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常见类型神经退行性痴呆的神经影像学表现

2024-12-02 133 上传者：管理员

摘要：神经退行性痴呆是以认知功能受损为主要临床表现的一组综合征，可有多种不同的病理基础。神经影像学检查结合临床表现有助于对痴呆进行病因学诊断及鉴别诊断。本文简要介绍了阿尔茨海默病、额颞叶痴呆以及路易体痴呆3种常见神经退行性痴呆的神经影像学(MRI、PET和SPECT)表现。

关键词：
正电子发射断层
神经影像学
路易体痴呆
阿尔茨海默病
额颞叶痴呆
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神经退行性痴呆是以认知功能受损为主要临床表现的一组综合征，可有多种不同的病理基础。按病变起始部位可分为皮质性痴呆、皮质下痴呆和混合性痴呆。皮质性痴呆最常见的病因是阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD),额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD),混合性痴呆的病因有路易体痴呆(dementia with Lewy body, DLB)[1-3]。AD、FTD、DLB这3种神经退行性痴呆早期临床症状有相似之处，病理有重叠，早期诊断困难，并且容易误诊，对患者的早期干预及预后不利。神经影像学检查在痴呆的早期诊断及机制研究方面发挥越来越重要的作用。神经影像学检查主要包括X线电子计算机断层扫面(computed tomography, CT)、磁共振成像MRI(magnetic resonance imaging, MRI)等结构影像和以正电子发射断层(positron emission tomography, PET)、单光子发射计算机断层成像SPECT(single photon emission computed tomography)为主的功能影像。MRI可显示脑结构、体积的变化，其空间分辨率和组织分辨率远高于CT。目前用于神经退行性变研究的PET显像包括多种示踪剂：表现脑糖代谢的18F-FDG;反映β淀粉样蛋白(amyloidβ)脑内异常沉积的18F-AV45等；反映病理tau蛋白脑内异常沉积的18F-flortaucipir、18F-florzolotau等；以及评价多巴胺能神经元功能的11C-CFT、18F-DOPA、18F-CIT等。123I/131I间碘苄胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG)SPECT心脏交感神经显像，通过判断是否有植物神经受损，亦可用于协助鉴别诊断DLB。PET通过应用多种分子探针显示功能改变累及特征性脑区、特定神经元的损伤及病理蛋白异常沉积区域等方式对此类疾病进行鉴别。在MRI可显示结构和体积变化之前，PET显像所显示的特征性功能改变和特异病理改变可早于MRI显示的结构性变化，因此PET有助于痴呆病因的更早期、更准确的诊断[4]。

1、神经退行性痴呆的流行病学、临床表现、诊断标准及病理特征

AD以进行性认知功能下降和行为损害为特征[5],典型的临床表现有：记忆力减退、失语、失用、失认、视空间能力损害、抽象思维和计算力损害、人格和行为障碍等。AD的病理特征包括细胞外淀粉样蛋白斑块、神经元内纤维缠结以及神经元和突触的丧失。FTD是以选择性的额叶和/或颞叶进行性萎缩为主要特征的神经退行性疾病，临床表现及病理蛋白具有异质性。FTD分为几种亚型，其中最常见的是行为变异型额颞叶痴呆(behavioral variant frontotemporal dementia, bvFTD),此外还有进行性非流利性失语(progressive non-fluent aphasia, PNFA)和语义性痴呆(semantic dementia, SD)[6-7],不同额颞叶痴呆亚型的病理蛋白不同，bvFTD的病理蛋白为tau蛋白。很大一部分FTD患者由基因突变引起，具有家族遗传性。DLB以波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为主要临床症状。病理改变为皮层神经元胞质内可见路易小体(Lewy body)。路易小体主要成分是α突触核蛋白和泛素等，病理为确诊DLB的金标准，但Lewy小体并非DLB所独有，帕金森病等神经退行性疾病也可以出现Lewy小体。

2、AD、FTD、DLB的神经影像学表现

2.1 MRI

MRI成像首先可用于除外肿瘤、炎性反应、脑血管病、中毒、正常颅压脑积水等其他病因引起的急慢性认知功能障碍的成像。神经退行性疾病的主要形态结构改变为脑萎缩。不同神经退行性疾病早期的受累神经元及受累脑区不同。MRI能根据显示的特定脑萎缩受累脑区对各种神经退行性疾病引起的认知障碍进行鉴别诊断。

AD患者MRI典型表现为对称性双侧颞顶叶、海马和扣带回的皮质明显萎缩，疾病中晚期可出现全脑萎缩[8]。

bvFTD患者MRI表现为额叶和/或颞叶萎缩为主，前额叶皮质、前颞区、岛叶、前扣带回和纹状体萎缩，两侧大脑半球受累可不对称；早期SD患者MRI表现为以左侧颞极不对称性萎缩，随着病情进展，可累及右侧颞极、左侧额叶和顶叶皮质[9];PNFA患者主要表现左侧额叶皮质和岛叶萎缩[9]。

与AD患者相比，DLB患者颞叶、杏仁核和海马体积保留得更多[10],MRI显示颞叶内侧结构保留是DLB诊断标准中支持性诊断之一。DLB患者皮质可见广泛萎缩，枕叶皮质可能会出现萎缩征象，但不特异。

MRI通过显示特定萎缩脑区有助于鉴别AD、FTD、DLB[11]。但结构病变往往在疾病早期不明显，且不特异，不同疾病间有重叠。所以MRI在疾病早期诊断和鉴别诊断的作用有限。但MRI相较于功能影像的优势在于，它可全面、细致地显示全脑结构(包括灰质、白质、脑脊液等);SWI、DWI等序列可提供多种参数进行鉴别诊断；fMRI、DTI,VBM等技术应用对疾病的机制研究提供线索[12]。

神经退行性痴呆起病隐匿，是一组连续的疾病谱，在出现临床症状和明显的脑萎缩前10年或20年已出现病理改变[5],PET显像利用可反映疾病代谢变化、特异的病理变化的多种分子探针可在更早期对此类疾病进行诊断及鉴别诊断。

2.2 PET显像

以下介绍几种神经退行性疾病所致痴呆诊断和鉴别诊断的分子探针PET显像。

2.2.118F-FDG PET:反映脑内糖代谢及神经元功能情况。不同类型的神经退行性疾病有各自特定的代谢减低脑区分布模式。可根据代谢减低脑区分布帮助诊断和鉴别诊断，代谢减低程度与临床病情严重程度密切相关。

依18F-FDG PET代谢模式不同，AD患者可分为几种亚型，其中最常见的AD患者的代谢模式为颞叶、顶叶及额叶大脑皮质以及后扣带回代谢减低，这与AβPET显示的Aβ沉积区域高度吻合[13]。

FTD患者18F-FDG PET表现为额叶和/或颞叶代谢减低，代谢减低区呈不对称分布，与MRI显示的萎缩区高度吻合。不同FTD亚型的代谢减低区不同，bvFTD:额叶和颞区皮质代谢减低；SD:不对称的左半球受累，主要局限于颞下区内嗅皮质和嗅周皮质；PNFA:左侧额叶和岛叶代谢减低[9]。不同种类的代谢模式，有助于区分不同的FTD亚型。

DLB患者显示枕叶视皮质的代谢显著减低[14],双侧顶叶皮质(包括楔前叶)代谢降低。然而，与AD患者后扣带回的代谢减低不同，DLB患者后扣带回的代谢没有减少。由于DLB患者枕叶皮质和楔前叶代谢减低，而代谢保留的后扣带回在代谢减低的区域衬托下，像一个明亮的岛，称为“扣带回岛征”[15],这也是DLB诊断标准中支持性生物标志物之一。

2.2.2淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ) PET:最初采用示踪剂11C-PiB进行PET显像，可显示脑内Aβ沉积[5]。目前常见的Aβ示踪剂包括11C-PiB、18F-Flumetamol、18F-Florbetapir及18F-Florbetaben。AD是一个连续疾病谱，病程可跨越15～25年，包括临床前AD阶段、MCI阶段(AD due to MCI)以及AD痴呆阶段，临床前期AD患者即可出现Aβ沉积。存在Aβ的异常沉积即说明有AD的病理变化，仅基于生物标志物证据即可诊断AD[5],但Aβ的异常沉积与临床进展不平行，脑内有Aβ沉积并不表明一定有认知障碍的临床症状。如脑内无Aβ沉积，则可排除AD。FTD患者AβPET显像呈阴性，而AD的AβPET显像一定呈阳性，因此，AβPET显像可鉴别AD和FTD[9]。部分DLB患者大脑皮质可有Aβ沉积，DLB患者的AβPET显像可呈阳性，故AβPET无法有效区分AD和DLB。

2.2.3 tau PET:tau蛋白的过度磷酸化和异常沉积是许多神经退行性疾病的共同特征。tau PET能反映脑内过度磷酸化及异常折叠的tau蛋白的部位和程度，tau蛋白沉积的部位与认知缺陷表现定位的脑区相吻。AD是最常见的tau蛋白病，在AD患者ATN诊断框架中，只要脑内Aβ沉积为阳性，就纳入AD疾病连续谱中(无论tau PET显示有无tau蛋白沉积),此时如果tau PET有tau蛋白沉积(即Aβ+tau+),无论其临床表现如何，都可以诊断为AD临床期。此外，依据tau PET不同的tau蛋白沉积模式能将AD分为不同亚型，tau PET可预测随后的认知功能下降和皮质萎缩[16-17]。不同伴随tau蛋白病理的神经退行性疾病的tau沉积模式不同，tau PET对于AD和其他伴随tau蛋白病理的神经退行性疾病鉴别诊断有提示意义。tau PET纵向随诊观察对监测疾病进展非常敏感，同时也有助于更好地了解tau蛋白的作用及其与Aβ之间的相互作用。研究表明，Aβ的存在可能会加速tau蛋白的积累，促使tau蛋白向颞叶内侧之外的区域扩布[5]。对于AD患者，tau PET显示tau蛋白沉积的区域与18F-FDG PET代谢减低的区域相吻合。tau PET也能应用于FTD伴随MAPT基因突变的这部分患者，由于基因突变点位不同，临床表现异质性强，tau PET表现模式也不同。对于FTD伴随tau病理的这部分患者，tau PET可以显示FTD患者脑内tau蛋白沉积的模式，部分患者表现为额叶、颞极、海马和颞下回tau沉积增加。由于DLB患者不伴随tau蛋白病理，故DLB患者tau PET结果为阴性。

常见的第一代tau PET示踪剂包括：18F-flortaucipir、18F-THK5351、11C-PBB3,第二代示踪剂包括：18F-florzolotau、18F-PI2620、18F-MK-6240等，它们除了能应用于AD、FTD外，也能对皮质基底节变性、进行性核上性麻痹等tau相关疾病中进行显像。

2.2.4多巴胺转运体(dopamine transporters, DAT)PET:DAT是位于多巴胺能神经末梢突触前膜上的单胺特异性转运蛋白，将突触间隙内多余的多巴胺转运到突触前膜，是控制突触内多巴胺水平的一个关键因子，可引起多巴胺能系统功能活动的改变。DAT PET能更灵敏地反映黑质纹状体通路多巴胺能神经元的变化。DAT PET常用的示踪剂包括18F-FP-CIT、11C-CFT等。

由于DLB患者的纹状体多巴胺能神经元活性减低，故DLB患者的DAT PET摄取减低，而AD、FTD患者的纹状体多巴胺能神经元活性未受损，故AD、FTD患者的DAT PET表现正常，所以DAT PET可用于区分DLB与AD、FTD。有文献表明DAT PET对于FTD和DLB鉴别诊断的灵敏度可达95%[18]。

2.2.5除以上几种常见的分子探针PET显像外，如α突触核蛋白(α-Synuclein)PET,和以针对突触囊泡蛋白2A(SV2A)为代表的测量突触密度的PET等新技术正在研究中。α-Synuclein PET对于DLB的诊断和治疗具有变革性的潜力，目前Xiang等人在使用α-Synuclein PET成像的方面已取得重大进展[19]。SV2A PET能反映脑内的突触密度，MCI或AD患者SV2A PET能显示海马中突触密度减低，bVFTD患者SV2A PET表现为额颞叶广泛的突触损失[20]。

2.3 SPECT

除MRI、PET以外，SPECT检查中心脏交感神经显像也应用于神经退行性痴呆的鉴别诊断。

SPECT检查包含多种类型，其中123I/131I-MIBG心脏交感神经显像可用于痴呆病因的鉴别诊断。MIBG是去甲肾上腺素类似物，可以模拟去甲肾上腺素在突触的代谢吸收过程，却不会被酶降解，能反映去甲肾上腺素传递是否顺畅。DLB患者交感神经受损，123I/131I-MIBG心脏交感神经显像表现为心脏交感神经失支配，而AD、FTD患者心脏交感神经支配正常，因此MIBG有助于DLB与其他痴呆相鉴别；然而，当同时患有心脏病和糖尿病时会干扰对MIBG结果的判读[9]。

3、总结与展望

综上，神经影像学在神经退行性疾病中的诊疗及机制研究中起到越来越重要的作用。由于神经影像学的进展，AD等疾病已由最初单纯临床表征的描述，转向临床及生物学特点描述，进而仅基于生物标志物即可诊断[5]。本文主要综述了3种最常见痴呆的主要神经影像学表现。由于这组疾病存在多种病理共存的现象[21-22],往往需要采用多种神经影像学检查方法提供的参数从不同侧面综合分析，才可能认识疾病的全貌[23]。除多种神经影像学检查方法相互印证，医学影像装备及新型示踪剂的研发也是神经影像学发展的重要组成部分。医学影像装备的发展如PET/MR一体机(正电子发射核素显像与核磁共振一体化成像设备),其在PET的基础上整合了MRI的软组织成像优势、多参数成像模式等特点，目前已用于临床[24]。PET/MR相较于PET/CT能够更清晰地显示解剖学差异，发现如慢性微血管缺血性改变，达到排除诊断的目的，PET/MR还可以更早期的诊断，使患者能更早接受治疗[25]。此外，神经影像学具有无创、精准、简易、低成本等优势，成为目前研究神经科学较为广泛的研究方法。但是，目前对常见神经退行性疾病的神经影像学研究还存在一些问题，如缺乏更具有特异性的示踪剂，缺乏大样本长时间的随访对照研究，以及数据解释的主观性较强等等。目前国际上有许多研究团队正在研究新一代示踪剂。增加样本规模和长期的追踪研究需要跨学科、多中心的持续研究投入。再者，还需要制定统一的评估标准，客观化、量化分析影像数据，以提高早期诊断的准确性和临床预后的预测能力。本文阐述了神经影像学在常见神经退行性变的应用进展，以期临床研究者们进一步地探索与研究常见神经退行性变的影像学表现。

基金资助:中央高水平医院临床科研专项(2022-PUMCH-B-070,2022-PUMCH-B-018);

文章来源:李奇骏,王俊山,袁晶,等.常见类型神经退行性痴呆的神经影像学表现[J].基础医学与临床,2024,44(12):1741-1745.