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肠道微生物群和血脑屏障与癫痫的研究进展

2025-01-16 46 上传者：管理员

摘要：癫痫是一种慢性神经系统疾病，全世界约有5000万癫痫患者[1]。肠道微生物群，即栖息在胃肠道中的复杂微生物群落，当肠道微生物群发生功能障碍和（或）生态失调时在癫痫的发病机制和治疗中起关键作用[2]。肠道微生物群可以通过迷走神经、免疫系统、内分泌系统以及神经递质和代谢物的产生等多种途径与大脑进行交流，这种双向交流目前是已知的[3]。

关键词：
慢性神经系统疾病
癫痫
肠道屏障
肠道微生物群
血脑屏障
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癫痫是一种慢性神经系统疾病，全世界约有5000万癫痫患者[1]。肠道微生物群，即栖息在胃肠道中的复杂微生物群落，当肠道微生物群发生功能障碍和(或)生态失调时在癫痫的发病机制和治疗中起关键作用[2]。肠道微生物群可以通过迷走神经、免疫系统、内分泌系统以及神经递质和代谢物的产生等多种途径与大脑进行交流，这种双向交流目前是已知的[3]。肠道微生物群影响癫痫的一种方式是通过影响血脑屏障的功能，这种选择性屏障将大脑与血液循环分开，保护大脑免受有害物质和病原体的侵害，当肠道微生物群发生功能性改变时，产生的某些物质通过血液运输到脑区，会诱发癫痫、加重癫痫的发展，使癫痫易感性增加[4]。

1、癫痫概述

癫痫是一种复杂的综合征，具有复杂的病因(结构、遗传、感染、代谢、免疫等),其特征是复发和无诱因的自发性癫痫发作，发生机制目前尚不明确，但60%的病例为特发性，癫痫患者通常有胃肠道症状，而炎症性肠病患者对癫痫的易感性更高。Avorio等[5]研究发现癫痫患者的功能性胃肠道疾病患病率明显高于健康个体，可以确定胃肠道的多维受累，包括自主神经功能中枢控制的大脑结构的发作期受累，肠道微生物群分泌物反复参与的区域可能出现发作间期失调，这一结果揭示了癫痫与微生物群-脑-肠轴(microbiota-gut-brain axis, MGBA)之间的复杂关系。肠道微生物群(如变形菌门和梭杆菌门)在癫痫患者中会增加，已经可以作为癫痫诊断的生物标志物，癫痫已在实验室和临床水平上被证实与MGBA、肠道微生物群和代谢产物有关[6-7]。癫痫的神经病理学发现离不开肠神经系统，肠道微生物群的改变被认为是癫痫易感性增加的一个重要因素。

2、肠道微生物群与癫痫

肠道微生物群是一个复杂的微生物群落，由1000多种不同种类的108～1011个细胞组成，并通过短链脂肪酸、细胞因子和神经递质发挥免疫、代谢和保护功能。肠道中生态系统的平衡主要是由细胞菌落、酵母菌、真菌、古细菌和病毒共同维持，其中以厚壁菌门和拟杆菌门最重要，其次是放线菌门、变形菌门等。碳水化合物降解、能量产生和转化以及氨基酸转运是拟杆菌门的主要功能，拟杆菌门在耐药性癫痫患者肠道内数量减少，变形菌的丰度在健康人群中非常低，而在耐药性癫痫患者肠道内数量上调。放线菌是一种厌氧菌，主要参与维持肠道稳态，占肠道微生物群很小一部分，并随着年龄增长而下降[8]。

Gong等[9]研究发现，癫痫患者肠道微生物群发生α多样性减少、放线菌和疣菌增加、门水平上变形菌减少，普雷沃菌、蓝杆菌、双歧杆菌等在属水平上呈上升趋势。不良的肠道微生物群可以上调促进癫痫的代谢物的产生、炎性因子的分泌等，从而导致γ氨基丁酸/谷氨酸比值异常，进而诱发癫痫。Lee等[10]在临床研究中发现，与健康婴儿相比，耐药性癫痫婴儿的肠道微生物群多样性较低，拟杆菌数量较少。癫痫患者肠道微生物群多样性显著下降，梭杆菌门、疣微球菌门的生长加速，致肠道屏障、血脑屏障功能障碍使癫痫易感性增加[11]。肠道微生物群也可以通过诱导生态失调来影响血脑屏障，这是一种肠道微生物群组成和功能的不平衡，可由各种因素引起(如饮食、压力、感染、抗生素和环境毒素等),生态失调会导致肠道通透性增加，这使得细菌产物，如脂多糖和肽聚糖，以及其他有害物质，从肠道腔转移到血液循环中，这些事件触发了外周性炎症(血液中肠道细菌毒素的出现和细胞因子等炎症分子的反应性上升)以及中枢性炎症(血脑屏障的破坏和小胶质细胞的激活)[12]。血脑屏障功能障碍可促进癫痫物质(如谷氨酸、细胞因子、趋化因子等)进入大脑，增加细胞外钾、钙水平，从而改变神经元的兴奋性和突触传递，同时也可损害抗癫痫药物从大脑流出，导致毒性增加使神经炎症发生。神经炎症可以激活神经胶质细胞，增加活性氧和一氧化氮的产生，引起氧化应激和线粒体功能障碍，调节离子通道和受体的表达与功能，使癫痫易感性增加[13]。然而，肠道微生物群、代谢物和癫痫之间的因果关系尚不清楚，需要更直接的证据。

3、MGBA与癫痫的相关性机制

MGBA因其在神经元、内分泌、代谢和免疫通路之间的双向通信作用，而在神经科学的研究中变得越来越受关注。

3.1 免疫和炎症途径

越来越多的证据表明，MGBA中的免疫和炎症途径可能与癫痫的发病机制有关，其中小胶质细胞和星形胶质细胞是中枢神经系统中主要的炎性细胞，它们在炎症状态下会促进癫痫的发生和发展[14]。肠道微生物群在中枢神经系统稳态、认知发展和行为中起着关键作用，MGBA是一种双向信息通道，它整合了大脑和肠道功能，癫痫会以不同的方式影响胃肠道[15]。体内免疫细胞的70%～80%都在肠黏膜的淋巴组织中，免疫细胞也受肠道微生物群影响，肠道微生物群可以通过调节先天免疫、适应性免疫和炎症机制，调节癫痫的发展。当肠道微生物群失调时，体积较大、分支较少的变形虫形态的小胶质细胞会促进炎症发生和长期癫痫发作；此外，小胶质细胞和星形胶质细胞会通过释放过量的细胞因子参与癫痫的发病机制[16]。小胶质细胞活性会被星形胶质细胞释放的炎性细胞因子和趋化因子所增强，包括迁移、凋亡细胞的吞噬作用和突触修剪，肠道微生物群还通过诱导适应性免疫促进癫痫的发生。肠道微生物群可以诱导免疫细胞产生细胞因子，通过肠黏膜和血脑屏障进入大脑，激活脑免疫细胞参与免疫反应，辅助性T细胞17是一种促炎CD4 T细胞亚型，也是适应性免疫的关键组分，白细胞介素17(interleukin-17,IL-17)是由辅助性T细胞17产生的细胞因子，可由特定的肠道微生物群(如拟杆菌门)调节。癫痫患者的脑脊液和外周血中，IL-17水平都高于正常群体，IL-17水平与癫痫发作的频率和严重程度高度相关，肠道微生物群可以通过介导IL-17来影响癫痫的发生[17]。然而，只有少数研究直接关注肠道、免疫反应和癫痫之间的关系。

3.2 肠道屏障和血脑屏障

肠道屏障和血脑屏障的共同作用，可以防止肠道微生物群及其分泌物进入大脑。在肠道炎症下，细菌可以直接将因子释放到体循环中，从而激活外周免疫细胞，改变血脑屏障的完整性，从而改变转运速率，当肠黏膜通透性增加时，脂多糖和管腔中的其他细胞因子进入血液循环刺激toll样受体，产生炎性细胞因子，可以增加血脑屏障通透性并损害大脑，诱发癫痫[4]。肠道微生物群(主要是厚壁菌门和拟杆菌门)可以产生短链脂肪酸，如丁酸盐、丙酸盐和醋酸盐，具有抗炎和神经保护作用，短链脂肪酸可以穿过血脑屏障，调节紧密连接蛋白的表达和功能，紧密连接蛋白是血脑屏障的关键成分，可以密封内皮细胞之间的间隙，防止分子和细胞的泄漏[18]。如果这两个屏障被打破，肠道微生物群释放的免疫细胞和因子就会进入大脑并诱发癫痫发作。

3.3 肠内分泌信号和微生物代谢物

神经递质失衡与癫痫密切相关，有研究发现在癫痫病灶中γ氨基丁酸低活性、谷氨酸高活性，多巴胺和去甲肾上腺素高活性，血清素低活性，这些神经递质的异常都与癫痫易感性有关。在胃肠道中，神经递质可以由肠道微生物群直接分泌，也可以由胃肠道细胞在肠道微生物群代谢物的刺激下分泌。不同的肠道微生物群可以分泌不同的神经递质(肠球菌属、链球菌属和埃希菌属分泌血清素；乳酸菌属和双歧杆菌属分泌γ氨基丁酸，埃希菌属和芽孢杆菌属分泌去甲肾上腺素和多巴胺)[19]。肠道中产生的一些神经活性分子可以穿过肠黏膜屏障到达血流，然后穿过血脑屏障到达中枢神经系统，例如，大肠杆菌和假单胞菌可以合成γ氨基丁酸，这是中枢神经系统中发现的主要抑制性神经递质，在海马损伤或癫痫状态中能够穿过血脑屏障，使γ氨基丁酸与谷氨酸系统之间失衡，导致癫痫发作[19]。肠嗜铬细胞产生大约90%的5-羟色胺；一些肠道微生物群(如孢子形成梭状芽孢杆菌分类群),可以通过上调结肠色氨酸羟化酶1(一种限制5-羟色胺产生的酶)来促进肠道中5-羟色胺的生物合成，降低癫痫易感性[20]。肠嗜铬细胞释放的5-羟色胺可能通过调节肠迷走神经传入活动和炎性反应对MGBA信号转导有潜在影响，肠腔中的一些神经递质(如多巴胺、血清素、乙酰胆碱等)与癫痫密切相关，可通过肠神经系统、迷走神经系统和调节外周受体的表达间接影响脑功能[21]。

短链脂肪酸(如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐),可由一些肠道微生物群(拟杆菌门和厚壁菌门)通过发酵不溶性膳食纤维产生；短链脂肪酸在小胶质细胞成熟、肠脑神经系统、血脑屏障通透性的应激反应中起着至关重要的作用[22];它们参与黏液的产生和肠上皮细胞的再生，并有助于维持血脑屏障的完整性，这些都与癫痫密切相关。肠道pH值可以被肠道微生物群产生的短链脂肪酸降低，从而防止潜在致病细菌的生长，下丘脑中的γ氨基丁酸、谷氨酸和谷氨酰胺水平可被穿过血脑屏障的短链脂肪酸调节[23]。丁酸盐可以改善线粒体功能障碍，并通过核因子E2相关因子2-Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1-抗氧化反应元件信号通路实现保护脑组织免受氧化应激和神经元凋亡的影响，增加癫痫发作阈值并降低癫痫发作强度[24]。综上发现，短链脂肪酸可通过不同的机制降低癫痫的发作频率。

4、肠道微生物群与癫痫的治疗

调节肠道微生物群是治疗癫痫的潜在方法，一方面，调节肠道微生物群可以通过调节癫痫的相关机制来减少癫痫的发生，另一方面，肠道微生物群可以通过间接或直接的方式将药物转化为代谢产物，发挥治疗效果或产生毒副作用，所以可通过调整肠道微生物群的组成可促进药物代谢和吸收，增加抗癫痫药物的作用。

截止2022年，癫痫研究在包括自我管理、遗传学、影像学、手术计划、了解热性癫痫发作和昏迷相关的周期性模式取得很大进展，但这些手段只能控制癫痫的发作，却不能完全治愈癫痫。目前有关癫痫的治疗非常有限，也缺乏实质性预防作用，通过饮食、肠道补充益生菌、益生元等方法对肠道微生物群的调节，可能有助于了解癫痫发病机制，为临床上治疗癫痫提供有效的新型治疗方案[25]。在影响肠道微生物群的因素中，饮食的变化可能会促进某些微生物的相互作用，并引起大脑中神经递质浓度的差异[3]。Bagheri等[26]在研究益生菌混合物对戊四唑引发的癫痫大鼠模型中，分析癫痫大鼠脑攻击活动、认知能力以及氨基丁酸、一氧化氮、丙二醛浓度和总脑组织抗氧化能力的影响，结果显示，益生菌大大降低了癫痫发作的严重程度。肠道微生物群与人体之间的相互作用已经被揭示，通过益生菌补充剂和粪便微生物群移植改变肠道微生物群种类与MGBA之间的关系是治疗癫痫的一个很有前景的靶点[7]。对MGBA的进一步研究将有助于开发更有效的饮食疗法，还需要更多的研究来阐明肠道微生物群-血脑区-癫痫相互作用的机制和临床相关性，并优化基于肠道菌群的癫痫干预方法和结果。

5、小结与展望

肠道微生物群在癫痫的发生和发展中起重要作用。目前，已知肠道微生物群可以通过其本身及代谢物影响血脑屏障的功能，调节神经炎症，这些发现都有望为临床上治疗癫痫带来新的策略，但有关肠道微生物群治疗癫痫的临床研究尚不完善，还需进一步研究它们之间的相互作用，使肠道微生物群可以靶向治疗癫痫。

基金资助:青海省科技计划项目(2022-ZJ-761);

文章来源:王锋,樊青俐.肠道微生物群和血脑屏障与癫痫的研究进展[J].中华老年心脑血管病杂志,2025,27(01):121-123.