支气管哮喘是导致儿童出现持续性或反复喘息的重要因素，据报道，超过80%的哮喘患儿在3岁内出现首次喘息[1]。研究表明人鼻病毒(human rhinovirus, HRV)感染在促进与加重哮喘过程中发挥了作用，它可致患儿呼吸道症状加重，促进白细胞介素(interleukin, IL)-1β以及IL-12在血清内的表达[2]。动物实验发现与非鼻病毒哮喘小鼠相比，鼻病毒哮喘小鼠的气道反应性更强[3],这提示鼻病毒可能参与了哮喘的发生和进展。HRV是小核糖核酸病毒家族的组成部分，包含的血清型高达100多种，既往按照病毒壳蛋白核苷酸序列可将其分成A型与B型，随着研究越来越深入，临床又发现一种新的亚型，即HRV-C,在HRV感染病例中，HRV-C感染占比超过50%[4]。当机体出现HRV感染后，可导致气道炎症损伤与炎性细胞浸润加重，其作用机制非常复杂，临床有必要探讨HRV感染诱发与加重小儿支气管哮喘的机制，提升对该病的防治水平。

1 、HRV感染的特征分析

HRV感染后的常见症状与普通感冒相似，包括咳嗽、喷嚏、头痛、声音嘶哑、流涕等，部分患者可能出现寒颤、全身乏力、低热等症状[5]。该病毒的主要传播途径为呼吸道传播，亦可通过飞沫传播，该病毒包含较多的血清型，在感染之后机体虽有一定免疫力，但无法获得完全免疫，仍可能出现再次感染[6]。据报道，HRV易感人群为0～4岁的婴幼儿，发病率具有季节差异，随着年龄增长，HRV阳性检出率呈下降趋势[7]。呼吸道上皮细胞是该病毒感染的主要靶细胞，它能够与细胞间黏附因子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)结合，并在淋巴组织、上皮细胞内大量复制，诱发炎症反应并刺激多种炎症介质释放，例如IL-6、白三烯、IL-8等[8]。目前，医学研究认为HRV致呼吸道感染的机制可能如下：①HRV在机体内复制时，其他细胞受体对其进行识别，导致核转录因子-κB(NF-κB)、干扰素(interferon, IFN)调控因子活化，从而诱导促炎因子(例如IFN-α、IFN-β)活化[9];②HRV感染可导致副交感传出神经元活动增强，促进支气管活性神经肽的释放，对呼吸道神经系统功能进行调节[10]。

2 、HRV感染诱发与加重儿童支气管哮喘的作用机制

HRV感染在哮喘儿童中较常见，刘长连等[11]针对114例急性发作哮喘儿童进行研究，检出45例HRV感染者，占比达39.5%。熊顺军等[12]发现HRV感染与小儿哮喘严重程度密切相关，血清总免疫球蛋白E水平越高，发生HRV感染的风险越高，可加重哮喘病情。上述研究提示，HRV感染与儿童哮喘之间存在密不可分的联系，且对患儿病情严重程度有影响。

2.1 HRV感染对免疫机制的影响

HRV感染后可致外周血单核细胞对多种炎症细胞因子的产生进行诱导，例如IFN-γ、IL-3等，引起1型辅助性T细胞/2型辅助性T细胞比例(Th1/Th2)失衡，削弱机体的病毒清除能力[13]。而Th1/Th2比例失衡所致的细胞因子水平失衡是诱发哮喘的重要因素，郭靖等[14]发现肺炎支原体感染伴哮喘儿童的Th1/Th2处于失衡状态，其中Th1细胞受到明显抑制。一旦机体存在Th1/Th2失衡，则会将炎症反应激活，诱导哮喘发生或导致哮喘症状加重[15]。高伟霞等[16]发现，支气管哮喘儿童的诱导痰液内IFN-γ、IL-13水平高于支气管肺炎儿童，且哮喘越严重，患儿痰液内IFN-γ、IL-13水平越高。HRV感染则可能通过诱导IFN-γ、IL-13等炎症因子，引起Th1/Th2失衡，导致抗病毒免疫应答处于失衡状态，从而诱发或加重小儿支气管哮喘。另有研究指出当发生HRV感染后，可导致细胞因子对磷脂酸壁以及细菌脂多糖的反应削弱，从而削弱抗菌反应[17],这可能也是HRV感染通过影响免疫机制诱发或加重支气管哮喘的途径之一。

2.2 HRV感染对炎症机制的影响

豆吉娟等[18]发现，急性发作期支气管哮喘儿童的血清肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、IL-6、IL-13水平较缓解期儿童明显增高，提示炎症参与了该病的进展过程。毕波等[19]发现，与健康儿童相比，支气管哮喘儿童的血清TNF-α、IL-9、IL-17水平增高，也证实炎症与该病发生有关。HRV感染能够对炎症细胞(例如淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等)在气道黏膜的聚集进行诱导，破坏气道屏障功能，并将气道上皮细胞激活，促进致炎因子释放，包括IL-11、IL-6等，诱发气道炎症，最终引起哮喘相关症状[20]。齐庆华等[21]纳入115例急性哮喘加重患儿进行研究，发现HRV阳性者的IL-5、IL-13高于HRV阴性者，提示炎症细胞因子的异常表达与HRV感染有关。冀红等[22]指出，IL-17在HRV感染后哮喘的发生中起到了重要作用，HRV感染后可见患者痰液、肺泡灌洗液、肺部组织中的IL-17水平上调，它能促进HRV感染后对树突细胞以及中性粒细胞的募集作用，促使炎症细胞因子在气道黏膜大量聚集，诱发哮喘。HRV感染还可以通过促进中性粒细胞脱颗粒释放大量的弹性蛋白酶，诱发呼吸窘迫或者急性肺部损害，致哮喘恶化[23]。

2.3 HRV感染对气道重塑的影响

支气管哮喘的主要病理基础为气道重塑，即患者反复出现气道组织损伤、气道炎症等所致的气道壁结构异常，其病理学改变包括管腔狭窄、成纤维细胞增生、上皮细胞受损、气道壁增厚等[24]。气道重塑的机制非常复杂，在哮喘发生后，因受气道损害等因素影响，可引起气道屏障功能障碍，从而削弱上皮细胞的损伤修复能力，并促进大量炎症细胞因子释放，参与气道炎症[25]。在受损的上皮细胞修复过程中，纤维连接蛋白、生长因子等基质对平滑肌细胞、成纤维细胞增生有促进作用，可促进胶原分子释放，诱发纤维化，导致气道重塑[26]。HRV感染则能促进气管上皮细胞产生毒性，削弱上皮细胞修复能力，诱发气道重塑，除此之外，HRV感染患者伴有血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)释放，能够促使血管生成，引起气道重塑[27]。

2.4 基因易感性对HRV感染后哮喘发生的影响

研究表明，钙黏蛋白家族成员3(cadherin related family member 3,CDHR3)是小儿哮喘加重以及复发的易感性位点，它在气道上皮顶端的纤毛细胞(不成熟)内存在丰富表达，而在细胞核、细胞质内则表达较少，CDHR3的单核苷酸多态性rs6967330位点上有等位基因A与等位基因G,其中等位基因A与儿童哮喘发病密切相关，它能够使HRV感染在宿主细胞内的复制以及结合能力增强，从而诱发或加重哮喘[28]。CDHR3转染能够介导HRV-C的复制以及结合，其表达越强，则HRV-C结合率越高，能够促进HRV-C感染发生与进展[29]。

3、 HRV感染与儿童支气管哮喘的防治

3.1 抗病毒与抗哮喘药物的应用分析

抗病毒治疗大多通过气雾剂作用于气道，然而，对于已出现明显HRV感染和哮喘体征、症状的患儿而言，机体内已存在病毒复制，通过抗病毒干预可能难以取得理想效果，故该方式大多用于预防性给药。抗哮喘药物治疗是比较常用的干预方法，这类药物对HRV复制具有抑制作用，且能够抑制炎症细胞因子的释放，缓解患儿的不适症状。刘雪茹等[30]发现，长期给予糖皮质激素对支气管哮喘儿童的肺功能有改善作用，且能够下调血清IL-13以及IL-2水平，未对儿童的生长发育产生明显影响，安全性高。夏煜等[31]发现，吸入布地奈德能缩短鼻病毒阳性喘息患儿的住院时间，提示该药对HRV感染治疗有效。目前，临床对于抗哮喘药物治疗HRV感染所致支气管哮喘的疗效还处于观察阶段，未来还需对此进行更深入研究与阐述。

3.2 气道炎症的抗炎治疗分析

DP2也可称作Th2细胞表面表达的类趋化因子受体，在外周血CD4+内存在表达，在NK细胞、B细胞内几乎不存在表达。小鼠实验提示DP2受体拮抗剂能对IL-4、IL-5水平进行抑制，并改善哮喘症状，其可能通过对前列腺素D2(prostaglandin D2,PGD2)、Th2细胞趋化因子受体同源分子(CRTH2)mRNA表达进行抑制，达到下调IL-4、IL-5水平的目的，起到抗炎作用[32]。王植嘉等[33]针对哮喘小鼠给予神经激肽1受体拮抗剂治疗，发现其能减少嗜酸性粒细胞数与白细胞计数，缓解气道高反应性以及气道炎症。研究表明IL-37能对Th1进行抑制，并通过调节Th2、Th17细胞表达调控炎症反应，IL-37信号缺陷能够介导哮喘发生，通过靶向IL-37治疗，可能对缓解气道炎症有益[34],这为HRV感染所致的支气管哮喘提供了新的治疗方向。

3.3 抗组胺药物的应用分析

氯雷他定对多种趋化因子表达有调控作用，例如巨噬细胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein, MIP)1α、MIP 1β等，从而对HRV感染所致的炎症反应进行抑制，除此之外，氯雷他定还能够抑制ICAM-1表达，阻断炎症细胞聚集于呼吸道黏膜的途径，对哮喘发作进行有效控制[35]。刘亚林等[36]发现，氯雷他定与孟鲁司特钠联合应用，能进一步控制哮喘儿童的气道炎症反应，疗效可靠，安全性高。盐酸左西替利嗪作为第三代抗组胺药物，在哮喘治疗中也有一定价值，研究表明，左西替利嗪能改善变应性鼻炎合并哮喘患儿的肺功能，且临床应用有较高安全性[37]。

3.4 中医治疗的应用分析

中医将哮喘纳入“哮病”“喘证”范畴，认为该病与饮食、外邪、劳倦等相关，导致肺失肃降、气道挛急、痰气交阻。HRV感染则为典型的外邪因素，是诱发儿童呼吸道感染的一种常见病原体，它可通过引起呼吸道感染，促进大量炎症细胞因子释放，诱发免疫反应与气道重塑，从而导致哮喘相关症状发生。基于哮喘的中医发病机制，需给予利气化痰、益肺祛邪药物进行治疗。吴艳等[38]选取72例发作期支气管哮喘患儿进行研究，随机分为两组，对照组予布地奈德福莫特罗粉治疗，干预组在此基础上予中医治疗(穴位游走罐+小青龙汤),结果提示干预组清涕、咯痰等症状显著改善，肺功能明显提升，营养指标也相应改善。小青龙汤源自《伤寒论》,由前胡、白芍、炒杏仁、桔梗、桂枝、干姜、姜半夏、甘草、麻黄等组成，可通过调控相关信号通路(如抑制Toll样受体-4/核因子KB信号通路),发挥抗过敏、抗炎等作用，改善哮喘病情。穴位游走罐能促进局部皮肤充血，促进毛细血管的扩张，改善血液循环，加速新陈代谢，对提升咽喉及肺功能有益。杨一民等[39]采用加味定喘汤(组方：黄芩、蜜麻黄、五味子、炒杏仁、莱菔子、姜半夏、炙桑白皮、炙甘草、白芍、炙款冬花、紫苏子、全栝蒌、地龙)对哮喘患儿进行治疗，发现该方具有清热化痰、平喘宣肺功效，可抑制炎症细胞因子，改善病情。赵西斌等[40]发现，麻芍平喘汤(组方：麻黄、钩藤、五味子、白术、细辛、赤芍)的应用能缩短支气管哮喘患儿的症状(胸闷、喘息等)缓解时间，并能调控肠道菌群，抑制IL-6、TNF-α、皮质酮(corticosterone, CORT)及促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)水平。

3.5 HRV感染与儿童支气管哮喘的防治展望

目前，临床对于HRV感染与儿童支气管哮喘已有新的治疗靶点，例如IL1RL1、IL-33、RAD50基因等，其基因多态性与中国汉族人群的哮喘发生风险存在关联[41],与之相关的生物制剂均可能对哮喘治疗有益，但现阶段还处于初步探索阶段，需要大量研究进一步论证。然而，接种疫苗才是对HRV感染所致哮喘最有益的防治措施，但HRV血清型太多，疫苗研发难度非常大，还需临床进一步探究。

4、小结与展望

HRV感染诱发与加重小儿支气管哮喘的机制较复杂，可能主要与炎症机制、免疫机制、气道重塑以及基因易感性有关。该病防治措施包括抗病毒治疗、抗哮喘治疗、抗组胺药物及抗炎治疗等，目前，临床在这类疾病的防治方面虽已取得一定进展，但总体而言仍存在较多局限性，大多给予对症处理，尚缺乏特效药物进行干预，尤其在疫苗研发方面还需要积极探索，有待深入研究。

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文章来源:蔡克丽,马金丽,梅琳.鼻病毒感染诱发和加重儿童支气管哮喘的作用机制探索[J].中国妇幼保健,2024,39(14):2777-2780.