抗凝剂皮下注射是预防和治疗静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism, VTE)的主要手段之一[1],临床上常用的皮下注射抗凝剂包括普通肝素(unfractionated heparin, UFH)、低分子量肝素(low molecular weight heparin, LMWH)、磺达肝癸钠等[2]。由于特殊的药理作用，临床使用存在一定的风险，其中皮下瘀斑、出血和疼痛属于常见不良反应[3]。有研究显示，皮下注射低分子量肝素后瘀斑发生率为26.6%～88.9%,血肿发生率为40%～88%,皮下出血率可达90%,出血面积高达8 cm×10 cm[4]。这些不良反应不仅影响药液的吸收和利用，还会造成局部疼痛，导致病人产生负面情绪，甚至拒绝继续用药，影响治疗效果及护患关系[5]。国内外诸多研究发现，注射后不良反应与注射部位[6]、推注时间[7-8]、进针角度、拔针后是否按压以及按压时间[9-10]等相关。我国于2019年发表了“抗凝剂皮下注射护理规范专家共识”[11],澳大利亚Joanna Briggs Institute(JBI)循证卫生保健中心于2021年发布了皮下注射技术报告[12],但这些证据内容篇幅较大，内容广泛而分散，并且焦点不一，观点不同，较难为临床实践提供明确的指导。因此，本研究旨在通过系统全面的文献检索，提炼汇总成人抗凝剂皮下注射方法及不良反应预防和处理的相关证据，为临床实践提供参考依据。

1、资料与方法

1.1 确立问题

以PIPOST构建循证问题[13],研究对象(population, P)为18岁及以上接受皮下注射抗凝药物的病人；干预措施(intervention, I)为基于最佳证据的循证实践措施；专业人员(professional, P)为护士；结局指标(outcome, O)为皮下瘀斑发生率、注射部位出血发生率、疼痛评分等；证据应用场所(setting, S)为病房；证据类型(type of evidence, T)为临床决策、实践指南、系统评价、证据总结、专家共识、原始研究等。

1.2 组建循证团队

循证小组成员均接受过系统的循证护理培训，且具有抗凝剂皮下注射护理经验，文献质量评价前共同复习JBI相关评价工具的使用方法，以确保评价者对评价条目理解一致。由2名研究者负责文献检索及筛选；由2名护理硕士研究生负责纳入文献的方法学质量评价和提取证据并对证据进行提炼与整合。

1.3 文献检索策略

采用“6S”模型，从上至下进行证据资源检索[14],计算机检索BMJ Best Practice、UpToDate、国际临床实践指南网(Guidelines International Network, GIN)、美国国家指南库(National Guideline Clearinghouse, NGC)、苏格兰院际指南网(Scottish Intercollegiate Guidelines Network, SIGN)、英国国家卫生与临床优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence, NICE)、加拿大安大略省注册护士协会(Registered Nurses′ Asso-ciation of Ontario, RNAO)、医脉通、澳大利亚循证卫生中心数据库(Joanna Briggs Institute, JBI)、the Cochrane Library、PubMed、EMbase、EBSCO、CINAHL、Web of Science、OVID、中国知网、万方数据库(WanFang Database)、维普数据库(VIP)和中国生物医学文献数据库(CBM)、百度学术、中华医学期刊全文数据库。检索时限为建库至2024年4月30日。采用关键词加自由词的方式进行检索，中文检索词包括：“抗凝剂/抗凝药/肝素/低分子量肝素”“给药/皮下注射/注射”“循证/指南/共识/证据总结/系统评价/系统综述/Meta分析/荟萃分析”。英文检索词为：“aiticoagulant/heparin/low-molecular-weight heparin”“administration/subcutaneous injection/injection”“guideline/consensus/summary of evidence/systematic review/Meta analysis/evidence-based”。以中国知网为例，中文检索式为：(抗凝剂+抗凝药+肝素+低分子量肝素)*(给药+皮下注射+注射)*(指南+共识+证据总结+系统评价+系统综述+Meta分析+荟萃+循证)。以PubMed为例，英文检索式为：((((("anticoagulants"[MeSH])OR"heparin"[MeSH]))OR"heparin, low-molecular-weight"[MeSH])) OR "dalteparin"[MeSH])OR"enoxaparin"[MeSH])) AND (("injections, subcutaneous"[MeSH])OR((SC injection)OR(subcutaneous administration"))) AND (clinical trial[Filter]OR guideline[Filter]OR Meta-analysis[Filter]OR randomized controlled trial[Filter]OR review[Filter]OR systematic review[Filter])。

1.4 文献纳入及排除标准

纳入标准：1)参与者为18岁及以上接受皮下注射抗凝药物的病人；2)涉及抗凝药物皮下注射的技术、标准流程以及如瘀斑、出血、硬结和疼痛等不良反应的防治；3)证据类型包括指南、专家共识、系统综述、证据总结以及其他相关的原始研究。排除标准：1)无法获得全文；2)会议论文、信息不全以及重复收录与发表；3)质量评价不高的文献。

1.5 文献质量评价

2位护理硕士研究生独立对文献进行质量评价，若评价结果出现分歧，将邀请第3位研究者加入讨论。在综合各方面意见后，循证小组将共同决定是否将其纳入研究。根据文献类型选择相应的质量评价工具，采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心针对专家共识和专家意见的评价标准(2016)[15]对专家共识类文献进行质量评价，包括6个条目，每个条目采用“是”“否”“不清楚”“不确定”进行评价；采用2017版系统综述评价工具(Assessment of Multiple Systematic Review 2,AMSTAR 2)[16]对纳入的系统评价、系统综述类文献进行评价，共16个条目，每个条目采用“是”“部分是”“否”进行评价。采用证据总结的质量评价工具(Critical Appraisal for Summaries of Evidence, CASE)[17]对纳入的临床决策、证据总结类文献进行评价，共10个条目，每个条目采用“是”“部分是”“否”进行评价。采用澳大利亚JBI循证卫生保健中心对应的评价标准(2016)[15]对纳入的原始研究进行评价。

1.6 证据提取及汇总

经过初筛及复筛，由2名研究者独立对最终纳入的文献进行证据提取，按照皮下注射操作方法进行主题分类整合。证据整理原则[18]:1)在处理存在争议的证据时，应根据证据的实证性、质量高低及最新发布的先后顺序来优先考虑纳入；2)对于互补的证据内容，按照逻辑关系进行合并；3)对于观点一致的证据内容，优先选择表达规范专业、通俗易懂的内容。

1.7 证据分级标准

按照澳大利亚JBI证据预分级及证据级别推荐系统(2014版)[19]对整合的证据进行预分级，分为1～5级(Level 1～Level 5),Level 1为最高证据级别，Level 5为最低证据级别。

2、结果

2.1 文献检索结果

经初步检索共获得998篇文献。使用NoteExpress文献管理软件进行去重处理后，通过依次阅读文献的题目、摘要和全文，最终纳入11篇文献[4,6-7,11-12,20-25],包括2篇专家共识、2篇证据总结、5篇系统评价和2篇循证实践。文献筛选流程及结果见图1。

图1文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的基本特征(见表1)

表1纳入文献的基本特征(n=11)

2.3 纳入文献的质量评价

2.3.1 专家共识的质量评价结果

本研究共纳入2篇专家共识[11,20],所有条目的评估结果均为“是”,总体质量较高，予以纳入。

2.3.2 证据总结的质量评价结果

本研究共纳入2篇证据总结[21-22],Swe[22]研究的所有条目的评估结果均为“是”,总体质量较高，予以纳入。宋青青等[21]的研究中第9个条目“是否无偏倚?”被评价为“否”,其余条目的评价结果都为“是”,该研究整体质量较高，予以纳入。

2.3.3 循证实践的质量评价结果

本研究纳入2篇[12,25]循证实践研究，所有条目的评估结果均为“是”,总体质量较高，予以纳入。

2.3.4 系统评价的质量评价结果

本研究共纳入5篇系统评价[4,6-7,23-24],采用AMSTAR 2进行方法学质量评价，结果见表2。

表2系统评价的质量评价结果

2.4 证据提取及汇总

经过证据的提取与整合，最终汇总了注射器的选择、注射部位选择及轮换、操作规范、不良反应的处理及预防和人员培训5个方面，共19条最佳证据，按照澳大利亚JBI证据预分级及证据级别推荐系统(2014版)[19]对纳入的证据进行分级，见表3。

表3成人抗凝剂皮下注射方法及不良反应管理的最佳证据总结

3、讨论

3.1 抗凝剂皮下注射前需充分评估病人，选择合适的注射器和注射部位

抗凝剂皮下注射前，除了需要关注病人的凝血状况之外，须充分评估病人皮下组织厚度、抗凝剂剂型并结合病人意愿，选择合适的注射器和注射部位，以确保用药安全。有证据表明，除了预灌式注射器外，其他抽取式针剂建议使用针头长度为5～6 mm的短型固定针头，以避免刺伤血管或注入肌层[20,22]。关于注射部位的选择，国内外多项证据[6,11,22]建议，腹壁为抗凝剂皮下注射的首选部位，由于腹壁的皮下组织通常较手臂和腿部厚(>25 mm),肌肉活动少，因此注射到肌肉中的风险较低，另外腹壁面积较大，便于轮换；其次为上臂外侧中1/3处、大腿前外侧上1/3处和臀部外上侧。关于腹壁注射范围，Neo等[12,20]定位为距离脐周5 cm处，以避开脐静脉并降低出血风险。而中国静脉介入联盟等[11]定位为上自左右肋缘下l cm, 下至耻骨联合上1 cm, 左右至脐周10 cm, 避开脐周2 cm以内。经团队讨论，该证据定位无明确的引文出处，讨论决定纳入高等级、高质量、新发表的证据，即，定位为距离脐周5 cm处。对于特殊人群，证据建议妊娠晚期(妊娠28周至临产前48 h)病人，选择腹壁注射时，需经B超测定两侧前上侧腹部、前下侧腹部、中上侧腹部、中下侧腹部8个区域，评估皮下组织厚薄程度，在确定皮下组织厚度大于注射针头直径后，予以左右腹部轮换注射[11]。需长期皮下注射低分子量肝素的非妊娠期成年病人，建议有规律地轮换注射部位，避免在同一部位重复注射，2个注射点的距离至少为2 cm或一横指，推荐采用腹壁定位卡先定位再注射[11],并避开有破损、瘀斑、瘢痕、硬结、色素沉着、水肿、溃疡、感染等处[20]。综上所述，在进行抗凝剂皮下注射之前，护士应详细评估病人情况，选择适当的注射器和最佳注射部位，从而降低因注射引起的不良反应。

3.2 规范和提高抗凝剂皮下注射技术，降低不良反应

抗凝剂皮下注射易发生注射部位皮下出血、瘀青及疼痛，其发生率与注射方法、注射速度、是否按压及按压时间等有关[26]。证据建议采用预灌式针剂或“气锁”技术注射，即针筒内保留0.1 mL左右的空气，注射前不排气，针尖朝下，将针筒内的空气轻弹至药液上方，然后进行注射，注射完毕刚好使0.1 mL空气遗留于针头部位，将药液全部注入皮下，既保证注射剂量准确，又能有效预防拔针时药物溢出或外渗，从而降低浅表皮下组织中的药液浓度，进而减少皮下出血[11,27]。根据证据[11,20,22],若选择90°皮下注射，则建议采取捏皮技术，即左手拇指、食指相距5～6 cm, 捏起皮肤成一皱褶，避免捏起肌层，在整个注射过程中，应保持褶皱状态不变，右手以执笔姿势持握注射器，在皱褶的最高点垂直进针；若选择45°皮下注射，则无需捏起皮肤，无论选择哪种注射方法，具体操作中均需要考虑病人皮下组织厚度及针头大小。另外，注射前均不建议抽回血[11,20-21]。关于注射速度，诸多研究均表明，缓慢注射技术有利于降低皮下瘀斑、出血、硬结的发生率，减轻疼痛[8,28-29],但由于研究存在方法学设计不严谨、存在偏倚或小样本等风险，导致证据级别不高，并且研究的结果具体注射时间各不相同，目前尚未形成统一规范。中国静脉介入联盟等[11-12]推荐匀速注射10 s、等待10 s再拔针的技术。Swe等[22-23]建议采用30 s注射(缓慢注射)技术。虽然国内外多项研究[8,28-29]均表明，30 s缓慢注射技术较10 s匀速注射、等待10 s再拔针技术，注射部位皮下出血、瘀青的发生率更低，瘀青面积更小，疼痛程度更轻。但结合临床实践，需要考虑仅1 mL左右的药液保持匀速持续注射30 s, 操作起来存在一定的困难。本研究经团队讨论，结合临床实践的可行性，将10 s匀速注射、等待10 s再拔针的注射技术纳入推荐意见。并建议开展其他研究模型，研究中间注射持续时间(如15 s和20 s)对抗凝剂皮下注射局部反应的影响。关于拔针后是否按压、按压力度和按压时间，目前国内外相关研究较多，但结论不一，存在较多争议。安然逊等[23,26]认为拔针后按压5 min是最佳按压时间，Karadag等[5]则建议拔针后按压60 s。但上述研究存在不同程度的选择性偏倚、实施偏倚、测量偏倚和丢失偏倚的可能性，证据质量不高，需要更高质量的随机对照试验来验证皮下注射抗凝剂后最合适的按压时间。YIlmaz等[9-10,30]认为拔针后不按压可以降低皮下出血发生率，不同按压时间对局部瘀斑面积的大小和疼痛程度无影响，但仍需要通过大样本、更严谨的试验设计加以验证。由于拔针后按压方法不当也是导致皮下出血的重要原因[26],本研究纳入的专家共识[11]建议，即拔针后无需按压，如有穿刺处出血或渗液，以穿刺点为中心，垂直向下按压3～5 min, 按压力度以皮肤下陷1 cm为宜。

3.3 积极预防和处理注射后不良反应，提高病人依从性

积极预防不良反应，理论上，冷敷可降低血流量和神经传导速度，从而减轻瘀斑及疼痛程度，被认为是一种有效的措施，但部分研究结果与此理论相矛盾，导致对此问题尚无统一的结论[4]。国外多项研究结果显示，在皮下注射肝素之前或之后，在注射部位进行3～5 min冷敷，病人的疼痛感和皮下瘀斑、血肿都会减少[4,24,31-32]。冷敷期间，考虑病人的舒适度，若病人感觉不适，则应考虑缩短冷敷时间。Wang等[4]研究发现，冷敷可以在注射后72 h内降低疼痛强度、瘀斑发生率和瘀斑面积。因此，建议将冷敷作为一种减少抗凝剂皮下注射临床不良反应的做法。然而，由于先前研究的局限性，包括不同时间点的样本量较小以及证据质量低，需要进行大规模、规范设计的前瞻性研究进一步证实。Amaniyan等[33]建议注射后立即采用0～2 ℃冷敷注射部位20 min, 然后在注射后12 h, 在同一注射部位采用40～42 ℃的热敷，冷/热敷期间均需至少5 min检查1次皮肤，观察病人耐受情况。考虑临床操作的可行性，本研究团队建议将注射前或注射后3～5 min的冷敷纳入证据。对皮下出血和瘀斑的处理[11],建议：1)记号笔标记皮下出血范围，严密观察并记录；2)用硫酸镁湿敷、水胶体、云南白药、多磺酸黏多糖乳膏等外敷于患处，每班观察记录。疼痛的预防与处理[11],建议：1)非预灌式针剂，宜选择长度最短、外径最小的针头；2)注射时避开毛囊根部；3)复合碘棉签消毒并完全待干后再注射；4)针头距离皮肤高度适中，以腕部力量穿刺，进针轻、稳、准；5)注射全程病人感觉注射部位锐痛剧烈或持续疼痛时，应检查和评价注射方法是否得当。

3.4 强化专业人员的培训，操作流程规范化、同质化

Neo等[12]研究发现，由于护士缺乏抗凝剂相关知识和自我审查，以及临床实践监管不足，护士认为注射技术与瘀斑和疼痛等结果无关，这些不良反应被认为是皮下注射护理操作不可避免的后果。因此，全球医疗监管机构要求医护专业人员坚持持续学习和更新理念。建议将这种基于循证的抗凝剂皮下注射工作流程纳入新注册护士的护理培训或基础课程中，病人和医院均会受益。在机构层面，建议将循证纳入医院的标准操作程序中，从而实现全院标准化。

4、小结

本研究基于循证方法总结了成人抗凝剂皮下注射方法及不良反应的预防及处理措施的最佳证据，可以为临床护理实践提供参考。在进行临床实践时，应综合考虑临床环境和病人的偏好，谨慎选择并运用相关证据，确保病人的安全性，减少不良事件的发生。未来还需要进一步进行临床证据转化的实证研究，为病人提供基于循证的优质护理服务。

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文章来源:熊雪,刘丽娟,朱慧莉,等.成人抗凝剂皮下注射方法及不良反应管理的最佳证据总结[J].循证护理,2024,10(22):4019-4025.