糖尿病黄斑水肿(DME)是糖尿病视网膜病变(DR)患者视力受损首要因素，病情严重者可导致失明[1]。2018年欧洲视网膜专家协会发布指南指出对于新发的DME患者不论是否累及黄斑中心凹，抗血管内皮生长因子(VEGF)药物均是一线治疗方法[2-3],它可以抑制VEGF驱动的血管形成和血管通透性增加[4],从而显著改善黄斑区视网膜水肿程度，提高视力。目前用于治疗DME的抗VEGF药物主要包括阿柏西普、雷珠单抗、贝伐单抗及康柏西普。依据不同光学相干断层扫描(OCT)形态特点，可将DME分为囊样黄斑水肿(CME)、弥漫性黄斑水肿(DRT)、浆液性视网膜脱离(SRD)及混合型(含2种或2种以上形态)[5]。4种类型的形态各有特色，发病机制也不尽相同[6],且临床疗效各异[5,7-8]。本研究主要比较不同抗VEGF药物治疗不同类型DME的疗效差异，旨在明确何种抗VEGF药物对何种类型DME效果最佳。

1、资料与方法

1.1研究对象

回顾性队列研究。纳入2018年10月至2021年11月于丽水市中心医院眼科确诊的DME患者以及2022年1月至2023年7月于湘西自治州人民医院眼科确诊的DME患者共149例205眼为研究对象。其中男74例，女75例；年龄32～87(59.27±11.24)岁。纳入标准：(1)符合早期治疗DR研究(ETDRS)的DME诊断标准[9];(2)6个月内未接受任何玻璃体内药物注射治疗；(3)无玻璃体切除手术指征。排除标准：(1)脑梗塞、冠心病等严重系统性疾病者；(2)屈光间质不清无法进行眼底检查者；(3)青光眼、排除DR外的视神经及视网膜病变者。本研究经丽水市中心医院及湘西自治州人民医院伦理委员会审批[批号：(2022)第(38)号，EC-LCKY20240027],患者均知情并签署书面知情同意书。

1.2方法

1.2.1资料收集

收集患者全身性基本资料，包括眼别、总胆固醇、肌酐、糖尿病病程、尿微量白蛋白、空腹血糖、血压、眼压及体重指数(BMI)。所有患者均测量最佳矫正视力(BCVA)、眼压、裂隙灯显微镜、直接及间接检眼镜、散瞳后眼底彩色照相、荧光素眼底血管造影(FFA)及OCT检查。BCVA采用国际标准对数视力表检查，结果换算为最小分辨角对数(logMAR)视力再行分析。使用频域OCT仪(德国海德堡公司：Spectralis OCT)测量CFT,其扫描长度、深度、分辨率分别为6 mm、4 mm及5μm,且可按需调整参数。一名资深技师对每位患者执行3次测量并取均值。

1.2.2 DME分型

根据不同OCT形态[10],将DME患者分为CME组(57眼)、DRT组(78眼)、SRD组(31眼)及混合型组(39眼)。根据不同治疗方案分为玻璃体内注射2 mg/0.05 mL的阿柏西普(IVA)(55眼)、0.5 mg/0.05 mL的康柏西普(IVC)(64眼)、0.5 mg/0.05 mL的雷珠单抗(IVR)(80眼)及雷珠单抗和阿柏西普换药治疗(IVR+IVA)(6眼),分别设为IVA组、IVC组、IVR组及IVR+IVA组，各OCT类型组内不同治疗方案分组分别为其亚组。4组患眼治疗前及治疗后1个月的OCT图像见图1。

1.2.3玻璃体内注射及再注射标准

在无菌层流手术室执行玻璃体内注射。抽取抗VEGF药物，于颞上方或鼻上方距角巩膜缘3.5～4.0 mm处睫状体平坦部穿刺注射。首月注射1次，以后经评估按需(1+PRN)给药。重复注射标准：(1)CFT增加≥100μm; (2)BCVA下降≥1行，CFT增加；(3)黄斑区有新发或复发性或持续性DME,视网膜或视网膜下积液。观察指标为注药前、注射药物后1 d、1个月患眼的BCVA和注药前、注药后1个月的CFT值，并记录注药次数。随访时间至最后一次治疗后3个月。

1.3统计学处理

采用SPSS 23.0软件行统计学分析处理，计量资料表示为

,计数数据表示为例(%)。服从正态分布的计量资料，组内比较行配对t检验，组间比较采用单因素方差分析及随机区组设计方差分析，组间有差异时两两比较采用LSD-t检验法。组间计数资料比较行卡方检验。重复测量方差分析用于在不同时间点比较不同组的区别。非正态分布的计量资料比较行Kruskal-Wallis非参数检验。检验水准：α=0.05。

图1 CME组、DRT组、SRD组及混合型组患眼治疗前及治疗后1个月OCT图像

2、结果

2.1基本资料比较

四组患者年龄、性别、眼别、总胆固醇、肌酐、糖尿病病程、尿微量白蛋白、空腹血糖、血压、眼压比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。四组患者BMI比较，差异有统计学意义(F=3.038,P=0.029)。CME组、DRT组、SRD组及混合型组患者BMI分别为24.92±2.80、24.64±2.91、22.60±4.01及24.02±3.17,SRD组患者BMI最低。

治疗前，四组患者BCVA(logMAR)比较，差异有统计学意义(P=0.009),组间两两比较结果显示，DRT组与CME组差异有统计学意义(P=0.014),DRT组与SRD组差异有统计学意义(P=0.002),四组中DRT组患者基线视力最好。四组患者CFT比较，差异有统计学意义(P=0.000),组间两两比较结果显示，DRT组与CME组比较、DRT组与混合型组比较、DRT组与SRD组比较，以及SRD组与混合型组比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05),DRT组CFT值最低(表1)。

2.2治疗效果比较

2.2.1 BCVA(logMAR)比较

采用重复测量数据方差分析。因6眼进行了中途换药治疗，治疗效果分析中排除这6眼。当患眼仅以不同注药类型(IVA、IVR及IVC)进行分组时，患者治疗前、治疗后1 d及1个月BCVA(logMAR)分别为0.85±0.45、0.81±0.42及0.70±0.40,不同时间点BCVA(logMAR)比较，差异有统计学意义(F=34.553,P<0.001),视力随时间延长有所改善；然而不同药物类型间BCVA(logMAR)比较，差异无统计学意义(F=1.312,P=0.272),视力改善与药物类型无关；且时间与药物组间无交互作用(F=1.404,P=0.245)。

表1 4组患者治疗前BCVA(logMAR)、CFT及眼压比较

当以不同OCT类型进行分组时，患者治疗前、治疗后1 d及1个月BCVA(logMAR)比较，差异有统计学意义(F=32.564,P<0.001),视力随时间延长有改善；且不同OCT类型间BCVA(logMAR)比较，差异有统计学意义(F=5.227,P=0.002),其中SRD组与CME组比较、SRD组与DRT组比较，以及SRD组与混合型组比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。时间与OCT类型组间无交互作用(F=1.104,P=0.355)。4组患者治疗后1 d及1个月的BCVA(logMAR)为(CME:0.83±0.42,0.70±0.45)、(DRT:0.68±0.40,0.61±0.33)、(SRD:1.02±0.44,0.93±0.45)、(混合型：0.86±0.38,0.69±0.35),治疗后DRT组患者视力最佳，SRD组视力最差(图2A)。

当比较同一OCT类型内不同药物治疗前后患者的BCVA(logMAR)时，4组OCT类型组内分别经3种药物治疗后，治疗前、治疗后1 d以及1个月BCVA(logMAR)比较，差异均有统计学意义(CME组：F=23.565,P<0.001;DRT组：F=4.112,P=0.039;SRD组：F=3.749,P=0.049;混合型组：F=12.107,P=0.001),视力随时间延长有改善；并且在混合型组中发现，IVA亚组与IVR亚组治疗前、治疗后1 d以及1个月的BCVA(logMAR)(IVA亚组：0.75±0.31、0.75±0.31及0.59±0.28;IVR亚组：1.07±0.46、1.08±0.44及0.83±0.31)比较，差异有统计学意义(P=0.023),IVA亚组的视力优于IVR亚组(图2B)。

图2不同OCT类型及药物组间治疗前后平均BCVA(logMAR)比较

2.2.2术前及术后1个月CFT降低值的比较

采用单因素方差分析。当患眼仅以不同注药类型(IVA、IVR及IVC)进行分组时，IVA组、IVR组及IVC组术前及术后1个月的CFT降低值分别为(181.73±162.78)μm、(181.39±206.10)μm及142.67±168.19)μm, 3组间CFT降低值比较，差异无统计学意义(F=0.978,P=0.378),CFT降低值与药物类型无关。

当以不同OCT类型进行分组时，CME组、DRT组、SRD组及混合型组术前及术后1个月CFT降低值分别为(198.41±166.22)μm、(57.95±79.81)μm、(183.55±181.42)μm及(330.43±212.53)μm, 4组患者CFT降低值比较，差异有统计学意义(χ2=58.279,P<0.001),其中DRT组与CME组比较、DRT组与混合型组比较、DRT组与SRD组比较以及CME组与混合型组比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05),4组中DRT组CFT降低值最低(图3)。

当比较术前及术后1个月同一OCT类型内不同药物治疗亚组的CFT降低值，差异均无统计学意义(CME组：F=0.103,P=0.902;DRT组：F=0.272,P=0.763;SRD组：F=1.402,P=0.263;混合型组：F=0.707,P=0.500)。治疗1个月后CFT降低值与药物类型无关。

图3不同OCT类型组术前及术后1个月CFT降低值比较

2.3中途换药治疗情况

IVR+IVA组(6眼)因首次治疗后疗效欠佳进行了中途换药治疗(首次IVR之后改IVA或首次IVA之后改IVR)。与治疗前相比，IVR+IVA组患者治疗后2个月及3个月的BCVA(logMAR)有所改善，差异有统计学意义(t=2.637、2.972,P=0.046、0.031);与治疗前相比，IVR+IVA组患者治疗后1个月、2个月及3个月的CFT值变化不明显，差异均无统计学意义(t=2.166、2.338、2.299,P=0.083、0.67、0.070)。采用析因设计方差分析，比较IVR和IVA之间的疗效是否有交互作用。对患者治疗后2个月及3个月的BCVA(logMAR)和CFT进行比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。

2.4注药次数

采用随机区组设计方差分析。CME组、DRT组、SRD组及混合型组平均注药次数分别为(2.49±1.45)次、(2.26±1.15)次、(2.84±1.44)次及(3.41±1.94)次，不同OCT类型组间的注药次数比较，差异有统计学意义(F=6.107,P=0.001),其中CME组与混合型组比较、DRT组与混合型组比较，差异均有统计学意义(均为P<0.05),混合型组所需注药次数最多。注药次数在不同药物类型组间比较，差异无统计学意义(F=1.968,P=0.122)。

3、讨论

抗VEGF药物治疗DME的疗效是显著的，然而有30%～40%的患者在负荷阶段(每月注射3次)对抗VEGF治疗没有反应[11-12],尽管连续每个月治疗12个月，仍有50%的患者没有反应[11,13]。本研究结果显示，不同抗VEGF药物治疗DME的效果仅在混合型组中发现使用阿柏西普后的视力优于雷珠单抗。同时本研究发现，混合型组基线视力相对较差，这与DR临床研究网格(DRCR.net)的结果相符[14],在基线视力较差(20/50至20/320)的眼睛中，阿柏西普产生了更好的视力结果。目前主流的抗VEGF药物包括阿柏西普、雷珠单抗及康柏西普。阿柏西普是一种重组诱饵受体类型的VEGF和胎盘生长因子抑制剂，由人VEGF受体1和受体2胞外结构域与人IgG1的Fc片段重组而形成的可溶性融合蛋白，阿柏西普可同时抑制VEGF和胎盘生长因子[15],其与VEGF的亲和力约为单克隆抗体的100倍[16],与VEGF的结合速率较雷珠单抗快256倍[17],它在人眼内的半衰期为11 d[18]。康柏西普属于新型受体融合蛋白，由VEGF受体(VEGFR)-1的细胞外结构域2、VEGFR-2的细胞外结构域3和4、人IgG1的Fc段组成，能一起阻断VEGF-A、VEGF-B及胎盘生长因子，其与VEGF的亲和力约为雷珠单抗的30倍[16],注药后4 h能在血清中检测到，34 h达峰浓度，半衰期4～5 d[19]。雷珠单抗是单克隆抗体重组人源化Fab片段，可结合并灭活VEGF-A的所有亚型[15],从而抑制新生血管，减少渗出，雷珠单抗在人玻璃体内的半衰期约为7 d[20]。

本研究发现，注射3种抗VEGF药物，其疗效差异主要取决于DME形态的不同。相较于SRD和混合型，CME和DRT型更为常见。DRT型具有最好的眼部基线指标，且治疗后1个月后DRT组CFT降低程度最少，但其BCVA改善程度优于其余3组，而SRD型治疗后视力恢复最差。

DRT型DME表现为视网膜渗液和弥漫性黄斑水肿，其病理生理学机制可能是毛细血管内皮细胞损伤致血视网膜屏障破坏，导致血管通透性增加[21]。血管内皮生长因子功能繁多，既能作为内皮细胞特异性有丝分裂原，也能增强血管通透性，在促进血管生成和血管渗漏中发挥关键作用。DRT型主要表达VEGF而不是炎症因子，3种药物都能抑制VEGF与其受体结合，从而能有效的降低DRT型黄斑水肿的程度[22]。此外，Arf等[23]研究认为，DRT可能发生于DME早期，因此有较好的预后效果。

CME型表现为黄斑区囊样变性，主要是因为Müller细胞液化和坏死以及前列腺素和炎症细胞因子的产生[6]。存在炎症和缺氧时，Müller细胞会生产VEGF使血管通透性增强，因此抗VEGF药物治疗CME型DME是有效果的。Otani等[24]曾报道，在CME型中看到的囊性空间有2种不同的模式：外丛状层中的大囊性空间和内核层中的小囊性空间。由此可推测，囊腔大小也影响了CME的疗效。此外，使用多焦视网膜电图的研究表明，CME患者的反应较DRT患者的反应要低[25],这可能表明CME患者内层视网膜和光感受器的损伤相对更大，故CME型的预后较DRT型差。

SRD型是一种独特的DME形式，存在于15%～30%的DME患者中，并且在OCT上很容易被检测到[26]。SRD型与RPE功能紊乱有关，机理可能是持续的炎症和缺血坏死，致使视网膜色素上皮层无法正常的运输液体，脉络膜毛细血管通透性增强，以至于无数的液体和蛋白质穿过外界膜积聚在视网膜感觉层下。其眼部炎症包括玻璃体中较高水平的白细胞介素-6和视网膜高反射灶，这些被认为是视网膜小胶质细胞活化的迹象[27]。此外，伴SRD的DME与视网膜敏感性降低、脉络膜厚度增加和外界膜破坏有关[10]。鉴于此，SRD型对抗VEGF药物治疗应答不佳是因为持续的炎症导致了疾病的反复和发展。混合型综合了以上3种类型DME的病理机制，因此其预后欠佳。

对于IVR+IVA组患者，在治疗后的2个月及3个月其视力较前有所改善，其效果是肯定的。考虑到入组的样本量太少，观察时间太短，2种药物之间是否有交互作用，尚不能下定论。现实世界的治疗结果明显不如前瞻对照性试验的结果[28],这可能与患者入选标准有关，以及在现实环境中能坚持治疗的患者比例有关。目前DME推荐的治疗方案包括3+PRN与5+PRN等方案[29],然而本研究中患者的平均注药次数明显偏低，这恰恰反映了现实世界的状况，大部分患者依从性欠佳。

本研究存在一定的局限性。首先，因部分随访数据缺失，仅对治疗后1个月的疗效进行分析。其次，本研究为回顾性研究，不能很好地控制混杂因素。对于DME患者而言，其预后主要取决于OCT的形态特征。因此，对于DME患者需进行个体化监测、精确化治疗以及标准化地管理。

4、结论

抗VEGF药物可有效降低不同OCT类型DME患眼的CFT,提高其BCVA。抗VEGF药物的疗效主要与OCT分型有关，DRT型应答最佳，SRD型视力最差。不同药物的效果差异不明显，仅在混合型组患者中发现IVA优于IVR。

参考文献:

[5]李璐希,姜钊,陈莲,李晓清,张鹏.康柏西普治疗不同类型糖尿病黄斑水肿的疗效观察[J].中华眼底病杂志,2021,37(9):702-708.

[8]付浴东,孟旭霞,王萍,刘鹏辉,王大博.不同光相干断层扫描分型糖尿病黄斑水肿玻璃体腔注射雷珠单抗的疗效差异及椭圆体带完整性与视力相关性观察[J].中华眼底病杂志,2017,33(2):129-133.

基金资助:浙江省卫生健康委员会科研项目(编号:2020RC151);

文章来源:何霓,石鹃,李俊.抗VEGF药物治疗不同类型糖尿病黄斑水肿的疗效评估[J].眼科新进展,2024,44(08):643-648.