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卡瑞利珠单抗注射液联合TACE治疗原发性肝癌患者的临床研究

2024-09-26 20 上传者：管理员

摘要：目的探究卡瑞利珠单抗注射液联合经动脉化疗栓塞（TACE）治疗原发性肝癌患者的临床疗效。方法将原发性肝癌患者分为对照组和试验组。对照组给予TACE治疗，试验组在对照组治疗的基础上，于首次TACE术后第3～7天开始予以卡瑞丽珠单抗注射液每次200 mg,静脉滴注，每3周1次。所有患者均治疗12周。比较2组患者的临床疗效[客观缓解率（ORR）、肿瘤控制率（DCR）]、肝功能[总胆红素（TBil）、谷草转氨酶（GOT）、谷丙转氨酶（GPT）]、血清肿瘤相关标志物[甲胎蛋白（AFP）、肝细胞生长因子（HGF）、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）]、T淋巴细胞亚群指标（CD4+/CD8+比值）,并进行安全性评价。结果试验组最终纳入38例，对照组最终纳入42例。治疗后，试验组和对照组的ORR分别为65.79%（25例/38例）和42.86%（18例/42例）,DCR分别为89.47%（34例/38例）和71.43%（30例/42例）,在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。治疗后，试验组和对照组血清TBil分别为（18.34±5.52）和（21.03±6.32）μmol·L-1,GOT分别为（54.79±17.07）和（60.57±18.29）U·L-1,GPT分别为（47.23±6.15）和（54.48±7.68）U·L-1,血清AFP分别为（96.94±28.17）和（152.49±41.22）ng·mL-1,HGF分别为（75.08±8.26）和（90.17±9.03）ng·mL-1,ICAM-1分别为（432.38±131.43）和（526.15±184.36）ng·mL-1,CD4+/CD8+比值分别为1.31±0.23和1.16±0.21,试验组上述指标与对照组比较，在统计学上差异均有统计学意义（均P<0.05）。试验组的药物不良反应主要有反应性皮肤毛细血管增生症、胃肠道反应和手足综合征，对照组的药物不良反应主要有手足综合征、胃肠道反应。试验组和对照组的反应性皮肤毛细血管增生症发生率为52.63%和0,在统计学上差异有统计学意义（P<0.05）。结论卡瑞利珠单抗注射液联合TACE治疗原发性肝癌患者的临床疗效显著，可有效降低患者血清AFP、HGF、ICAM-1水平，改善免疫功能。

关键词：
卡瑞利珠单抗注射液
原发性肝癌
甲胎蛋白
经动脉化疗栓塞
肝细胞生长因子
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原发性肝癌在全球实体恶性肿瘤中发病率和死亡率分别居于第6位和第3位[1]。原发性肝癌症状隐匿，绝大部分患者确诊时已失去根治机会，总体预后差[2]。经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)是晚期原发性肝癌的主要治疗手段，但其治疗疾病控制率仍有待提高，临床实际中多考虑用其联合其他方法的多学科诊疗模式以提高疗效[3]。卡瑞丽珠单抗是获批用于肝癌二线单药治疗的靶向免疫治疗药物，与其他抗肿瘤治疗方法联合或可进一步提高抗肿瘤效果[4]。本研究旨在进一步明确卡瑞利珠单抗注射液联合TACE治疗原发性肝癌患者的临床疗效。

一、材料、对象与方法

1 研究对象

回顾性队列法分析2022年6月至2023年6月湖南中医药大学第一附属医院收治的原发性肝癌患者的病历资料。本研究数据经湖南中医药大学第一附属医院伦理委员会批准公开(伦理批号：HN-LL-GZR-2023-09)。

诊断与入选标准符合《原发性肝癌诊疗指南(2022年版)》[5]中关于原发性肝癌的诊断标准，经病理组织活检确诊。①巴塞罗那临床肝癌分期B或C期；②年龄18～80岁；③首次接受TACE或TACE联合卡瑞利珠单抗注射液治疗；④肝功能Child-Pugh分级为A或B级；⑤美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)评分0～2分；⑥生存期≥12周；⑦病历资料完整且真实准确。

排除标准①心肾功能不全；②伴发其他类型肿瘤；③存在严重感染或免疫性疾病病史；④门静脉主干完全癌栓栓塞，且无法纠正；⑤存在难以控制的高血压；⑥随访期间停药时间>1个月。

2 药品、试剂与仪器

注射用雷替曲塞，规格：每支2 mg, 批号：210728、220319、230108,批准文号：国药准字H20090325,南京正大天晴制药有限公司生产；罂粟乙碘油注射液，规格：每支10 mL,批号：211109、220612,批准文号：国药准字H20163348,江苏恒瑞医药股份有限公司生产；注射用盐酸吡柔比星，规格：每支10 mg, 批号：20220421、20221216、20230319,批准文号：国药准字H10930105,深圳万乐药业有限公司生产；注射用卡瑞利珠单抗，规格：每瓶200 mg, 批号：202208357、202304624,批准文号：国药准字S20190027,苏州盛迪亚生物医药有限公司生产；甲胎蛋白(alpha fetoprotein, AFP)、肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF)、细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion moleclar-1,ICAM-1)酶联免疫吸附试剂盒，均购自上海晶抗生物工程有限公司。

ARTIS icono biplane数字减影血管造影机，德国西门子公司产品；Achieva 3.0T TX MR扫描仪，荷兰飞利浦公司产品；LX20全自动生化仪、FC500型流式细胞仪，均为美国贝克曼库尔特公司产品。

3 分组及治疗方法

将患者按队列法分为对照组和试验组。对照组患者予以TACE治疗，治疗时，进行数字减影血管造影，观察肿瘤病灶位置及肿瘤供血动脉，了解病灶肿瘤血供状态，将微导管超选至肿瘤供血血管，依次缓慢灌注注射用雷替曲塞2～4 mg, 10～20 min内灌注完毕后再以混合好的栓塞剂(注射用盐酸吡柔比星20 mg +罂粟乙碘油注射液5～10 mL)进行栓塞。首次TACE结束后每隔4周复查1次，经实验室检查、影像学检查评估肿瘤活性，若发现活性病灶，可根据患者病情再行TACE。试验组患者予以卡瑞利珠单抗注射液联合TACE治疗，TACE治疗与对照组一致，于首次TACE治疗后第3～7天开始予以卡瑞丽珠单抗注射液200 mg, 静脉滴注，每3周1次。所有患者每个周期治疗前均复查血常规、凝血功能、肝肾功能等，完善影像学检查。所有患者治疗12周。

4 观察指标与疗效评价

肝功能指标于治疗前、治疗12周后，抽取患者空腹肘静脉血，以3 000 r·min-1离心10 min, 分离血清，用全自动生化仪对血清总胆红素(total bilirubin, TBil)、谷草转氨酶(glutamic oxalacetic transaminase, GOT)及谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase, GPT)水平进行检测。

血清肿瘤相关指标于治疗前、治疗后12周，抽取患者空腹肘静脉血，以3 000 r·min-1离心10 min, 分离血清，用酶联免疫吸附法检测血清AFP、HGF、ICAM-1水平。

免疫功能于治疗前、治疗12周后，抽取患者空腹肘静脉血，用流式细胞仪测定CD4+、CD8+细胞百分比、计算CD4+/CD8+比值。

疗效评价按照改良实体瘤疗效评价标准进行疗效评价[6]。根据核磁共振成像检查结果将病灶变化情况分为疾病进展(靶病灶最大径之和较治疗前增加≥20%)、疾病稳定(靶病灶变化介于疾病进展和部分缓解之间)、部分缓解(靶病灶最大径之和较治疗前减少≥30%)、完全缓解(靶病灶完全消失)。根据疗效判定结果计算以下数据：客观缓解率(objective response rate, ORR)=完全缓解率+部分缓解率，疾病控制率(disease control rate, DCR)=完全缓解率+部分缓解率+疾病稳定率。

安全性评价根据《不良事件常用术语标准》5.0版[7]对患者胃肠道反应、发热、反应性皮肤毛细血管增生症等药物不良反应发生情况进行评估。

5 统计学处理

用SPSS 24.0软件进行统计分析。连续型数据(满足正态性分布)以

表示，组间比较用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；非连续型数据统计学描述以率(%)表示，比较用χ2检验。

二、结果

1 一般资料

本研究对照组入组42例，试验组入组38例。2组患者年龄、性别、肝功能Child-Pugh分级等一般资料比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05),组间具有可比性，见表1。

2 2组患者肝功能检测结果的比较

治疗前，试验组血清TBil、GOT、GPT水平和对照组比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗12周后，2组患者的血清TBil、GOT、GPT水平均显著降低，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表2。

表12组患者一般资料的比较

表22组患者肝功能的比较

表32组患者血清肿瘤相关指标的比较

表42组患者T淋巴细胞亚群的比较

3 2组患者血清肿瘤相关指标比较

治疗前，试验组和对照组血清AFP、HGF、ICAM-1水平比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗12周后，2组患者血清AFP、HGF、ICAM-1水平均显著降低，且试验组治疗后的上述指标均显著低于对照组(均P<0.05),见表3。

4 2组患者T淋巴细胞亚群的比较

治疗前，试验组和对照组血清CD4+、CD8+细胞百分比及CD4+/CD8+比值水平比较，在统计学上差异均无统计学意义(均P>0.05);治疗12周后，2组血清CD8+细胞百分比水平均显著降低(均P<0.05),但组间比较在统计学上差异无统计学意义(P>0.05);2组患者CD4+细胞百分比及CD4+/CD8+比值水平均显著升高，且试验组治疗后的上述指标均显著高于对照组(均P<0.05),见表4。

5 2组患者疗效评价的比较

试验组、对照组的ORR分别为65.79%和42.86%,DCR分别为89.47%和71.43%,在统计学上差异均有统计学意义(均P<0.05),见表5。

表5 2组患者疗效评价结果的比较（n,%)

6 安全性评价

试验组患者出现反应性皮肤毛细血管增生症20例次(52.63%),胃肠道反应、手足综合征各12例次(31.58%),发热、骨髓抑制各6例次(15.79%),全身乏力、促甲状腺素增加和丙氨酸激酶升高各4例次(10.53%);对照组患者出现手足综合征13例次(30.95%),胃肠道反应10例次(23.81%),发热8例(19.05%),全身乏力、骨髓抑制各5例次(11.90%),丙氨酸激酶升高3例次(7.14%),促甲状腺素增加2例次(4.76%)。2组患者的反应性皮肤毛细血管增生症发生率比较，在统计学上差异有统计学意义(P<0.05)。

三、讨论

TACE向肿瘤病灶集中注入抗癌药物及栓塞剂可诱导肿瘤病灶组织缺血缺氧坏死，但原发性肝癌患者异质性较大，并非所有患者均能从TACE治疗中获得理想疗效[8]。卡瑞丽珠单抗为人源化抗程序性死亡受体1单克隆抗体，具有较高的亲和力和靶细胞选择性，可阻断程序性死亡受体1介导的T细胞免疫作用，诱导T淋巴细胞活化，重建机体免疫系统功能，从而抑制肿瘤的免疫逃逸，发挥抗肿瘤效果[9]。本研究结果显示，试验组ORR、DCR均显著高于对照组，表明在原发性肝癌治疗中，TACE联合卡瑞利珠单抗注射液治疗可取得更好的疗效。

中晚期肝癌患者可出现肝功能受损，加之TACE重复多次栓塞肿瘤供血动脉、应用卡瑞丽珠单抗均可能引起肝功能损伤，因此需在治疗期间定期检测肝功能指标TBil、GOT、GPT水平，评估患者肝功能。本研究中，试验组与对照组患者治疗前后血清肝功能指标TBil、GOT、GPT均无明显组间差异，提示TACE联合卡瑞丽珠单抗注射液治疗后，并未明显加重原发性肝癌患者肝功能损伤。AFP、HGF、ICAM-1是与肝癌发生发展相关的血清肿瘤标志物水平[10]。本研究中，试验组血清AFP、HGF、ICAM-1降低较对照组更明显，提示联合治疗方案抗肿瘤效果显著，可能是因为TACE通过阻断肿瘤血供、聚集高浓度化疗药物杀伤肿瘤细胞实现抗肿瘤效果，卡瑞利珠单抗则可重建机体免疫功能发挥抗肿瘤作用，二者协同增效，但对AFP、HGF、ICAM-1等标志物的调节机制仍需深入研究。原发性肝癌的发生发展均与患者机体免疫功能受损有关，通常可表现为CD4+、CD8+T淋巴细胞互相协调制约的平衡被打破，T细胞介导的细胞免疫应答异常，造成肿瘤细胞免疫逃逸[11]。本研究显示，试验组CD4+细胞百分比及CD4+/CD8+比值改善优于对照组，提示TACE联合卡瑞利珠单抗后，更有利于改善原发性肝癌患者免疫功能。安全性评价显示，试验组患者出现明显反应性皮肤毛细血管增生症的药物不良反应，而对照组患者并未发生，2组其他药物不良反应发生情况并无明显区别。

本研究表明，卡瑞利珠单抗注射液联合TACE治疗原发性肝癌疗效确切，未明显加重患者肝功能损伤，可有效调节血清AFP、HGF、ICAM-1水平，药物不良反应发生情况尚在可控范围。

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文章来源:彭建平,陆星宇,杨晶,等.卡瑞利珠单抗注射液联合TACE治疗原发性肝癌患者的临床研究[J].中国临床药理学杂志,2024,40(18):2655-2659.