患者营养状况、咳痰症状、CRP、白细胞计数是影响新冠病毒肺炎严重程度的危险因素，临床应该注意监测白细胞计数、CRP,早期识别潜在的重症患者，并通过改善患者的营养状况，控制咳嗽、咳痰症状降低重症发生率。在规范营养干预基础上，1个月内抗肿瘤治疗并不会增加新冠病毒感染危重感染率或死亡风险，疫情期间抗肿瘤治疗不宜中断。

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文章来源:江昊,董龙科,余嘉文.肿瘤患者新型冠状病毒感染严重程度的危险因素分析[J].现代肿瘤医学,2024,32(02):323-328.