摘要:目的 探讨特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)和大气细颗粒物长期职业暴露相关的间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)中血清人克拉拉细胞分泌蛋白(clara cell secretory protein,CC16)的表达差异及二者肺泡—毛细血管屏障损伤过程的异同。方法 收集2019年11月—2020年5月于哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科确诊的IPF患者20例作为A组,大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD患者18例作为B组,健康体检志愿者18人作为C组。收集3组研究对象的临床资料并使用ELISA检测血清CC16浓度,采用单因素方差分析3组间血清CC16水平的差异,其中每2组之间血清CC16水平的差异性分析采用Tukey HSD检验。结果 A组血清CC16浓度[(1318.15±96.93)pg/ml]高于C组[(1233.53±110.82)pg/ml],B组血清CC16浓度[(1029.56±86.38)pg/ml]低于C组。单因素方差分析显示,血清CC16水平在A组、B组和C组之间的差异有统计学意义(P<0.05);进一步使用Tukey HSD检验显示,A组与C组、B组与C组、A组与B组之间血清CC16水平差异也有统计学意义(P<0.05)。结论 IPF和大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD血清CC16浓度存在显著差异。
间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一组主要累及肺泡腔及其相邻支撑结构,导致肺泡—毛细血管功能单位丧失的非肿瘤、非感染、弥漫性肺疾病,种类繁多,其中已知病因类型就多达200余种。特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)属于其中病情严重且预后极差的类型,较为常见且诊断标准比较明确[1]。2001—2011年之间,全球IPF的发病率逐年上升,从0.2/10万增长至93.7/10万,接近肝癌、胃癌、宫颈癌等恶性肿瘤的发病率[2]。随着近年来空气污染的严重和人们对空气污染物影响健康问题的日趋重视,大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD也逐渐走进科学研究视野。2017年国外一项关于空气污染与ILD相关性的大样本研究表明大气细颗粒物能够沉积至肺泡内,促发ILD形成[3]。本研究选取反映肺泡—毛细血管屏障损伤严重程度的血清标志物人克拉拉细胞分泌蛋白(clara cell secretory protein,CC16)作为观察指标,通过分析IPF患者和大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD患者血清CC16浓度的差异,初步探求二者在肺泡—毛细血管屏障损伤这一病理过程的异同,为后续研究开拓新思路。
1、资料与方法
1.1临床资料
分别收集2019年11月至2020年5月于哈尔滨医科大学附属第一医院呼吸与危重症医学科确诊的IPF患者20例为A组,符合2018年美国胸科协会/欧洲呼吸协会/日本呼吸协会/拉丁美洲胸科协会联合发布的IPF诊断临床实践指南[4]制定的诊断标准;大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD患者18例为B组,符合2008年英国胸科协会发布的ILD指南[5]制定诊断标准且具备大气细颗粒物污染环境的长期职业暴露史;同时期健康体检志愿者18名作为C组。一并除外:既往存在呼吸系统基础疾病、近1个月内新发呼吸系统疾病、合并重要组织脏器纤维化、合并重要脏器功能不全、合并恶性肿瘤者。本研究获得哈尔滨医科大学附属第一医院伦理委员会批准,所有研究对象或其授权委托人均知情并已签署知情同意书。
1.2方法
使用武汉基因美科技有限公司生产的人CC16 ELISA试剂盒,检测血清CC16浓度。
1.3统计学方法
通过SPSS 26.0统计软件对本研究数据进行统计描述与分析,计量资料采用(均数±标准差)表示,计数资料采用率(%)表示,组间比较采用卡方检验及Fisher确切概率法。3组间血清CC16浓度的差异性分析采用单因素方差分析,其中每2组之间血清CC16浓度的差异性分析采用Tukey HSD检验。P<0.05表示差异有统计学意义。
2、结果
2.1一般资料分析
A组共20例,其中男13例(65.00%)、女7例(35.00%),有吸烟史者13例(65.00%)、无吸烟史者7例(35.00%)、平均年龄为(68.80±11.25)岁。B组共18例,其中男14例(77.78%)、女4例(22.22%)、有吸烟史者8例(44.44%)、无吸烟史者10例(55.56%),平均年龄为(47.83±8.67)岁、平均职业环境暴露年限为(13.22±7.73)年。C组共18人,其中男8人(44.44%)、女10人(55.56%),有吸烟史者6人(33.33%)、无吸烟史者12人(66.67%)、平均年龄(53.50±7.40)岁。3组研究对象在性别、是否吸烟上差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。
表1研究对象的一般资料
2.2临床表现
A组中临床表现有呼吸困难者20例(100.00%)、干咳者20例(100.00%)、乏力者8例(40.00%)、发绀者20例(100.00%)、杵状指者10例(50.00%)、velcro啰音者20例(100.00%);B组中临床表现有呼吸困难者14例(77.78%)、干咳者14例(77.78%)、乏力者11例(61.11%)、发绀者3例(16.67%)、杵状指者0例(0.00%)、velcro啰音者11例(61.11%);C组均无呼吸困难、干咳、乏力、发绀、杵状指、velcro啰音等临床表现。对3组研究对象是否存在上述各临床表现进行两两比较分析,差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。
表2临床表现对比
2.3血清CC16浓度
A组CC16浓度为(1318.15±96.93)pg/ml,B组为(1029.56±86.38)pg/ml,C组为(1233.53±110.82)pg/ml(表3)。A组血清CC16浓度高于C组,但B组血清CC16浓度低于C组,差异有统计学意义(F=42.38,P<0.001)。见图1。
图1各组间CC16浓度
2.4血清CC16浓度的差异性分析
血清CC16的浓度在A、B、C组3组间存在差异,且差异均有统计学意义(P<0.05)(表3)。血清CC16的浓度在3组中的每2组之间均存在差异,即A组和C组、B组和C组、A组和B组之间血清CC16浓度的差异均有统计学意义(P<0.05)。
表3血清CC16浓度的方差分析
3、讨论
ILD以肺组织细胞慢性持续性理化损伤(包括肺泡上皮细胞损伤、肺泡—毛细血管屏障受损等)、继发炎性反应、损伤后过度修复(上皮—间质转化、细胞外基质胶原过度沉积等)为主要特征,最终导致肺组织结构不可逆纤维重塑,肺组织弹性降低,逐渐形成纤维化[1],故患者大多表现为进行性加重的呼吸困难,长期处于乏氧状态,活动耐量降低,生活质量下降,最终死于呼吸衰竭。
本研究选取的血清标志物CC16是一种可以良好反映肺泡—毛细血管屏障损伤严重程度的循环标记物[6,7],是由分布于肺终末细支气管粘膜上不具备纤毛结构的clara细胞合成并分泌的主要蛋白,具有肺组织特异性。其在肺上皮细胞衬液中的浓度约为外周血的10 000倍[8],所以当肺泡—毛细血管屏障的完整性受到破坏后,肺上皮细胞衬液中的CC16可顺浓度梯度被动转运至外周血中,引起血清CC16浓度升高[9]。
本研究结果表明,血清CC16水平在IPF组和大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD组均与健康对照组的差异有统计学意义(P<0.05),说明血清CC16参与这两种类型ILD的发病过程,同时也证明肺泡—毛细血管屏障损伤是这两种不同类型ILD共同的发病阶段。但是血清CC16在IPF组和大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD组之间的表达差异也有统计学意义(P<0.05),说明对于这两种不同类型的ILD而言,虽是共同的病理阶段,但又各自存在差异,其中血清CC16在IPF组和大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD组之间呈现一升一降的相反趋势,提示大气细颗粒物致肺泡—毛细血管屏障损伤是大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD不同于IPF的关键病理环节。
一方面血清CC16在IPF组高于健康对照组,与Buendía-Roldán I等[10]的研究结果相一致,但对于IPF引起肺泡—毛细血管屏障损伤的具体机制尚无明确说明,推测可能与IPF患者体内的PI3K/AKT/HIF-1α信号通路和Wnt/β-catenin信号通路激活,引起肺泡上皮细胞凋亡,基质金属蛋白酶表达上调破坏毛细血管结构有关。
另一方面血清CC16在大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD组则低于健康对照组,考虑出现这种情况应该归因于是否长期职业暴露于大气细颗粒物的污染环境这一变量。对于大气细颗粒物暴露引起血清CC16的变化目前有两种不同的观点,Wang C等[11]研究结果显示急性大气细颗粒物暴露与血清CC16浓度呈正相关;也有一部分学者的研究表明大气细颗粒物的长期慢性暴露可导致人体血清CC16含量比健康对照人群降低[12,13,14,15]。国内的一项大规模队列研究还发现大气细颗粒物暴露与血清CC16水平降低呈剂量—反应关系[14]。考虑出现这两种不同结论的关键点可能在于大气细颗粒物暴露的时间长短,当大气细颗粒物短时间内急性暴露时,引起肺泡—毛细血管屏障完整性缺失,导致肺泡腔内的CC16大量渗漏至循环血液中,引起外周血CC16水平升高。但如果长时间处于大气细颗粒物污染环境中,持续性的污染物吸入、长期慢性的气道内损伤,可导致亚临床气道炎症和终末细支气管上皮功能减退,造成clara细胞数量减少[14,15],从源头上减少了CC16的合成和释放,所以即便此时肺泡—毛细血管屏障的损伤程度较严重,仍出现血清CC16降低的现象。现有研究提示血清CC16水平是反映长期大气细颗粒物暴露人群肺损伤的敏感指标[14],血清CC16的缺乏可导致肺功能的急剧下降[8],所以血清CC16有可能成为预测大气细颗粒物长期职业暴露工作者ILD患病的早期监测指标。对于本研究结果而言,推测其原因可能是长期的大气细颗粒职业暴露导致了肺内clara细胞数量相对减少,所以分泌的血清CC16含量降低。
综上所述,大气细颗粒物致肺泡—毛细血管屏障损伤是大气细颗粒物长期职业暴露相关的ILD不同于IPF的关键病理环节,为进一步研究提供了新思路,后续考虑沿大气细颗粒物损伤肺泡—毛细血管屏障的方向深化研究其致病机制。同时对于长期处于大气细颗粒物职业暴露的人群可定期检测血清CC16水平变化作为预测ILD患病的早期指标。
参考文献:
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[13]王蓉,刘晓东,王剑芳.太原地区大气细颗粒物PM2.5暴露对交通警察健康的影响[J].山西职工医学院学报,2015,25(6):59-61.
基金资助:北京市自然科学基金项目(7222095);
文章来源:王斯同,王禹,薛云龙等.血清CC16在IPF和大气细颗粒物相关ILD之间的表达差异及分析[J].中国国境卫生检疫杂志,2024,47(01):6-9.
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