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Kisspeptin/Kiss1R系统与中枢性性早熟的关系及研究进展

2024-05-30 18 上传者：管理员

摘要：儿童青春期的启动是由下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)来调控的，如果女孩在8岁前和男孩在9岁前出现第二性征的发育，则被称为性早熟。其中中枢性性早熟(CPP)是由于下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)神经元的过早激活，导致第二性征的提前发育。青春期的这种过早表现会对孩子的生理及心理带来重大的影响，因此，探索人体是如何调控下丘脑分泌GnRH是目前研究的热点。

关键词：
GnRH
HPGA
Kisspeptin/kiss1R
中枢性性早熟
研究进展
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儿童青春期的启动是由下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)来调控的，如果女孩在8岁前和男孩在9岁前出现第二性征的发育，则被称为性早熟。其中中枢性性早熟(CPP)是由于下丘脑分泌促性腺激素释放激素(GnRH)神经元的过早激活，导致第二性征的提前发育。青春期的这种过早表现会对孩子的生理及心理带来重大的影响，因此，探索人体是如何调控下丘脑分泌GnRH是目前研究的热点。研究[1]发现，HPGA的激活受遗传、营养和新陈代谢、环境以及中枢神经调控等多种因素的综合调控。进一步发现在青春发育启动过程中Kisspeptin /Kiss1R系统对性腺轴的激活起了重要作用。本文就Kisspeptin /Kiss1R与CPP发生的研究进展进行综述。

1、Kisspeptin /Kiss1R 系统概述

1.1 Kiss1基因的表达及分布

研究发现编码Kisspeptin的Kiss1基因，最早在1996年被Lee等[2]发现，是从黑色素瘤细胞中分离出的一种转移抑制基因。随后Kiss1基因被克隆定位于人染色体1q32-1q41,全长771 bp, 其基因结构由4个外显子和3个内含子组成。Kiss1基因的表达不具有组织特异性，在许多组织中均被检测到，众多研究发现Kiss1基因不仅表达下丘脑前腹侧室旁核(AVPV)及弓状核(ARC),在胰腺、性腺及脂肪组织等组织也有一定表达[3,4]。

Kisspeptin是一种由Kiss1基因编码包含145个氨基酸的神经多肽，其在体内被弗林蛋白酶水解为具有同等亲和力和生物活性的Kisspeptin54、Kisspeptin14、Kisspeptin13及Kisspeptin10 等短肽[5]。Saedi等[6]发现这些神经肽类物质可以作用于GnRH神经元的Kisspeptin受体来调控HPGA的活动。因此表明Kisspeptin的水平可能与性早熟的发生有关，其促性腺激素效应的基本位点是在下丘脑GnRH神经元内。

1.2 Kiss1R的表达与分布

Kiss1基因编码的Kisspeptin与Kiss1R(以前称GPR54)结合，进而发挥生物学效应。该受体是一种G蛋白耦联受体视黄酸家族成员，编码398个氨基酸残基，其蛋白的分子质量75 ku, 该受体基因位于染色体19p13.3,全长1 197 bp, 由5个外显子和4个内含子组成。Redmond等[7]发现kiss1R基因在下丘脑、垂体及胎盘组织中高度表达，其在胰腺、脊髓、肝、肠、淋巴细胞及脂肪组织等均有表达。进一步在动物研究中发现，Kiss1基因和Kiss1R的表达具有季节和性别依赖性。研究发现Kiss1基因和Kiss1R在雌性仓鼠卵巢和子宫的表达在春季里达到最高[8]。Feng等[9]发现高脂饮食可下调Kiss1基因/GPR54蛋白的表达。

2、Kisspeptin /Kiss1R对HPGA的作用

2.1 Kisspeptin /Kiss1R对促性腺激素释放激素的调节

近年来许多研究发现Kisspeptin对HPGA的作用机制是直接作用于GnRH神经元上Kiss1R,从而激活GnRH神经元释放GnRH,刺激垂体分泌黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)作用于靶器官。因此Kisspeptin对青春期促性腺轴的激活起到了重要的作用。Garcia等[10]发现Kisspeptin-10可刺激雄性灵长类动物和雌性在青春期前和青春期释放GnRH,而且还发现雌性比雄性对Kisspeptin信号更为敏感。Blumenfeld[11]发现 Kisspeptin的分泌很可能调节了GnRH分泌脉冲，从而增加GnRH的生成。进一步在体外研究中，Steiner等模拟人体GnRH分泌脉冲，发现Kisspeptin可能通是过Gaq/11信号通路激活细胞中GnRH的脉冲分泌[12]。Chan等[13]研究也表明，促进青春期GnRH的分泌可能与Kisspeptin的作用有关，该研究是对17例青春期延迟或停滞的患者进行Kisspeptin的刺激，测得的LH在0.8 mIU/ml以上，则表明该患者可以经历整个青春期的进展，其预判结果的准确性要高于GnRH刺激试验，因此在将来Kisspeptin刺激试验很可能是一种前景广阔的检查。因此对于青春期延迟或者停滞的患者中外源性应用Kisspeptin有可能被视为一个潜在的、新的治疗方案。

2.2 Kisspeptin /Kiss1R对促性腺激素的调节

研究报道Kisspeptin不仅作用于GnRH神经元上Kiss1R,还可以直接作用于垂体促进促性腺激素的释放，梅山等[14]研究发现，Kisspeptin可能是通过上调腺垂体中FSHβ及LHβmRNA的表达或者通过间接上调GnRH-RmRNA的表达来增加初情期前小鼠体内促性腺激素的浓度。从而促进了小鼠的初情期的启动。Zmijewska等[15]研究发现Kisspeptin直接刺激猪垂体细胞LH的合成和分泌。Yamasaki等[16]发现在雌性小鼠中，卵巢中Kiss1基因的mRNA的表达与LH呈正相关。

2.3 Kisspeptin /Kiss1R对性激素的反馈调节作用

研究发现在HPGA中Kiss1基因的表达可能受性激素等的反馈调节。Plant发现Kisspeptin可以通过介导雌二醇的正负反馈调节GnRH的分泌[17]。Uenoyama 等[18]研究证实了雌激素与Kiss1上的雌激素受体结合，反向刺激ARC和AVPV中的Kisspeptin神经元分别下调和上调Kiss1基因的表达。以上研究表明，Kiss1基因的表达可能受性激素的反馈调节，众多研究认为ARC内的Kisspeptin神经元可能为GnRH脉冲发生器。

2.4 Kisspeptin局部调节生殖器官的功能

Kisspeptin不仅可以促进青春期的启动，对生殖功能的调节也发挥着重要的作用。研究发现Kisspeptin可以通过与外周组织中的Kiss1R直接结合而发挥局部调节生殖器官的功能[19]。Chakravarthi等[20]研究结果表明，卵巢中的Kiss1信号在促性腺激素诱导的卵泡发育和卵母细胞成熟中发挥重要作用。进一步研究结果提示Kisspeptin可直接促进卵巢颗粒细胞增殖和孕酮分泌，提示 Kisspeptin 可能在下丘脑外水平发挥局部功能，调节卵泡发生[21]。Mele等[22]发现Kisspeptin /Kiss1R系统可能在精子的成熟和附睾内的储存中发挥直接作用。Khan等[23]应用Kisspeptin-10在体外培养过程中发现，Kisspeptin-10对水牛精子的运动起到了刺激的作用。因此局部应用Kisspeptin对于治疗内分泌紊乱疾病是否是一个新的治疗方案。

3、Kisspeptin /Kiss1R系统与性早熟的发生

3.1 Kisspeptin水平与中枢性性早熟关系

现认为CPP的发生是因为HPGA的提前启动而导致儿童出现第二性征的发育。但迄今为主，机体如何调控下丘脑分泌 GnRH的复杂机制尚未明确。研究证实，Kisspeptin /Kiss1R-促性腺激素释放激素信号通路可能是激活青春期发育的始动因素[24]。Livadas等[25]发现青春期前的Kisspeptin水平明显低于青春期，其中Kisspeptin大量的分泌是在青春期启动后，这说明Kisspeptin有可能是青春期启动GnRH分泌的重要因子。对Kisspeptin水平的监测有可能成为未来评估儿童性发育与CPP治疗效果的一项重要方法。杨玉等[26]发现血浆Kisspeptin水平与婴幼儿乳房发育有关，Kisspeptin可能作为中枢性启动的指标。

进一步研究也证实了Kisspeptin水平与性早熟的启动及发展密切相关[27]。周慧[28]通过meta分析发现特发性中枢性性早熟(ICPP)女童Kisspeptin水平高于正常对照组。这提示Kisspeptin 水平与ICPP的发生有关，血浆Kisspeptin可能与青春期发育启动有关，其水平可以作为诊断ICPP的诊断依据之一。李双全等[29]也发现在43例ICPP女童中Kisspeptin表达水平明显高于45例正常健康儿童，其Kisspeptin的表达与女童ICPP的发生和发展有关，其研究结果表明Kisspeptin水平与GnRH激发试验后促性腺激素水平、身高、体质量、预测成人身高及骨龄均呈明显正相关，Kisspeptin蛋白可作为判断GnRHa治疗效果的指标，治疗前检测其表达水平能够为临床治疗方案的确定提供相应的指导。

有研究[30]发现，对青春期前雌性大鼠进行持续的脑室内注射Kisspeptin, 约74%雌性大鼠进入了青春期的发育，而对照组雌性大鼠无任何青春期的体征。表明Kisspeptin的作用可以促进青春期的发展[30]。Risvanli等[31]发现大鼠卵巢中 Kiss1 mRNA 表达水平与性成熟密切相关。青春期前的大鼠卵巢组织Kiss1 mRNA的水平极低，但在促性腺激素作用下显著升高，如果阻断排卵前促性腺激素的增加，那么Kiss1 mRNA的表达则会被抑制。Adekunbi等[32]在给出生后21 d雌性大鼠脑室内连续注射Kiss1受体的拮抗剂P234 14 d, 结果发现能够延缓大鼠初情期的启动。Decourt等[33]给初情期前的小鼠每天注射合成Kisspeptin的类似物C6,连续5 d能够明显使其阴道开张提前。多项研究表明，Kisspeptin水平与青春期的开始有关，Kisspeptin类似物和拮抗剂在治疗性腺功能减退和中枢性性早熟等问题将是未来的前景，需要我们进一步更多的研究。但是Nabi等[34]发现青春期的开始与Kisspeptin信号无关，Kisspeptin并不参与触发青春期的启动，而是作为下丘脑GnRH脉冲产生机制的一个组成部分，引起GnRH分泌的进一步增加，这对HPGA随后的青春期成熟至关重要。

3.2 Kiss1/Kiss1R基因突变与性早熟关系

迄今为止，众多研究发现Kiss1/Kiss1R基因的突变与异常青春期发育已经被鉴定出来，其中大多数导致性腺机能减退症。Aguirre等[35]发现，Kiss1基因突变很可能与性早熟的发生有关。青春期启动主要是受遗传因素影响，但是没有单独的相关基因被检测到，其遗传调控很可能是多基因叠加作用的结果，ICPP的单基因病因是否也可能存在。Yeo 等[36]也发现，青春期的启动可能与Kiss1基因有关，该基因可能是青春期的重要看门基因，某些GnRH依赖性性早熟病例的发病机制可能与Kiss1基因和Kiss1R基因的功能获得性突变有关[37]。然而，关于该基因在ICPP中的作用的研究结果在不同的研究和人群中并不相似。此外研究发现了Kiss1R基因多态性与CPP发生有关[38]。Ghaemi等[39]研究了GPR54基因在家族性性早熟的女孩中的作用，本研究发现88%的ICPP患者中报告了三种不同的单核苷酸多态性(SNPs)。Pagani等[40]对13例CPP女孩和6例青春期早期女孩进行DNA序列分析，在GPR54基因中发现了2种单核苷酸多态性，研究发现两组患者中均发现了一个SNP错义变体(rs 350132c.1091T>A),进一步假设这种变异有可能与青春期的提前有关。而rs764046557仅在1例CPP中发现，是一个新的错义突变。GPR54基因的SNPs与家族性性早熟之间可能存在关联。需要我们进一步的研究来调查这种可能性，以及这些多态性的潜在功能影响。

关于Kiss1基因在ICPP中的作用的研究结果存在争议。马其顿的Krstevska Konstantinova等[41]也研究了28例ICPP女孩的Kiss1基因突变，他们并没有发现任何突变，并得出结论，Kiss1基因突变并不是引起ICPP的常见原因，Leka-Emiri等[42]也发现CPP中未发现Kiss1基因任何相关突变。不同研究的结果并不相似，可能是由于种族和遗传背景的不同。Kisspeptin/Kiss1R系统具体在分子水平上对青春期启动的作用机制以及与其他青春期有关的调控因子的具体关系目前仍然不清楚，还有待进一步的研究。

4、总结与展望

青春期被认为是一个复杂的神经内分泌和遗传共同调控的复杂的生物过程，而青春期的启动主要是由HPGA调控，Kisspeptin及其受体(GPR54或Kiss1R)在HPGA的调节中发挥着至关重要的作用。目前还发现了瘦素、炎症因子、氨基酸、神经肽及环境内分泌干扰物也可能通过调控Kisspeptin分泌进而影响了青春期启动以及生殖功能。因此伴随更多研究进展，在女性内分泌疾病的诊断及治疗方面，外源性应用Kisspeptin逐渐被视为一个潜在的、新的治疗方案，对Kisspeptin /Kiss1R基因的检测和干预也有望成为诊断和治疗中枢性性早熟或性发育延迟的新靶点。

参考文献:

[14]梅山,杨丽,史远刚,等.Kisspeptin10对初情期前雌性小鼠生殖的影响及作用机制[J].西南农业学报,2021,34(6):1342-1346.

[19]钱晨曦,董杰,王晓红.Kisspeptin及其受体KISS1R在女性生殖系统中的分布及局部调节作用研究进展[J].解放军医学院学报,2021,42(10):1114 -1117.

[26]杨玉,张仁龙,熊翔宇,等.Kisspeptin水平与婴幼儿女童乳房早发育的相关性研究[J].国际内分泌代谢杂志,2018,38(5):302-304,308.

[28]周慧.Kisspeptin水平与女童特发性中枢性性早熟相关性的meta分析[J].河南医学研究,2021,30(22):4058-4061.

[29]李双全,李学超,吴春青,等.血浆25羟基维生素D､性激素结合蛋白､Kiss肽在早期特发性中枢性性早熟女性患儿中的表达及与促性腺激素释放激素类似物疗效的相关性[J].中国性科学,2021,30(10):51-55.

文章来源:刘佩佩,董国庆,黄秒.Kisspeptin/Kiss1R系统与中枢性性早熟的关系及研究进展[J].中国妇幼保健,2024,39(11):2131-2134.