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浅析白三烯与变态反应性疾病的进展

2020-02-10 251 上传者：管理员

摘要：白三烯是一种重要的炎性介质，通过与LTs受体结合发挥作用，参与支气管哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等多种变态反应性疾病的发生发展。相关疾病治疗的重要靶点是LTs受体，使用方便、起效快、不良反应较少为LTs受体拮抗剂重要特点吗，近年来在临床上得到广泛应用。本文综述在变态反应性疾病防治中LTs及LTs受体拮抗剂的作用，并为临床工作中合理用药提供参考。

关键词：
变态反应性疾病
炎性介质
白三烯
白三烯受体抗剂
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白三烯是重要的炎性介质，是花生四烯酸通过脂氧代谢途径形成的产物，白三烯受体在体内广泛存在。LTs调节剂主要包括白三烯合成抑制剂及白三烯受体拮抗剂。目前，能够临床应用的白三烯合成抑制剂为5-脂氧化酶抑制剂，但副作用相对较大、使用范围较小。LTRAs在过敏性哮喘、运动性哮喘、阿司匹林哮喘等类型支气管哮喘（简称哮喘）患者中应用可明显缓解哮喘症状，提高患者肺功能水平，改善其生活质量[1]。LTRAs在过敏性鼻炎、荨麻疹等的变态反应性疾病中的作用也受到广泛关注。本文就LTs及LTRAs在变态反应性疾病进展及诊治中发挥的作用做系统综述。

1、白三烯的合成、来源和生物活性

LTS是花生四烯酸的氧化产物，于20世纪70年代末被发现，此前被称为过敏反应的慢反应物质[2]。与LTs合成相关的酶主要有：磷脂酶A2、5-LO、5-LO活性蛋白、LTA4水解酶、LTC4合成酶。LTS合成包括数个阶段：首先从磷脂膜释放花生四烯酸，未脂化的花生四烯酸经5-脂氧化生成5-氢过氧化二十碳四烯酸，随后脱水生成环氧化物白三烯A4（LTA4），经水解形成白三烯B4（LTB4）。LTA4也可与谷胱甘肽结合形成白三烯C4（LTC4），再通过转化LTC4形成白三烯D4（LTD4）、白三烯E4（LTE4）等步骤，最终形成稳定的LTF4分子。表达LTC4合成酶的细胞还可以转化细胞外LTA4（由中性粒细胞或其他细胞释放），作为某些炎症状态下LTs另外的来源[1]。与相对稳定的LTE4相比，LTC4和LTD4在细胞外快速代谢导致其生物半衰期较短，因此LTE4在生物体液中含量更多且易于被检测到[3]。

LTS的主要的生物活性有以下几方面：①促进炎症细胞聚集。LTB4主要由中性粒细胞和巨噬细胞产生，是目前已知最强的炎性细胞趋化剂，可引起中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞和淋巴细胞等聚集和激活。LTC4、LTD4、LTE4、LTF4均含有半胱氨酸残基，统称为硫肽白三烯（CysLT）。CysLT主要由嗜酸粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞及嗜碱粒细胞产生。吸入LTC4、LTD4或LTE4增加支气管肺泡灌洗液中气道嗜酸性粒细胞水平[4]。最近的研究进一步证明了对OVA致敏的小鼠进行LTC4鼻内给药，可通过血小板和CysLT2受体依赖途径诱导气道嗜酸性粒细胞增多[5]。②增加气道高反应性、促进气道平滑肌收缩、增加气道黏液分泌。CysLT引起气道平滑肌收缩的能力较组胺约强1000倍，也是促进气道黏液分泌最强的介质之一[6]。通过监测LTE4的尿液水平反映全身性CysLT产生水平，证实CysLT参与了哮喘患者的症状恶化[7]。③增加血管通透性。CysLT通过促进内皮细胞的收缩，导致小静脉内皮细胞出现间隙，增加微血管渗透性，抑制CysLT1可抑制该反应[8]。CysLT1基因敲除小鼠和LTC4合酶基因敲除小鼠[9]中的研究发现，CysLT1在调解血管渗透性中发挥关键作用。CysLT2通过改变基于内皮囊泡运输的血管通透性，介导血管床炎症反应，诱导人体血管内皮细胞通透性增加[10]。在CysLT2基因敲除小鼠中，IgE依赖性皮肤过敏反应不伴随血管通透性明显增加[11]。④促进气道结构细胞增殖。LTS可以直接促进气道上皮细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞等的增殖，从而参与哮喘患者的气道重塑过程。

2、CysLT受体与CysLT受体拮抗剂

到目前为止，已经鉴定出5种CysLT受体：CysLT1、CysLT2、P2Y12、GPR99和GPR17。CysLT1广泛表达于脾脏、白细胞、肺、小肠、结肠和骨骼肌[12]。CysLT2有37.3%的氨基酸表达与CysLT1相似，在心脏、肾上腺、白细胞、脾脏、淋巴结和脑组织表达[12]。CysLT1优先被LTD4激活，而CysLT2与LTC4和LTD4具有相同的亲和力。从哮喘患者分离的肺标本中可见CysLT1和CysLT2表达，提示这些受体参与抗原诱导的支气管收缩[13]。孟鲁司特可有效改善由于哮喘小气道阻塞导致的局部气体陷闭。最近Sekioka等[14]发现，豚鼠哮喘模型吸入LTC4可引起CysLT2介导的支气管收缩和肺部气体陷闭。

目前可用的LTRAs是CysLT1受体拮抗剂，包括普仑司特水合物、扎鲁司特和孟鲁司特，可选择性的结合气道广泛分布的1型白三烯受体，而对2型白三烯受体基本没有作用，在呼吸系统疾病中具有特有的疗效，通过舒张支气管和改善气道炎症[15]，明显改善哮喘患者的症状、肺功能、气道炎症、气道高反应性，减少按需吸入β2受体激动剂频率及吸入剂量皮质激素（ICSs）的剂量，减少哮喘急性发作，提高哮喘患者的生活质量[16]。

3、白三烯受体拮抗剂的临床应用

3.1 哮喘

CysLTs在哮喘中的作用已通过临床试验得到了很好的验证，孟鲁司特是其中代表性的药物，可以改善肺功能，减少哮喘急性发作的频率[1]，并且减少了阿司匹林哮喘患者对阿司匹林的反应严重程度[17]。在一项关于运动性哮喘（exerciseinducedasthma，EIA）患者为期8周的研究中，孟鲁司特显示出持续的支气管保护作用，优于沙美特罗[18]。此外另一项为期12周的研究中，与安慰剂相比，孟鲁司特显示出对EIA的显著保护性作用，同时没有出现停药后对药物的耐受性和肺功能的反弹恶化[19]。

口服LTRAs后早期即可出现呼吸功能的改善（最早在用药几个小时后，最迟在第2天）[20]，随后药物进一步发挥抗炎作用，通常在给药后2~4周判断疗效。在哮喘患者中，单剂量静脉注射孟鲁司特（7mg）与口服孟鲁司特（10mg），气道功能的改善均持续超过24h，静脉注射孟鲁司特起效更快[21]。Camargo等[19]也发现静脉注射孟鲁司特10min后即可改善气道阻塞，因此可用于缓解哮喘急性发作。

哮喘患者单用孟鲁司特的疗效低于低剂量ICS[22]，但LTRAs与ICS联合应用具有独特优势。吸入氟替卡松（1000μg·d-1）持续2周，或口服强的松龙（60mg·d-1）持续1周，均不能降低支气管肺泡灌洗液（BALF）中和尿液中的LTE4水平[23]。在用中等剂量的ICS仍不能完全控制哮喘的患者中，LTRA可以作为ICS的联合用药，等效于ICS的双倍剂量[24]。

在全球哮喘防治创仪（globalinitiativeforasth-ma，GINA）中，LTRAs是治疗哮喘的主要药物[25]。在依从性差、担心吸入型激素不良反应、应用吸入装置困难的早期哮喘患者、合并有过敏性鼻炎的哮喘患者以及运动性哮喘患者中，LTRAs均可作为一线治疗用药。对于中重度哮喘患者，LTRAs是重要的辅助治疗药物。尤其在儿童患者中，孟鲁司特为代表的LTRAs由于安全性高，每天只需口服1次，非常适合应用，2001年被允许用于儿童哮喘的治疗，对于担心ICS影响生长发育的轻度儿童哮喘具有独特优势。

3.2 过敏性鼻炎

LTRAs也是过敏性鼻炎治疗的重要药物。在过敏性鼻炎的发病过程中，LTC4和LTD4等LTs主要增加血管通透性，促进血管舒张，导致黏膜肿胀，引起流清涕和鼻塞[26]。鼻过敏原激发试验可诱发伴随CysLTs释放的过敏症状[27]，过敏性鼻炎患者的鼻腔灌洗液中CysLTs明显增加。因此，CysLTs在过敏性鼻炎病程中发挥重要作用[27]。

目前LTRAs是过敏性鼻炎的一线治疗药物，可明显改善鼻塞和鼻黏膜充血，其疗效较鼻用激素及口服抗组胺药物弱。孟鲁司特可用于治疗成人和2岁及以上儿童的季节性过敏性鼻炎，也用于成人及6个月及以上儿童的常年性过敏性鼻炎[28]。在比较孟鲁司特单一疗法或与第二代口服抗组胺药氯雷他定联合应用治疗过敏性鼻炎疗效的研究中，发现孟鲁司特显著降低季节性过敏性患者的夜间症状评分，联合用药的药效显著好于孟鲁司特或氯雷他定单药治疗[29]。LTRAs还特别适用于同时患哮喘及过敏性鼻炎的患者，能够使患者吸入糖皮质激素的剂量显著降低[30]。

3.3 急性毛细支气管炎

急性毛细支气管炎是引发婴幼儿喘息的重要病因之一。CysLTs在婴儿病毒性急性毛细支气管炎患者的气道分泌物中持续升高，提示CysLTs在毛细支气管炎的病程进展中可能发挥作用。有研究发现孟鲁司特明显改善呼吸道合胞病毒感染后毛细支气管炎患者的症状评分[31]。近期也有研究发现，在呼吸道合胞病毒感染后毛细支气管炎的婴儿患者中，连续应用孟鲁司特3个月，可减少喘息发作的次数[32]。但也有研究得出相反结论，Amirav等[33]发现孟鲁司特不能降低毛细支气管炎患者的住院时间及炎症因子水平，也不能减轻疾病严重程度。LTRAs是否在毛细支气管炎的治疗中发挥积极作用尚需进一步研究。

3.4 慢性荨麻疹和特应性皮炎

在慢性荨麻疹和特应性皮炎的治疗中，LTRAs也发挥一定作用，主要被用作辅助用药，可与氯雷他定等抗组胺药物联合应用[34]。中重度或对传统治疗效果不明显的特应性皮炎患者中，孟鲁司特可作为抗组胺药物的辅助用药，效果显著优于单用抗组胺药，且无明显不良反应[35]。

4、LTRAs用药中需要注意的问题

LTRAs通常是安全的药物。有研究发现，LTRAs的药物副作用总体发生频率为4%，最常见的是肝酶异常（14.3%~40.0%，孟鲁司特），另有食欲不振、腹泻等不适，通常症状轻微，患者能耐受不影响治疗[36]。扎鲁司特可能会导致严重肝功能障碍，并且由于经CYP2C9代谢，可能与其他药物（如华法林）相互作用[37]。虽然有应用LTRA的哮喘患者出现EGPA的病例报告，但LTRAs是否可以直接引起嗜酸粒细胞肉芽肿性血管炎发病尚未得出结论[38]。

近年来，人们越来越关注与LTRAs相关的神经精神病学药物副作用。2008年美国FDA对LTRAs包括自杀在内可能的神经精神病学药物副作用发出警报，但这主要基于个别病例的报道，并没有经过神经精神病学研究的证实。另有研究发现36%的LTRA副作用与神经精神病学系统有关，包括头痛（＜1%）、运动过度（＜1%）、癫痫发作（＜1%）、食欲改变（＜1%）、焦虑/紧张（＜1%）、疲劳（＜1%）、幻觉（＜1%）、睡眠障碍（＜1%）和夜间恐怖症（＜1%）[39]。在婴儿和儿童中发生睡眠障碍和在青少年中发生抑郁/焦虑和行为改变更加常见[40]。

综上，LTs是一种强有力的炎症介质，具有趋化炎性细胞到炎症部位的功能。LTs通过与白三烯受体结合发挥趋化作用，导致炎症反应，参与哮喘、过敏性鼻炎、荨麻疹等多种疾病的发病过程。LTRAs用药起效快、方便安全，在这些疾病的治疗中起重要作用。

潘明鸣,许小毛.白三烯与变态反应性疾病的研究进展[J].临床药物治疗杂志,2019,17(1):27-30,35.