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中药内服方治疗毒蛇咬伤的用药规律的数据挖掘

2024-01-14 63 上传者：管理员

摘要：【目的】采用数据挖掘方法分析国内主要文献数据库及《中华医方》外科卷中有关治疗毒蛇咬伤的中药内服方，以探讨其潜在的组方用药规律，为基层治疗毒蛇咬伤提供参考。【方法】通过检索中国知网、维普、万方数据库中有关治疗毒蛇咬伤的中药内服方，并查阅《中华医方》外科卷，筛选其中治疗毒蛇咬伤的古方。运用Excel软件提取方药的相关信息，采用R语言对中药的使用频率、性味归经、关联规则、聚类情况等进行分析。【结果】共得到治疗毒蛇咬伤内服方187首，涉及中药284味；使用频次居前15位的中药依次为半边莲、大黄、白芷、甘草、重楼、地黄、黄连、黄芩、金银花、赤芍、牡丹皮、白花蛇舌草、白茅根、车前草、半枝莲；治疗毒蛇咬伤方药的药味偏苦、辛、甘，药性偏寒，归经以归肝、肺经为主；关联规则分析及聚类分析得到以大黄、半边莲、重楼为基础的核心组方。【结论】中药治疗毒蛇咬伤以清热解毒为主，常在大黄、半边莲、重楼的基础上配以清热凉血、熄风止痉、清热利尿等药物。

关键词：
《中华医方》
内服方
半边莲
大黄
数据挖掘
毒蛇咬伤
用药规律
重楼
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毒蛇咬伤是指人体被毒蛇咬伤后，毒液经伤口进入体内而引起的一种急性全身中毒性疾病。毒蛇咬伤因其发病急、变化快、病情凶险等特点而在有毒动物致伤类疾病中占据了首要地位。流行病学研究显示，全世界每年被毒蛇咬伤人数达50万，每年因毒蛇咬伤而死亡的人数约为3～4万[1]。我国有毒蛇近50种，每年毒蛇咬伤患者达10万余人次，并且该人数在逐年上升；毒蛇咬伤死亡率为5%～10%，致残率为25%～30%[2]，严重危害了民众的生命健康。目前对于毒蛇咬伤的治疗，抗蛇毒血清是公认的首选方案。抗蛇毒血清可有效中和游离毒素，但对于已结合的毒素无影响，在改善局部及全身症状的方面亦不甚理想，且部分患者对其存在过敏反应。另一方面，抗蛇毒血清费用较高，存储条件较严格，因此只有个别医院有储备，导致其使用有一定的局限性[3]。

中医在治疗毒蛇咬伤方面积累了丰富的经验，中药的使用不仅能够有效改善局部症状，还能显著减轻全身中毒症状，且中药价格相对较低廉，除了各地的特色药材，大部分中药即便是在基层医院也能获取，能够使患者得到及时的治疗。但治疗蛇伤的处方种类繁多，目前尚未见对这些处方进行分析总结的报道。

数据挖掘是从大量数据中提取隐含的、未知的但又有潜在价值和特殊关系的信息和知识的过程[4,5]，其分析结果相对客观。R语言是一款热门的开源编程语言，主要用于数据的分析及对结果进行可视化，能更直观地了解数据，并提供数据处理的思路[6]。本研究通过收集现代文献及《中华医方》[7]中治疗毒蛇咬伤的内服方，利用R语言对其进行分析，挖掘其潜在的用药规律，以期为毒蛇咬伤的中医临床用药提供参考。

1、资料与方法

1.1 数据来源与筛选

以“毒蛇咬伤”and“中医”或“蛇伤”and“中医”为检索式，检索中国知网、维普、万方数据库各库建库至2022年11月的中文文献；同时查阅《中华医方》外科卷，以“蛇虫咬伤”为关键词，检索其中含治疗毒蛇咬伤功效的古方。

纳入以下方剂：①治疗毒蛇咬伤的中药内服方；②方药组成、剂量、用法明确的中药处方。排除以下方剂：①治疗毒蛇咬伤的中药外用方；②方药组成、剂量、用法不明确的中药处方；③使用民族医药而非中药的方剂。

1.2 数据库建立及数据的规范化处理

依据纳入与排除标准对以上搜集到的数据进行筛选，根据最终获得的数据建立原始数据库。由两名研究人员分别独立将原始数据库中的中药处方导入Excel表，交叉核对以确保数据的准确性。根据《中华人民共和国药典》[8]、《中华本草》[9]、《中药学》[10]对数据库中的中药名称进行规范化，如将“蚤休”“七叶一枝花”规范为“重楼”，对因炮制方法不同而药物作用有所差别的药物仍保留其名称，如“酒大黄”等。

1.3 数据分析方法

下载R语言（V4.2.2），在R语言的集成开发环境Rstudio中导入规范后的数据，统计药物使用频数，采用Apriori函数对数据进行关联规则分析，并用hclust函数对高频药物进行层次聚类分析。

2、结果

2.1 纳入方药情况

本研究通过纳入与排除标准筛选后共获得中药内服方187首，涉及中药284味，中药用药总频次为1 802次。

2.2 中药频次分析

对治疗毒蛇咬伤的中药内服方药进行中药频次分析，共涉及284味中药，中药使用总频次达1 802次。使用频次居前15位的中药依次为半边莲（88次）、大黄（79次）、白芷（75次）、甘草（62次）、重楼（60次）、地黄（55次）、黄连（48次）、黄芩（48次）、金银花（47次）、赤芍（42次）、牡丹皮（41次）、白花蛇舌草（37次）、白茅根（35次）、车前草（34次）、半枝莲（33次），结果见图1。

图1 治疗毒蛇咬伤内服方药中使用频次居前15位的中药分布

2.3 药物的性味归经分析

对治疗毒蛇咬伤的中药内服方药进行药物的性味归经分析，结果显示，内服方药的药味偏苦、辛、甘，药性偏寒，归经以归肝、肺经为主。药物的性味归经分析结果见图2～图3。

图2 治疗毒蛇咬伤内服方药的性味分布

图3 治疗毒蛇咬伤内服方药的归经分布

2.4 药物的关联规则分析

对治疗毒蛇咬伤的中药内服方药进行关联规则分析，设置支持度≥0.09，置信度≥0.8，共获得30条关联规则，提升度均>1，均为有效关联规则结果。其中两味药的药物组合有3个，3味药的药物组合有21个，3味药的药物组合有6个，按支持度大小的降序排列，结果见表1～表3。对治疗毒蛇咬伤的中药内服方药的关联规则分析结果进行可视化，结果见图4。

2.5 药物的聚类分析

采用hclust函数对治疗毒蛇咬伤的中药内服方药中使用频数≥20次的中药进行聚类分析。运用fviz＿nbclust函数，选用“silhouette”方法来确定最佳聚类数目，结果显示最佳聚类数为2；采用pamk函数自动计算最佳聚类数，结果得到最佳聚类数为10。最后结合专业知识选择将结果聚为10类，各聚类的药物组成如下：聚类1：当归；聚类2：蜈蚣、蝉蜕、僵蚕；聚类3：赤芍、地黄、牡丹皮；聚类4：大黄、半边莲、重楼、白芷；聚类5：半枝莲、白花蛇舌草、车前草、白茅根；聚类6：雄黄；聚类7：徐长卿、青木香；聚类8：黄柏、黄连、黄芩；聚类9：防风；聚类10：野菊花、蒲公英、紫花地丁、甘草、金银花。采用plot、ggtree函数进行可视化，结果见图5。

3、讨论

我国蛇类资源十分丰富，因此毒蛇咬伤在临床上较常见。毒蛇咬伤多发生于夏秋季节的农村地区，其发病突然，病情变化迅速，甚至可危及生命。中医在治疗毒蛇咬伤的过程中积累了丰富的经验。中医认为，蛇毒属于风火二毒，其基本病机为蛇毒之风火邪毒注入人体局部，循经络或入营血或陷厥阴，致脏腑功能失调而发病。一旦被毒蛇咬伤，风火二毒可经伤口进入人体，机体气血运行受阻而出现患处的肢体肿胀疼痛，风火之毒郁而化热，热盛肉腐而致局部伤口溃烂，热盛动血，迫血妄行而出现出血、溶血等凝血功能异常，热极生风，则可出现抽搐、神昏等症[11]。临床辨证多将毒蛇咬伤分为风毒证、火毒证、风火毒证、蛇毒内陷证，按照不同证型配合不同的方剂加减治疗。西医治疗通常以注射抗蛇毒血清为主，辅以局部扩创排毒、抗感染、糖皮质激素、预防破伤风等治疗。其中最重要的一环就是抗蛇毒血清的注射，但其使用因过敏反应、价格较贵、不易存储等问题存在一定的局限性，这些局限性在毒蛇高发地区的农村可被格外放大。而中药的有效干预可为救治毒蛇咬伤争取时间，改善毒蛇咬伤患者的预后。本研究借助R语言，对筛选出的治疗毒蛇咬伤的内治方剂进行数据分析，挖掘其潜在用药规律，以期为基层治疗毒蛇咬伤提供参考。

表1 治疗毒蛇咬伤的中药内服方药中的两味药的关联规则分析结果

表2 治疗毒蛇咬伤的中药内服方药中的3味药的关联规则分析结果

表3 治疗毒蛇咬伤的中药内服方药中的4味药的关联规则分析结果

图4 治疗毒蛇咬伤内服方药的关联规则分析结果的网状图

图5 治疗毒蛇咬伤的中药内服方药中使用频数≥20次中药的聚类分析结果

3.1 药物的频次及性味归经分析

对187首中药内服方进行中药频次分析，共得到284味中药，其中使用频次居前15位的中药除白芷外均为清热药物，可见清热泻火是中医治疗毒蛇咬伤的基本治则，与《本草纲目》所述的“蛇虽阴类，却为火口”相符。使用频次居前5位的中药依次为半边莲、大黄、白芷、甘草、重楼。半边莲应用频次最高，可见其在治疗毒蛇咬伤中不可或缺，民间谚语亦有“家有半边莲，可以伴蛇眠”的说法。药理研究也表明半边莲中的黄酮类和生物碱类物质有镇痛消炎作用[12]，对毒蛇咬伤后的局部肿胀疼痛有较好的疗效。大黄苦寒泄下，《外科证治全书》记载了“毒尽从大小便排出”，可见当时己经认识到“通利二便，解毒排毒”是治疗毒蛇咬伤的关键，民间亦有“治蛇不泄，蛇毒内结；二便不通，蛇毒内攻”的说法[13]。白芷虽非清热药，但有散结消肿之效，其出现频率较高，可见其在治疗毒蛇咬伤中的重要地位。甘草甘平，有清热解毒之效，其主要成分为甘草酸。甘草酸可吸附毒物，与之结合，并降低毒物的毒性，甘草酸水解生成的甘草次酸和葡萄糖醛酸还具有保肝解毒作用[14]，对体内的蛇毒有一定的解毒作用。重楼又称蚤休，味苦微寒，《本草纲目》云“蛇虫之毒，得此治即休，故又名蚤休”，可见其长于治疗毒蛇咬伤。性味归经分析结果显示，治疗毒蛇咬伤方药的药味偏苦、辛、甘。苦能泄，既可清泄火热，又可通泄大便，给邪以出路；辛能行能散，可助行血行气，散风毒；甘能和能缓，既缓急止痛，减轻毒蛇咬伤后的疼痛，又能解毒。治疗毒蛇咬伤方药的药性以寒为主，与毒蛇咬伤火毒炽盛的病机相应。治疗毒蛇咬伤方药的归经以归肝、肺经为主。中医将毒蛇咬伤病因分为风毒、火毒、风火毒。风为阳邪，易袭阳位，而肺为华盖，故首先犯肺，风火之毒相煽，易陷厥阴肝经，可见方药的归经反证了毒蛇咬伤的中医病因病机。

3.2 药物的关联规则分析

对治疗毒蛇咬伤内服方药的关联规则分析的结果显示，两味药的药物组合中，支持度最高的是白花蛇舌草-半边莲；3味药的药物组合中，支持度最高的是大黄-重楼-半边莲；4味药的药物组合中，支持度最高的是车前草-大黄-重楼-半边莲。网状图显示半边莲、重楼、大黄是箭头指向最多的中药，可见半边莲、重楼、大黄是毒蛇咬伤内治方的核心药物组方。毒蛇咬伤后患者的体内往往处于中毒、感染的病理状态，渗出、炎症反应等亦随之而来。重楼可清热解毒、消肿止痛，现代药理研究结果表明，重楼具有抑菌、抗炎、抗氧化等作用[15]，能够改善患者的中毒症状，减轻患者的炎症反应。中医认为，治疗毒蛇咬伤的关键是给邪（蛇毒）以出路。半边莲中的半边莲素B有显著的利尿作用，汪国和[16]在临床实践中发现其利尿效果较为缓和。大黄苦寒泄下，可荡涤肠胃，推陈出新，有较强力的泄下作用。半边莲与大黄相配伍，可通过通利二便，使蛇毒从二便而出，从而起到治疗效果。现代药理研究证实大黄有抗炎止血的作用[17]，对毒蛇咬伤引起的患肢肿胀、出血、溶血皆有明显的治疗效果。半边莲、重楼、大黄三药合用，共奏清热解毒、通腑泻热的作用。

3.3 药物的聚类分析

对治疗毒蛇咬伤内服方药中使用频数≥20次的中药进行层次聚类分析，结果可聚为10类。聚类1为当归，有补血活血之效，促进血液循环而减轻患者的肿胀。聚类2为蜈蚣、蝉蜕、僵蚕，皆有熄风解痉之效，可用于邪毒内陷厥阴，引动肝风，或内入营血，热极生风之证。聚类3为赤芍、地黄、牡丹皮，为犀角地黄汤的组成药物，可治疗蛇毒内入营血之证。聚类4为大黄、半边莲、重楼、白芷，诸药均为使用频次居前5位的中药，且与内服中药关联规则分析得出的结果类似，为毒蛇咬伤内治方的核心组合。聚类5为半枝莲、白花蛇舌草、车前草、白茅根，诸药以清热解毒为主兼有利尿之效。聚类6为雄黄，可解毒杀虫。聚类7为徐长卿、青木香，有解毒消肿止痛之效。聚类8为黄柏、黄连、黄芩，为黄连解毒汤主要组成药物，可泻火解毒，清三焦之热。聚类9为防风，以祛风为主，防风自古有“风病之主药”之称，可治疗风毒所致的蛇伤。聚类10为野菊花、蒲公英、紫花地丁、甘草、金银花，主要为五味消毒饮的组成药物。五味消毒饮出自《医宗金鉴》，是清热解毒的良方。

综上所述，毒蛇咬伤的治疗应以清热解毒为主，根据临床辨证，可在大黄、半边莲、重楼的基础上配以清热凉血、熄风止痉、清热利尿等药物，如赤芍、地黄、白茅根、车前草、僵蚕、蝉蜕等。本数据挖掘结果可为基层医院治疗毒蛇咬伤提供一定的参考。但本研究未对药物的剂量进行分析，对获得的核心组方及其药理作用机制也未进行深入研究，期待今后的研究能探讨药物的量效关系及核心组方，设计高质量的临床研究，深入探讨核心组方的临床疗效，以期更好地服务于临床。

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