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头颈部鳞状细胞癌转移机制及影响因素

2020-08-18 224 上传者：管理员

摘要：头颈部鳞状细胞癌是一种主要来源于上呼吸道、消化道的非角化上皮癌性增生的恶性肿瘤。癌症转移为HNSCC患者预后差及病死率高的常见原因,HNSCC转移机制近年来成为众多学者关注与研究的热点之一。HNSCC的转移常常为癌细胞经上皮间质转化过程获得侵袭和迁移能力,癌细胞生长出可降解基底膜及细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM)的伪足,共同促进HNSCC转移癌的产生;其中多种因素影响HNSCC癌症转移,如癌细胞所处的缺氧环境、癌细胞的糖酵解途径、部分肿瘤相关细胞及神经前体细胞表达发育下调9的表达等均可促进HNSCC癌细胞EMT过程及伪足的产生,促使癌细胞离开原发部位转移到血管或淋巴管中。本文将对HNSCC这一转移机制及其影响因素做一系统性综述。

关键词：
头颈部鳞状细胞癌
影响因素
肿瘤细胞
转移机制
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头颈部鳞状细胞癌是主要源于上呼吸道、消化道非角化上皮恶性增生的肿瘤。HNSCC在全球常见恶性肿瘤中居第六位,死亡率约占所有恶性肿瘤的1%～2%[1]。晚期HNSCC易发生转移,转移型HNSCC患者的一般情况及治疗效果更差,癌症转移为HNSCC患者预后差及病死率高的常见原因。而HNSCC转移机制并非十分明了,因此探究HNSCC转移的机制及其影响因素可为HNSCC患者的诊治手段提供更多新的思路,对提高患者生存率及生存质量具有极为重要的临床价值,也是目前国内外众多学者所关注的热点话题。

1、HNSCC肿瘤转移机制

1.1上皮间质转化(Epithelialtomesenchymaltransition,EMT)导致HNSCC转移的作用机制

肿瘤转移是指肿瘤细胞离开原发部位后侵入淋巴管、血管或体腔,到达目标部位后,长出与原发肿瘤不相连续但组织学类型相同的肿瘤。HNSCC转移癌的发生首先要求比较稳定的鳞状上皮癌细胞获得运动及侵袭能力后离开原发部位[2],此过程研究较多的机制为经过EMT(Epithelialtomesenchymaltransition,EMT)后癌细胞获得自由迁移及侵袭的能力[3],导致HNSCC肿瘤转移的发生。

EMT是指在某些生理或病理情况下,上皮细胞向间质细胞转化的现象,该现象的结果使结构紧密具有顶-底极性的上皮细胞转化为结构松散具有迁移、侵袭等特征的间质细胞[4]。肿瘤细胞经EMT过程后,其上皮细胞表型如E-钙粘蛋白(E-cadherin)和β-连环蛋白(β-catenin)等表达降低而间质细胞表型如N-钙粘着蛋白(N-cadherin)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)及成纤维细胞特异蛋白-l(Fibroblast-specificprotein-1,FSP-1)等表达增加,造成细胞之间粘附力丧失,而迁移的潜能和侵袭力增加[4]。并有研究表明,EMT与HNSCC转移癌的发生关系密切[5]。

在转移性HNSCC中检测到E-cadherin表达水平下降[6],同时间质细胞表型N-cadherin和波形蛋白表达水平增高[7],提示在转移性HNSCC发生过程中EMT发挥着重要作用。E-cadherin是一种重要的细胞黏附分子,单个的钙粘蛋白通过免疫球蛋白结构域相互连接形成钙粘蛋白拉链,其主要作用为调节细胞之间的紧密粘合,控制细胞的移动。N-cadherin为一种Ca2+依赖性细胞-细胞糖蛋白,在肿瘤细胞中表达的N-cadherin使肿瘤细胞失去细胞粘附性,获得浸润能力[8]。并有人提出“钙粘蛋白转换(即N-cadherin表达增高而E-cadherin表达降低)”可用来监测转移性HNSCC中EMT过程的发生。

1.2癌细胞伪足导致HNSCC转移的作用机制

经过EMT过程,癌细胞获得运动及侵袭能力,又有研究观察到,癌细胞上有细丝状突起的伪足产生,该伪足可通过降解基底膜及周围的细胞外基质(Extracellularmatrix,ECM)产生的通道使癌细胞转移至血管或淋巴管中[9]。伪足主要通过增加多种基质金属蛋白酶(Matrixmetalloproteinases,MMPs)的产生,使基底膜及ECM的降解增加,进而促进转移癌的发生[10]。在HNSCC癌细胞上可见到侵袭性伪足[9],故癌细胞伪足在HNSCC转移癌的发生中发挥重要作用。

基底膜为位于上皮细胞基底面上分隔细胞与深部的结缔组织的一层薄膜,主要作用使上皮细胞只沿基底膜横向移动,防止进入ECM。后者为大分子的非细胞结构,主要成分包括纤维结构蛋白、糖蛋白、生长因子和蛋白聚糖等,这些蛋白可形成具有物理和生化支持功能的结构,在周围细胞的增殖及黏附起重要作用,其结构的改变可为细胞的转移提供迁移通道。MMPs可降解基底膜及ECM[11],为肿瘤转移提供有利条件,MMPs是一类依赖锌离子及钙离子的内肽酶,参与ECM的代谢,常由癌细胞产生。HNSCC癌细胞上产生的伪足可通过增加MMP-2、MMP-9和MMP-14等与HNSCC转移癌相关的MMPs的表达来促进HNSCC中基底膜和ECM的降解,增加转移癌的发生[12]。并有研究表明MMP-2和MMP-9水平与HNSCC患者的局部浸润、颈淋巴结转移、肿瘤进展和预后相关[13]。

2、HNSCC转移的影响因素

2.1缺氧环境促进HNSCC转移

HNSCC转移癌的发生受多种因素的影响,恶性肿瘤生长所在的缺氧环境在促进癌细胞EMT诱导过程及伪足的形成中发挥重要作用,进而可促进癌细胞的侵袭、转移。癌细胞快速生长将大量消耗组织周围的氧气,而机体向肿瘤组织供氧不能相应的增加,肿瘤组织内缺氧刺激血管内皮生长因子(Vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)表达上调,新生的具有高渗漏和不规则结构等特征的血管向肿瘤组织供氧能力与正常血管相比较差,故肿瘤细胞仍处于缺氧环境中[14,15]。有研究表明,HNSCC癌细胞所处的缺氧环境可通过激活Notch信号传导通路诱导EMT过程及伪足的形成,造成癌细胞的侵袭和迁移,抑制该信号通路后EMT过程也被抑制,转移癌形成被逆转[16]。

癌细胞所处的缺氧环境还可导致缺氧诱导因子1(Hypoxiainduciblefactor-1,HIF-1)表达增加,并以依赖HIF-1的方式增强了癌细胞EMT诱导过程[17]。HIF-1启动HNSCC癌细胞EMT过程主要通过高表达的Slug、Twist两种转录因子实现的[18]。Slug也被称为Snail2,属于Snail家族成员之一,在肿瘤的侵袭及炎症反应过程中发挥重要作用。HIF-1可通过提高Slug蛋白的活性启动EMT过程进而增加HNSCC的侵袭转移。Huang等[19]的研究报道在缺氧条件下,Slug还可增加MMPs的表达,增加EMT诱导及ECM降解,进而促进HNSCC癌细胞的侵袭和转移;Twist在多种恶性肿瘤中表达均较活跃,并在转移癌中有较高水平的表达[20]。有研究表明在HNSCC中,低氧诱导的EMT及癌症转移过程可能是通过上调Twist表达水平实现的[21]。体外低氧条件下高表达的Twist激活了BMI1的表达,后者属于polycomb家族成员之一,且在肿瘤组织中高表达,高表达的Twist和BMI1协调作用使E-cadherin表达下降[21],故可诱导EMT过程导致HNSCC转移癌的发生,后续实验敲低Twist后逆转了HNSCC中EMT过程及癌细胞的转移。

2.2癌细胞糖酵解途径促进HNSCC转移

癌细胞的代谢途径即糖酵解途径也可促进HNSCC转移。在缺氧条件下癌细胞的代谢途径倾向于向耗氧较少的糖酵解途径转化,仍有研究表明,即使在氧气充足的情况下,癌细胞的代谢途径仍为糖酵解途径[22],可能由于该途径产生ATP速度较快,对癌细胞竞争利用葡糖糖的自身代谢及生长有利;该途径还可产生大量乳酸,所造成的酸性环境可增加癌细胞的转移潜能及对治疗的抵抗力[23],糖酵解途径还可诱导癌细胞EMT过程及伪足形成,增加癌细胞的侵袭和迁移能力。

缺氧环境及高表达的HIF-1可诱导葡萄糖转运蛋白(Glucosetransporter,GLUT)和乳酸脱氢酶A(LactatedehydrogeaseA,LDHA)表达上调,从而使肿瘤细胞的能量代谢向糖酵解途径转变[24]。缺氧也可增加HNSCC癌细胞中与糖酵解过程相关基因如MCT1、MCT4、GLUT1和LDHA的表达水平,加速糖酵解途径的进程[25]。缺氧条件下HNSCC癌细胞还可通过间质粘附素(Metadherin,MTDH)与HIF-1之间的正反馈调节通路促进癌细胞的糖酵解过程,均可诱导癌细胞EMT过程及伪足的形成[25],从而促进癌症转移。

磷酸果糖激酶-2/果糖-2,6-二磷酸酶3(Phosphofructokinase-2/Fructose-2,6-Bisphosphatase3,PFKFB3)为糖酵解过程激活剂,促进糖酵解过程中对葡萄糖的摄取,在癌症组织中常常过表达[26]。Li等[27]进行的小鼠动物实验证明通过靶向抑制PFKFB3可使HNSCC癌细胞的糖酵解过程受阻,阻碍了癌细胞侵袭伪足的形成进而抑制癌症的转移。2-脱氧-D-葡萄糖(2-Deoxy-D-glucose,2-DG)为糖酵解途径的抑制剂,Xu等[28]进行的一项研究结果表明,HNSCC癌细胞在体外经2-DG处理后,逆转了经EGF诱导的EMT过程,抑制癌细胞的迁移和侵袭。

2.3肿瘤相关细胞可促进HNSCC转移

癌症的转移过程有多种肿瘤相关细胞的参与,其中与HNSCC转移癌发生密切相关的细胞类型主要包括肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-associatedmacrophage,TAM)、肿瘤相关成纤维细胞(Cancer-associatedfibroblasts,CAF)及肿瘤相关中性粒细胞(Tumor-associatedneutrophil,TAN)等。

TAM是参与肿瘤相关炎症反应的细胞之一,可促进HNSCC癌细胞的EMT诱导过程,在肿瘤侵袭转移过程中发挥重要作用。Gao等[29]的实验结果显示在TAM与HNSCC癌细胞的共培养系统中,TAM可分泌大量内皮生长因子(EpithelialGrowthFactor,EGF)和转化生长因子-β(Transforminggrowthfactor-β,TGF-β),通过激活EGFR/ERK1/2信号传导通路诱导HNSCC癌细胞的EMT过程,导致HNSCC癌细胞的侵袭和转移。TAM还可产生巨噬细胞迁移抑制因子(Migrationinhibitoryfactor,MIF),在包括HNSCC在内的众多癌症类型中,MIF与EMT的诱导过程关系密切,并有研究证明MIF的低表达可抑制HNSCC癌细胞的增殖和转移[30]。体外细胞实验表明,与HNSCC转移癌相关的M2型巨噬细胞增加了HNSCC癌细胞伪足的形成,进而促进HNSCC癌细胞迁移[29]。

CAF是肿瘤基质中主要细胞类型,主要功能为维持肿瘤细胞生长的有利环境,还可释放多种细胞因子,以调节肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移等过程。有研究表明,CAF可能在HNSCC癌细胞的EMT诱导过程中发挥重要作用,CAF分别与原发性HNSCC癌细胞及转移性HNSCC癌细胞共培养系统进行检测,结果显示在转移性HNSCC癌细胞的系统中存在E-cadherin表达下调[31]。并有体外实验结果表明,CAF表达的细胞分子如基质细胞衍生因子1(Stromalcell-derivedfactor,SDF-1)可通过激活PI3K-Akt/PKB信号传导通路诱导HNSCC细胞中的EMT过程而促进癌细胞的转移[32]。CAF同样可分泌大量的TGF-β,经非Smad介导的TGF-β信号传导通路诱导HNSCC癌细胞的EMT过程,导致转移性HNSCC的发生[33]。

TAN是浸润至肿瘤组织内的中性粒细胞,在肿瘤进展、癌细胞迁移和免疫抑制等多个方面都发挥着重要的作用[34]。TAN的促肿瘤表型N2可在缺乏干扰素-β(Interferon-β,IFN-β)的情况下使细胞因子如趋化因子(C-X-C基序)受体(Chemokine(C-X-Cmotif)receptor4,CXCR4)、VEGF和MMP-9的表达增加进而促进ECM降解,增加HNSCC转移癌的发生[35]。并有研究表明TAN与HNSCC癌细胞的伪足形成有关,在TAN和HNSCC癌细胞的体外共培养系统中,TAN增加了肿瘤坏死因子(Tumornecrosisfactor-α,TNF-α)和白介素-8(Interleukin-8,IL-8)的分泌,刺激癌细胞伪足形成、基底膜及ECM的降解,增加了HNSCC癌细胞的侵袭性[36]。

2.4神经前体细胞表达发育下调9(Neuralprecursorcellexpresseddevelopmentallydownregulated9,NEDD9)可促进HNSCC转移

有研究表明NEDD9的过表达可造成HNSCC癌细胞伪足的形成、MMP的分泌,使ECM降解,最终造成癌细胞的侵袭和迁移[36]。NEDD9是Crk相关底物(Crk-associatedsubstrate,CAS)家族成员之一,在多种癌症类型中高度表达,并参与癌细胞的粘附、迁移和侵袭。Lucas等[37]进行一项研究表明HNSCC癌细胞迁移和侵袭是依赖NEDD9而发生的,免疫组织化学分析显示NEDD9的过表达可增加癌细胞侵袭伪足的形成及MMP-14的表达,在基底膜及ECM降解过程中发挥重要作用,进而导致HNSCC转移癌的发生。

3、小结与展望

本文简要叙述了转移性HNSCC中观察到的主要细胞及分子改变,对HNSCC癌细胞的转移机制及其影响因素作了简要的叙述。HNSCC癌细胞经EMT过程获得侵袭和迁移能力,生长出可降解基底膜及ECM的伪足,共同促进HNSCC转移癌的发生;癌细胞所处的缺氧环境、癌细胞的代谢途径、部分肿瘤相关细胞及NEDD9的过表达等均可促进HNSCC癌细胞EMT过程及伪足的产生,增加HNSCC癌症的转移。尽管HNSCC的转移机制并非十分明确,但相信随着研究的不断深入,其转移机制及其影响因素将会更加清晰,从而将为HNSCC转移癌患者提供更全面的临床诊疗思路。

参考文献:

[34]韩帮岭,汪亦民.中性粒细胞与恶性肿瘤关系的研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2018,32(4):349-352.

党瑶,皇甫辉,秦艺骁,车琴,郝晓龙,王斌全.头颈部鳞状细胞癌转移机制及其影响因素研究进展[J].实用肿瘤学杂志,2021,35(01):78-82.