研究显示，严重急性呼吸综合征和中东呼吸综合征患者合并结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis,MTB)感染时，会加重患者病情，增加其不良预后发生的风险[1]。新型冠状病毒(简称“新冠病毒”)与MTB均主要通过呼吸道传播，并攻击呼吸系统，且二者在中国人群中均呈流行态势。但有关合并肺结核对新冠病毒感染患者影响的临床研究证据非常有限。新冠病毒感染最初暴发时，一项对49例患者的全球队列研究报告显示，同时感染MTB和新冠病毒的患者病亡率较高(12.3%)[2]。此后，多项研究证实了合并感染MTB和新冠病毒会引起更加严重的病理改变，患者病亡率增加了超过2倍[3,4]。研究者普遍认为，新冠病毒与MTB合并感染会对患者病情及临床结局产生负面影响，进而影响患者的病亡率[5,6,7,8]。然而，当前临床研究并未阐明新冠病毒与MTB两者间可能的生物学相互作用机制。本研究旨在通过比较合并肺结核的新冠病毒感染患者与单纯新冠病毒感染患者的临床资料，并通过生存分析比较其预后情况，分析合并肺结核是否会加重新冠病毒感染患者的病情，并进一步对合并肺结核的新冠病毒感染患者进行分层分析，探讨影响其预后的危险因素。

1、资料和方法

一、研究对象遴选

1.研究对象：

采用回顾性研究方法，选取2022年12月至2023年1月于湖南省胸科医院住院并明确诊断为新冠病毒感染的患者作为研究对象，共140例。研究对象中单纯新冠病毒感染患者57例(新冠组);新冠病毒感染合并肺结核患者83例(新冠合并结核组),其中，合并耐药肺结核患者32例。

2.新冠病毒感染诊断标准：

参照《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》[9],具有新冠病毒感染的相关临床表现，以及具有以下1种及以上病原学、血清学检查阳性者：(1)新冠病毒核酸检测阳性；(2)新冠病毒抗原检测阳性；(3)新冠病毒分离、培养阳性；(4)恢复期新冠病毒特异性IgG抗体水平为急性期4倍或以上升高。

3.结核病诊断标准：

参照《WS 288—2017 肺结核诊断》[10]。耐药结核病定义为患者感染的MTB经过体外实验，证实对1种或多种抗结核药物具有耐药性[11]。

二、研究方法

1.资料收集：

收集研究对象的人口学特征(性别、年龄、吸烟、饮酒、体质量指数、入院日期)、临床特征(首发症状、影像学特征、合并的基础疾病、治疗方法)、实验室检查结果(血常规、血生化、淋巴细胞亚群分析、凝血功能等)、预后情况(转归、住院时间、影像学恢复时间)。发热定义为腋窝温度≥37.3 ℃。

2.研究设计：

采用病例-对照设计，首先根据研究对象是否合并肺结核，将其分为新冠组和新冠合并结核组，比较两组研究对象的人口学特征、临床表现、实验室检查结果及预后情况；然后，将新冠合并结核组按照是否耐药、是否痰菌阳性、治疗分类进行分层分析。

3.统计学处理：

采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计数资料以“百分率/构成比(%)”描述，组间差异的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；正态分布的计量资料以“

描述，两组间差异的比较采用两独立样本t检验；偏态分布的计量资料以“中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]”描述，组间差异的比较采用秩和检验；采用Log-Rank检验进行Kaplan-Meier(KM)生存分析，比较组间的生存差异，并绘制KM生存曲线。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2、结果

一、基本情况

新冠组和新冠合并结核组的年龄、性别构成、吸烟情况、体质量指数差异均有统计学意义。新冠合并结核组男性构成比更高；新冠组年龄更大，吸烟者构成比更高，体质量指数水平更高。两组预后情况和住院时间未见明显差异，但新冠合并结核组的CT影像学恢复时间明显长于新冠组(表1)。

在临床特征方面，新冠组合并心血管疾病者的比例及首发症状为发热者的比例均明显高于新冠合并结核组。影像学表现方面，新冠组多表现为典型的磨玻璃影；而新冠合并结核组的影像学表现复杂，多表现为斑片影、条索影、结节、胸膜增厚、淋巴结肿大等，而典型磨玻璃影较少。治疗方案方面，新冠组应用抗生素和糖皮质激素治疗者的比例均明显高于新冠合并结核组(表1)。

在实验室检查指标方面，新冠合并结核组血红蛋白、红细胞压积、白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、CD3+CD8+细胞计数均明显低于新冠组；乳酸脱氢酶、肌酸激酶、活化部分凝血活酶时间均明显高于新冠组。两组肝肾损伤指标未见明显差异。具体见表1。

二、预后情况分析

采用生存分析比较新冠组与新冠合并结核组的住院时间与CT影像学恢复时间，结果显示：两组的住院时间差异无统计学意义(P>0.05,图1),但新冠合并结核组的CT影像学恢复时间明显长于新冠组(P<0.05,图2)。这提示合并肺结核对新冠病毒感染患者的预后存在不利影响。

三、新冠合并肺结核患者的预后危险因素分析

进一步对新冠合并结核组患者进行分层分析。根据MTB有无耐药，将新冠合并结核患者分为非耐药组(51例)与耐药组(32例),采用生存分析对两组的住院时间进行比较。结果显示，非耐药组与耐药组的住院时间差异无统计学意义(P>0.05,图3),提示是否合并耐药肺结核对新冠病毒感染合并肺结核患者的预后无明显影响。

表1 不同临床特征在新冠组和新冠合并结核组的分布情况

图1 新冠组与新冠合并结核组住院时间生存曲线分析

图2 新冠组与新冠合并结核组CT影像学 恢复时间生存曲线分析

图3 新冠合并非耐药肺结核与新冠合并耐药肺结核患者的住院时间生存曲线分析

根据患者肺结核治疗分类，将新冠合并结核组患者分为初治组(30例)与复治组(9例),比较两组的住院时间与CT影像学恢复时间。结果显示，初治组与复治组住院时间与CT影像学恢复时间差异均无统计学意义(P>0.05;图4,5)。这提示既往肺结核治疗史对新冠病毒感染合并肺结核患者的预后无明显影响。

根据肺结核患者痰菌检测结果，将新冠合并结核组分为痰菌阳性组(29例)与痰菌阴性组(52例),比较两组的住院时间与CT影像学恢复时间。结果显示，痰菌阳性组的住院时间与CT影像学恢复时间均明显长于痰菌阴性组(P<0.001;图6,7)。这提示合并菌阳肺结核是新冠病毒感染合并肺结核患者预后的危险因素。

图4 新冠合并初治肺结核组与新冠合并复治肺结核组的 住院时间生存曲线分析

图5 新冠合并初治肺结核组与新冠合并复治肺结核组的 CT影像学恢复时间生存曲线分析

图6 新冠合并痰菌阳性肺结核患者与新冠合并痰菌阴性 肺结核患者的住院时间生存曲线分析

图7 新冠合并痰菌阳性肺结核患者与新冠合并痰菌阴性 肺结核患者CT影像学恢复时间生存曲线分析

进一步分析合并肺结核的患者痰菌阳性组与痰菌阴性组的临床资料，发现两组患者的年龄、性别构成、吸烟情况等基本情况均无明显差异；但痰菌阳性组的住院时间与CT影像学恢复时间明显长于痰菌阴性组，差异有统计学意义。痰菌阳性组首发症状为呼吸困难者的比例明显高于痰菌阴性组，差异有统计学意义。影像学表现方面，相较痰菌阴性组，痰菌阳性组多累及双肺。治疗方案方面，痰菌阳性组应用抗生素的比例明显高于痰菌阴性组，差异有统计学意义。在实验室检测指标方面，相较痰菌阴性组，痰菌阳性组白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、血红细胞沉降率均较高，差异有统计学意义。具体见表2。

3、讨论

随着新冠病毒感染的出现和大流行，越来越多的研究关注MTB与新冠病毒合并感染，并试图阐明两者之间的相互作用。已有研究显示，合并新冠病毒感染是肺结核患者入住重症监护室的危险因素，但国内相关证据有限[12]。本研究显示，合并肺结核对新冠病毒感染患者的预后存在不利影响，会延长患者的恢复时间；合并肺结核的新冠病毒感染患者年龄更低，男性患者比例更高，体质量指数更低，吸烟者比例更高，患者预后不佳比例与住院时间都稍高于单纯新冠病毒感染患者，而影像学恢复时间远高于单纯新冠病毒感染患者。

表2 不同临床特征在痰菌阳性组与痰菌阴性组分布情况

虽然普遍认为MTB和新冠病毒都是呼吸道病原体，疾病症状相似，单从临床上很难准确鉴别诊断[13]。但笔者研究发现合并肺结核的新冠病毒感染患者与单纯新冠病毒感染患者的临床特征仍有差别。症状上，两组患者常见的首发症状均为咳嗽、发热、呼吸困难等，但合并肺结核的新冠病毒感染患者以发热起病的比例明显少于单纯新冠病毒感染患者，且呼吸道外症状较多(如消化道症状、皮肤症状)。两者影像学特征差别最为明显，合并肺结核的新冠病毒感染者胸部影像表现较为复杂，不似典型新冠病毒感染，典型磨玻璃影较少，多表现为斑片影、条索影、结节、胸膜增厚、淋巴结肿大等肺结核相关影像学特征，因此，当陈旧或在治肺结核患者合并感染新冠病毒时，单从影像学检查难以识别，对此类患者需加强新冠病毒抗原/核酸检测，从而提高新冠病毒感染的早期识别，早期干预以减少重症风险。

新冠病毒感染诊疗方案中提到，避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物[9]。本研究观察到新冠组患者中82%使用了抗生素治疗，这与既往研究一致。国外一项Meta分析显示，新冠病毒感染患者的抗生素使用率普遍较高[14]。这提示国内外目前均存在抗生素使用不够规范的问题，此外，也有可能是由于湖南省胸科医院为三级甲等医院，收治的新冠病毒感染患者病情严重所致。虽然本研究中新冠组应用糖皮质激素治疗比例高于新冠合并结核组，但后者激素治疗时间更长，提示合并肺结核的新冠病毒感染患者体内的炎症风暴更为剧烈。因此，虽然合并肺结核是免疫治疗的禁忌，但临床上也要警惕肺结核患者感染新冠病毒会出现更为严重的炎症风暴，应谨慎考虑激素的应用。

虽然新冠病毒感染的临床表现以呼吸道症状为主，但国内外研究已发现新冠病毒感染的流行对人群心血管健康造成了巨大影响。有症状感染患者中伴有心血管损伤的患者占极大比例，病亡率高出普通新冠病毒感染患者的5～10倍[15]。心脏可能是病毒侵犯的主要脏器之一。一项中国武汉的研究发现，12%的新冠病毒感染患者的肌钙蛋白Ⅰ高敏感性超过28 pg/ml, 住院患者中有71.7%的心肌损伤可能与肌钙蛋白水平升高有关[16,17]。部分新冠病毒感染患者尸检发现心肌细胞具有高病毒载量和单核细胞浸润，表现为心肌细胞变性坏死，间质水肿充血[17,18]。本研究发现，新冠组合并心血管疾病的比例远高于新冠合并结核组，可能是由于合并肺结核患者为新冠病毒感染的高危人群，掩盖了心血管疾病的高比例。

实验室检查发现合并肺结核的新冠病毒感染者全血炎症细胞计数均低于单纯新冠病毒感染患者，包括白细胞、中性粒细胞，以及各淋巴细胞亚群，而炎症指标均较新冠组高，可能是由于合并肺结核加剧或损伤人体对新冠病毒的免疫应答，更为剧烈的炎症反应的连续刺激导致T细胞衰竭，结合患者肺部影像学恢复时间远远延长，说明合并肺结核会加重机体的炎症刺激，引起肺组织损伤，从而导致更为不佳的预后[19,20]。而CD4+/CD8+比值在新冠合并结核组中较新冠组高，说明合并感染的患者体内免疫应答以CD4+T淋巴细胞为主。此外，本研究发现合并肺结核的新冠病毒感染患者有更严重的肝肾损伤与凝血功能受损，可能是由于过度的免疫反应引起患者体内更严重的组织损伤，临床上应对发生新冠病毒感染的肺结核患者密切观察，防止因炎症风暴引起的多器官功能衰竭等严重并发症。

最后，本研究采取分层分析，深入探讨新冠病毒感染合并肺结核患者的预后危险因素。结果发现，MTB的耐药性与患者结核病治疗分类对新冠病毒感染合并肺结核患者的预后未见明显影响。但肺结核患者痰菌阳性与否与新冠病毒感染合并肺结核患者的预后明显相关，痰菌阳性肺结核合并新冠病毒感染者住院时间与胸部CT影像学恢复时间均明显长于痰菌阴性者。进一步分析两组的临床资料，发现痰菌阳性组首发症状为呼吸困难者的比例明显高于痰菌阴性组，病灶多累及双肺，更多应用抗生素治疗，且白细胞计数、中性粒细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白、血红细胞沉降率均较高。痰菌检测是肺结核的诊断依据，对治疗和控制肺结核极为重要和必不可少，痰菌阳性提示此时的肺结核患者尚具有传染性，此时的MTB大量繁殖，会造成肺部病变，炎症破坏与组织坏死。重叠感染新冠病毒会使得痰菌阳性肺结核患者原有的炎症反应加剧，导致更加不良的预后。因此，痰菌阳性肺结核患者更应加强对新冠病毒的防护，鼓励其接种新冠病毒疫苗，以减少新冠病毒感染相关的重症率和病亡率；同时，要关注痰菌阳性肺结核患者新冠病毒感染的筛查，尽可能在合并感染的早期采取有效的干预，以防止炎症风暴的产生。

本研究发现新冠病毒感染合并肺结核患者的胸部CT影像学恢复时间延迟，且患者临床症状和影像学表现均有不同程度的改变，炎症反应剧烈，各类炎症细胞衰竭，而肝肾功能与凝血功能均有损伤。这说明肺结核加重了新冠病毒感染的病情，且对预后存在不利影响。笔者的研究结论与既往研究一致，可能的生物学机制是：MTB损伤机体肺组织，增加了机体对新冠病毒的敏感性，病毒在肺部扩增，诱导过度的炎症反应，引起细胞因子风暴，进一步加重肺部损伤，从而加重患者病情，引起不良预后。既往研究也观察到合并肺结核延长了新冠病毒感染患者的康复时间[21]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究为单中心研究，样本量有限，导致检验效能不佳。其次，没有对新冠病毒感染者的病毒载量进行动态分析，很大一部分合并肺结核的研究对象仍在接受抗结核治疗，本研究仅讨论了合并肺结核对新冠病毒感染的临床结局的影响，未来应进一步分析新冠病毒感染对肺结核特异性结局的影响。

综上所述，新冠病毒感染合并肺结核患者病情较重，患者胸部影像学恢复时间延迟，预后不良，且合并痰菌阳性肺结核是影响新冠病毒感染者预后的危险因素。因此，在临床上应重视对肺结核患者感染新冠病毒的预防与筛查，重视对新冠病毒感染合并肺结核患者的个体化诊疗，尤其是加强患者的痰菌检测，加强对肺结核患者的分类管理和治疗。

参考文献:

[9]中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅,中华人民共和国国家中医药管理局综合司.新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版).国卫办医急函[2023]4号.2023-01-05.

[10]中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.WS 288—2017 肺结核诊断.2017-11-09.

基金资助:湖南省科技厅临床医疗技术创新引导项目(2020SK50702); 长沙市自然科学基金(kq2208097;kq2208096); 湖南省自然科学基金面上项目(2023JJ30335); 湖南省科技创新平台与人才计划(2018SK7003)~~;

文章来源:李瑶,方喆,罗丹霖,等.新型冠状病毒感染合并肺结核患者的临床特征和预后情况分析[J].中国防痨杂志,2024,46(06):687-698.